专利名称：一种马来酸桂哌齐特的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗心脑血管疾病的药物马来酸桂哌齐特反式-I-[(吡咯烷基羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐的制备方法。
背景技术：
马来酸桂哌齐特(I )，化学名为反式-I-[(吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐。英文名为Cimol/Lepazide Maleate,分子式为C22H31N3O5 · C4H4O4，化学结构式如下:
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(I)
马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗。本品能抑制cAMP数量增力口。其还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。该产品通过提高脑血管的血流量，促进改善脑的代谢。临床适应症有(I)脑血管疾病脑动脉硬化，一过性脑缺血发作，脑血栓形成，脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症。(2)心血管疾病冠心病，心绞痛，如用于治疗心肌梗塞，应配合有关药物综合治疗。(3)外周血管疾病下肢动脉粥样硬化病，血栓闭塞性脉管炎，动脉炎、雷诺氏病等。文献“血管扩张药桂哌齐特的合成研究”，〔J〕.中国新药杂志2003，12⑶625 626，公开了马来酸桂哌齐特的制备方法，采用如下所示的合成路线
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(II )(III)
权利要求
1.一种马来酸桂哌齐特的制备方法，操作步骤包括 A 将反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸溶于二氯甲烷的溶剂中，加入羧酸活化剂得3，4，5- 二甲氧基肉桂酸基； B 3，4，5_三甲氧基肉桂酰基与1-[(1_吡咯烷羰基甲基)]哌嗪在傅酸剂的作用下反应，其反应液经过后处理得到桂哌齐特游离碱； C桂哌齐特游离碱再与马来酸成盐得到马来酸桂哌齐特； D马来酸桂哌齐特经重结晶、转晶，得成品； 其特征在于步骤B中所述的后处理是指先纯化水搅洗，再用碳酸钠水溶液搅洗二氯甲烷相，弃去水相，所得二氯甲烷相加入盐酸溶液，搅拌，静置分层，弃去二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取，所得水相在搅拌下加碱中和至PH值8 10，析出固体，继续搅拌，离心，得到桂哌齐特游离碱。
2.根据权利要求I所述的一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所述的步骤B在后处理中所用的碱为碳酸钠。
3.根据权利要求I所述的一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所述的后处理中所用的盐酸浓度为I. 5mol/L。
4.根据权利要求I所述的一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所述步骤B的反应温度为10 30°C。
5.根据权利要求I所述的一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所述步骤B的傅酸剂为三乙胺，且1_[ (I-吡咯烷羰基甲基)]哌嗪与三乙胺的投料摩尔比为I :3 5。
6.根据权利要求I所述的一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所述步骤B的1-[(1-吡咯烷羰基甲基)]哌嗪为1-[(1-吡咯烷羰基甲基)]哌嗪双盐酸盐。
7.根据权利要求I所述的一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所述步骤B的3，4，5-三甲氧基肉桂酰基与1-[(1_吡咯烷羰基甲基)]哌嗪的投料摩尔比为I :1 I. 2。
8.根据权利要求I所述的一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所述步骤A的羧酸活化剂为二氯亚砜。
9.根据权利要求I所述的一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所述步骤D的重结晶溶剂为无水乙醇。
10.根据权利要求I所述的一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所述步骤D的转晶所用溶剂为丙酮。
全文摘要
本发明涉及一种马来酸桂哌齐特合成方法的改进，其特征在于3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰基与1-[(1-吡咯烷羰基甲基)]哌嗪的反应液的后处理方法，加入纯化水搅洗，再用碳酸钠水溶液搅洗二氯甲烷相，弃去水相，所得二氯甲烷相加入盐酸溶液，搅拌，静置分层，弃去二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取，所得水相在搅拌下加碱中和至pH值8～10，析出固体即为桂哌齐特。该方法不仅操作简单，反应条件温和，反应易控制，得到的产品更纯，收率更高。
文档编号C07D295/185GK102887874SQ20121045632
公开日2013年1月23日 申请日期2012年11月14日 优先权日2012年11月14日
发明者周定康 申请人:成都天翼医药科技有限公司