专利名称：一种2―羟基―2,2―二苯基乙酸―3α―(8―氮杂双环[3,2,1])―3―辛酯的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备抗胆碱药曲司氯铵(trospiumChloride)的关键中间体2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3 α -(8-氮杂双环[3，2，1])_3_辛酯的制备方法。。
背景技术：
目前，膀胱过动症(OAB)是严重影响人们正常生活的常见病，多发病，尤其是在妇女和老年人群中。随着我国进入老年化国家行列，此病的增加将明显影响老年人的生
活质量。曲司氯铵是一种新型强效毒蕈碱受体拮抗剂，能显著改善OAB患者每天的尿频和尿失禁发作，有很好的效果/耐受性比，2-羟基-2，2- 二苯基乙酸-3 α-(8-氮杂双环[3，2，1])-3_辛酯是制备曲司氯铵的关键中间体。2-羟基-2，2-二苯基乙酸_3α-(8-氮杂双环[3，2，I]) _3_辛酯的合成方法已有文献报道Bertholdt. V. H 等(Arzneimiuel — Forsch, 1987,17 719 726)报道的以托品醇为原料，经氯甲酸苄酯脱甲基，与2-氯-2，2- 二苯乙酰氯缩合，碱性水解，最后经钯炭加氢脱苄而得，其合成路线如下
权利要求
1.一种2-轻基-2，2-二苯基乙酸-3 a - (8-氮杂双环[3，2，I]) _3_羊酯的制备方法，其特征在于以联苯甲酰为原料，经重排得到二苯羟乙酸，在DBU催化和微波作用下与碳酸二甲酯作用得到二苯羟乙酸甲酯，再与托品醇反应得到二苯羟乙酸托品酯，再经N甲酰化去甲基和脱去甲酰基得到二苯羟乙酸去甲托品酯。
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下 制备二苯轻乙酸 以联苯甲酰为原料，与水、乙醇和碱液混合回流，产品经分离纯化得到二苯羟乙酸； 制备二苯羟乙酸甲酯 取二苯羟乙酸，以甲醇为溶剂，DBU为催化剂与碳酸二甲酯在微波反应装置中回流进行酯化反应，产物经分离纯化得到二苯羟乙酸甲酯； 制备二苯羟乙酸托品酯 以甲苯或二甲苯为溶剂，在碱性催化剂的作用下，将托品醇与二苯羟乙酸甲酯混合回流，进行酯交换反应，产品经分离纯化后得到二苯羟乙酸托品酯； N甲酰化脱甲基反应 以甲苯为溶剂，将二苯羟乙酸托品酯与I-氯甲酸氯乙酯混合回流，进行N甲酰化脱甲基反应，广品经分尚纯化后得到N-乙氧擬基-2-轻基-2，2- 二苯基乙酸-3 a - (8-氣杂双环[3，2，I] )-3-辛酯； (5)去甲酰基反应 将所得N-乙氧擬基-2-轻基-2，2- 二苯基乙酸-3 a -(8-氮杂双环[3，2, I])-3-羊酯经甲醇醇解，产物经分离纯化后得到二苯羟乙酸去甲托品酯，即2-羟基-2，2- 二苯基乙酸-3 a-(8-氮杂双环[3，2，I] )-3_辛酯。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于将所述步骤(4)和(5)合并为一步反应，具体步骤如下 以甲苯为溶剂，将二苯羟乙酸托品酯与I-氯甲酸氯乙酯混合回流，进行N甲酰化脱甲基反应一定时间，减压回收大部分甲苯，加入甲醇回流一定时间，回收溶剂，得到高收率和高纯度的二苯羟乙酸去甲托品酯，即2-羟基-2，2- 二苯基乙酸-3 a-(8-氮杂双环[3，2，I])-3-辛酯。
5.—种2-羟基-2，2-二苯基乙酸-3 a-(8-氮杂双环[3，2，I]) _3_辛酯的制备方法，其特征在于以二苯羟乙酸甲酯为原料，按照以下步骤完成 制备二苯羟乙酸托品酯 以甲苯或二甲苯为溶剂，在碱性催化剂的作用下，将托品醇与二苯羟乙酸甲酯混合回流，进行酯交换反应，产品经分离纯化后得到二苯羟乙酸托品酯； N甲酰化脱甲基反应 以甲苯为溶剂，将二苯羟乙酸托品酯与I-氯甲酸氯乙酯混合回流，进行N甲酰化脱甲基反应，广物经分尚纯化后得到N-乙氧擬基-2-轻基-2，2- 二苯基乙酸-3 a - (8-氮杂双环[3，2，I] )-3-辛酯； (3)去甲酰基反应将所得N-乙氧擬基_2_轻基-2，2- 二苯基乙酸-3 a -(8-氮杂双环[3，2, I])-3-羊酯经甲醇醇解，产物经分离纯化后得到二苯羟乙酸去甲托品酯，即2-羟基-2，2- 二苯基乙酸-3 a-(8-氮杂双环[3，2，I] )-3_辛酯。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述二苯羟乙酸甲酯采用以下方法制备而成 以二苯羟乙酸原料，以甲醇为溶剂，DBU为催化剂与碳酸二甲酯在微波加热装置中回流进行酯化反应，产物经重结晶得到二苯羟乙酸甲酯。
7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于将所述步骤(2)和(3)合并为一步反应，具体步骤如下 以甲苯为溶剂，将二苯羟乙酸托品酯与I-氯甲酸氯乙酯混合回流，进行N甲酰化脱 甲基反应一定时间，减压回收大部分甲苯，加入甲醇回流，一定时间后回收溶剂，得到高收率和高纯度的二苯羟乙酸去甲托品酯，即2-羟基-2，2- 二苯基乙酸-3 a-(8-氮杂双环[3，2，I])-3-辛酯。
全文摘要
本发明公开了一种2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3,2,1])-3-辛酯的制备方法。该法以联苯甲酰为原料，经重排得到二苯羟乙酸，在DBU催化和微波作用下与碳酸二甲酯作用得到二苯羟乙酸甲酯，再与托品醇反应得到二苯羟乙酸托品酯，再经N甲酰化和醇解得到二苯羟乙酸去甲托品酯。该方法的总反应时间相对于现有技术有大幅缩减，总收率有大幅提高，反应条件更加简单，适用于工业化生产。
文档编号C07D451/10GK102964345SQ201210518490
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月6日 优先权日2012年12月6日
发明者张利, 范明才, 罗荣珍, 易学文 申请人:四川理工学院