专利名称：五种度他雄胺杂质的制备方法
技术领域：
本发明属于药物领域，涉及一种药物化合物制备过程中所产生的杂质，具体涉及一种度他雄胺制备方法中所产生的杂质情况及合成方法。
背景技术：
度他雄胺(dutasteride，DTS)，化学名为(5 α，17 β ) _N_[2，5_双(三氟甲基)苯基]-3-0-4-氮杂雄留-1-烯-17-羧酰胺，是葛兰素史克(GSK)公司研制的双重5 α -还原酶抑制剂，于2003年6月被美国FDA批准上市，商品名Avodart，用于预防和治疗良性前列腺增生。度他雄胺的合成方法公开于W095/07926, W095/07927, US4760071, US4377584,US4179453, US5670643和Bhattacharya, A.等人，J. Am. Chem. Soc.，110，3318(1988)。其原始专利W095/07926所报道的路线如下以孕烯酮酸(I)为起始物，首先进行C-20位酰胺化，而后经过C-4，5位和C-1，2位两个部位的改造，从而制成DTS。
权利要求
1.一种度他雄胺杂质的制备方法，所述杂质为DTS1-1、DTS1-2、DTS1-3、DTS1-4和DTS1-5，所述方法包括对这5种杂质的制备，其中，杂质DTS1-1的制备方法，步骤如下 将DTS溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ)，室温滴加N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至100-180°C反应12-80h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTS1-1。
2.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTS1-1的制备方法，步骤如下 将DTS溶于甲苯中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ)，室温滴加N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应8h，之后升温至120°C反应70h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHS03水溶液及二氯甲烷混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，经柱层析得到DTS1-1。
3.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTS1-2的制备方法，步骤如下 步骤一将中间体6溶于有机溶剂中，加入甲酸，再分批加入碳酸钾，之后升温80-140°C反应8-20h。冷却，水稀，抽滤，烘干，经柱层析，得到中间体9 ； 步骤二 将中间体9溶于有机溶剂中，加入酰化试剂，升温25-80°C反应O. 5-3h，升温80-120°C，加入2，5- 二 (三氟甲基)苯胺，反应8-18h。冷却，水稀，抽滤，依次用酸碱溶液洗漆，烘干，得到中间体10; 步骤三将中间体10溶于有机溶剂中，加入DDQ与BSTFA，室温反应6_10h，之后升温60-120°C反应10-16h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTS1-2。
4.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTS1-2的制备方法，步骤如下 步骤一将中间体6溶于DMF中，加入甲酸，再分批加入碳酸钾，之后升温110°C反应16h。冷却，水稀，抽滤，烘干，经柱层析，得到中间体9 ; 步骤二 将中间体9溶于吡啶中，加入POCl3，升温70°C反应lh，升温110°C，加入2，5-二 (三氟甲基)苯胺，反应12h。冷却，水稀，抽滤，依次用2N盐酸与10%碳酸钾水溶液洗涤3次，烘干，得到中间体10; 步骤三将中间体10溶于甲苯中，加入DDQ与BSTFA，室温反应8h，之后升温80°C反应12h。冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHS03水溶液及二氯甲烷的混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，柱层析，得到DTS1-2。
5.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTS1-3的制备方法，步骤如下 将中间体7溶于有机溶剂中，加入酰化试剂，升温25-80°C反应O. 5-3h，升温80_120°C，加入2，5- 二 (三氟甲基)苯胺，反应8-18h。冷却，水稀，抽滤，依次用酸碱溶液洗涤，烘干，得到杂质DTS1-3。
6.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTS1-3的制备方法，步骤如下 将中间体7溶于吡啶中，加入POCl3，升温70°C反应lh，升温110°C，加入2，5-二 (三氟甲基)苯胺，反应12h。冷却，水稀，抽滤，依次用2N盐酸与10%碳酸钾水溶液洗涤3次，烘干，得到杂质DTS1-3。
7.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTS1-4的制备方法，步骤如下 将DTS溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ)，室温滴加N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至50-120°C反应12-80h，冷却，除去有机溶齐IJ，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTS1-4。
8.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTS1-4的制备方法，步骤如下 将DTS溶于甲苯中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ)，室温滴加N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应8h，之后升温至60°C反应30h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHS03水溶液及二氯甲烷混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，经柱层析得到DTS1-4。
9.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTS1-5的制备方法，步骤如下 将DTS溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ)，室温滴加N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至50-120°C反应12-80h，冷却，除去有机溶齐IJ，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTS1-5。
10.一种度他雄胺原料的检测方法，采用HPLC法，其色谱条件如下 色谱柱C18, 150*5. 6 mm, 3 μ m 菲罗门 luna, L1-185 流动相磷酸盐缓冲液乙腈=55 45,流速1. O ml ,/mi η柱温20°C波长210 nm进样体积10 μ L运行时间90min 出峰时间相对保留时间 DTS 48. 533ODTS1-1 22.493 O. 463DTS1-2 57.3761.182DTS1-3 44. 373 O. 914DTS1-4 61.1321.259DTS1-5 55.1311.136。
全文摘要
本发明涉及一种度他雄胺(DTS)的合成方法中所产生的杂质情况及其制备方法。由起始物料孕烯酮酸经多步反应制得度他雄胺，其中产生的杂质如下，以上杂质的合成既有利于药物分析方法的开发，更利于API产品质量的控制。
文档编号C07J73/00GK103044517SQ201210518670
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月5日 优先权日2012年12月5日
发明者孙洁, 孔迪, 王俊, 杨琰 申请人:华润赛科药业有限责任公司