雷美替胺中的杂质化合物的制备方法及制备的标准品的制作方法
【专利摘要】本发明涉及制药领域，具体提供了雷美替胺原料中杂质式(I)或/和式(II)化合物的制备方法及制备的含式(I)或/和式(II)化合物的标准品。所述方法包括：1)将含有式(I)和/或(II)化合物的雷美替胺原料利用制备色谱法进行制备，所述色谱条件为：色谱柱：kromasil C18 10μ21.2×250mm；流动相：乙腈-水(45∶55)；流速：30ml/min；检测波长：225nm；分别收集上述式(I)(相对保留时间为0.5)和式(II)化合物的峰(相对保留时间为1.5)即得。
【专利说明】雷美替胺中的杂质化合物的制备方法及制备的标准品
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，具体涉及一种雷美替胺的杂质化合物的制备方法及制备的 标准品，以用于药品雷美替胺的质量分析和检验。
【背景技术】
[0002] 雷美替胺（Ramelteon)，化学名称为：N-[2_[(8S)-1，6,7,8-四氢-2H-茚并[5， 4_b]呋喃-8-基]乙基]丙酰胺），系日本武田公司（TAKEDA)开发的用于治疗难以入睡失 眠症和慢性失眠、短期失眠的新分子药物，其分别于2005年和2008年先后在美国和日本上 市。该药品为褪黑素受体激动剂，能模拟由松果体分泌的褪黑素的生理作用，有助于调节睡 眠周期，改善睡眠质量。其对褪黑素受体的亲和力较强，对氨基丁酸受体、阿片受体等无亲 和力，因此不会产生药物依赖性；对慢性失眠症、慢性原发性失眠症的老年患者疗效确切， 且无后遗效应，不良反应与安慰剂相似。
[0003] 随着人们对用药安全要求的不断提高，对药品质量的要求也在不断地提升，特别 是针对药品原料中的杂质需要进一步地明确和控制，因此、对药品原料中杂质的研究成了 当前本领域技术人员研究的热点和重点。
[0004] 雷美替胺目前尚未在国内外药典中收载，且现有学术资料也尚未报道该药品原料 中的有关杂质的制备方法、市场上没有相应杂质产品的销售。
[0005] R. Scott 等人(Metabolism of Ramelteon in Human Liver Microsomes and Correlation with the Effect of Fluvoxamine on Ramelteon Pharmacokinetics,〈〈Drug Metabolishm and Disposition》2010，vol 38，No. 8,1381-1391)公开了式（I)化合物为雷 美替胺在生物体内的代谢产物，而在实际研究中发现该化合物也是一种降解产物，在雷美 替胺产品的制备或储存中同样会产生式（I)化合物的杂质。CN101056867A公开了在雷美替 胺的制备过程中会产生式（II)化合物的杂质。
[0006]
【权利要求】
1. 式（I)或/和式（II)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
1)将含有式⑴和/或（II)化合物的雷美替胺原料利用制备色谱法进行制备，其中所 述色谱条件为： 色谱柱：kromasilC18 10y21.2X250mm流动相：乙腈：水=40 : 60?50 : 50的混合溶液 流速：25 ?35ml/min 检测波长：210nm?300nm 分别收集式（I)和/或式（II)化合物的峰的流份、即得。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括： 2-1)将步骤1)中所得的式（I)化合物按照步骤1)中所述的色谱条件再次进行制备， 然后收集上述式（I)化合物的峰的流份、即得。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括： 2-2)步骤将步骤1)中所得的式（II)化合物再进行色谱制备法制备，其中制备式（II) 化合物的色谱条件为： 色谱柱：YMCC18ODS-AQ10ii10X250mm流动相：乙腈：水=36 : 64的混合溶液 流速：l〇ml/min 检测波长：225nm 收集式（II)化合物的峰的流份、即得。
4. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中流动相为乙腈：水= 45 : 55的混合溶液。
5. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中流动相的流速为30ml/ min〇
6. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中检测波长为225nm。
7. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括： 3)将步骤1)和/或步骤2-1)所得含有式（I)化合物的洗脱液，或步骤1)和/或步 骤2-2)含有式（II)化合物的洗脱液，除去乙腈，水相用有机溶剂提取，优选所述用于提取 的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或正己烷；然后除去有机溶剂、所得固体用有机溶剂进 行纯化即得，优选所述用于纯化的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、苯甲醇或其水溶液。
8. 根据权利要求7所述的方法，特征在于，所述方法进一步包括：含有式（I)或（II)化 合物的洗脱液除去乙腈后、水相用二氯甲烷提取、然后将二氯甲烷蒸干，所得产物用乙腈水 溶液溶解，置于室温下直至析出固体，过滤，即得，优选乙腈水溶液为90%的乙腈水溶液。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含有式（I)或/和式（II)化合物的 雷美替胺原料采用如下方法制备： a) 将雷美替胺原料暴露于光照强度在4500 ±5001x的条件5?30天，使其产生所述的 一种或多种杂质； b) 将雷美替胺原料置于高温条件下放置一定时间进行高温破坏，使其产生所述的一种 或多种杂质；或 c) 将雷美替胺原料与药用辅料混合后暴露于光照强度在4500±5001x的条件下5? 30天，使其产生所述的一种或多种杂质。
10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤b)中高温破坏温度是在80? 200°C下进行，优选为100?180°C。
11. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤b)中放置时间为30?240min， 优选为60?180min。
12. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤c)中的辅料包括淀粉、乳糖、羟 丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、共聚维酮、二氧化钛、三氧化铁或聚乙二醇8000,或 它们的任意混合物。
13. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步可选择地包括对雷美替 胺原料中的式（I)和/或式（II)化合物进行HPLC或LS-MS检测。
14. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的HPLC和/或LC-MS色谱条件为： 色谱柱：HypersilGOLD5U250X4. 6mm 洗脱剂A:0. 1 %甲酸溶液；洗脱剂B:乙腈
'流速：〇? 8ml/min; 进样体积：20iiL; 检测器：288nm(UV)/MS。
15. 权利要求1-14任一方法制备的含式（I)化合物的标准品，特征在于，所述式（I)化 合物的色谱纯度为59. 8%?98. 2%。
16. 根据权利要求1所述的含式（I)化合物的标准品，特征在于，所述标准品为类白色 固体，其中式（I)化合物的色谱纯度为96. 1?98. 2%。
17. 权利要求1-14任一方法制备的含式（II)化合物的标准品，特征在于，所述式（II) 化合物的色谱纯度为86. 5%?98. 7%。
18. 权利要求17所述的含式（II)化合物的标准品，特征在于，所述标准品为白色晶体， 其中式（II)化合物的色谱纯度为96. 5%?98. 7%。
【文档编号】C07D307/77GK104402848SQ201410481974
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年9月22日 优先权日:2014年9月22日
【发明者】马萍, 钟雅妮, 程玉宝, 熊渊, 刘俊华, 杜青波, 朱美容 申请人:珠海联邦制药股份有限公司