咖啡酸苯乙酯酚羟基保护衍生物的制备及其作为神经保护剂和抗肿瘤药物的应用的制作方法
【专利摘要】本申请涉及咖啡酸苯乙酯酚羟基保护衍生物通式I在制备神经退行性疾病的神经保护药物或药物组合物中的用途，以及在不同种类肿瘤上的治疗用途。式中各个基团的定义如权利要求书所述。本发明还涉及所述化合物的制备方法。
【专利说明】咖啡酸苯乙酯酚羟基保护衍生物的制备及其作为神经保护剂和抗肿瘤药物的应用
【技术领域】
[0001]咖啡酸苯乙酯的单羟基保护或双羟基保护化合物制备方法，同时还涉及此类化合物在治疗神经退行性疾病方面的神经保护作用和不同种类肿瘤方面的抑制肿瘤生长作用。
【背景技术】
[0002]神经退行性疾病是一类慢性、进行性神经疾病。该类疾病主要包括老年性痴呆症、帕金森病、Huntington舞蹈病、不同类型脊髓小脑共济失调、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩和肌萎缩侧索硬化症等。近年来，神经退行性疾病发病人数日益增多，例如，老年性痴呆症在我国患病率达2%~5%，且每年新发病达1%。研究发现，神经退行性疾病是由多种不同原因导致的，包括神经元或神经胶质细胞不能提供充分的营养、谷氨酸受体活性过高、活性氧水平过高、代谢通路受损、线粒体能量产生减少、炎症、病毒感染以及细胞核或线粒体DNA突变等，它们之间相互影响，最终导致神经功能失调和细胞死亡。由于作用机制复杂多样，至今尚无有效成熟的方法和药物防治该疾病。因此寻找一种高效且多靶点的药物具有重要的社会意义和经济价值。
[0003]肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。恶性肿瘤的发病率和致死率很高。据《2012年中国肿瘤登记年报》披露，全国每年新发肿瘤病例约为312万例，平均每天8550人，每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤。恶性肿瘤的治疗目前多采用化学药物疗法。化疗药物作用机理主要是抑制细胞DNA合成等，多作用于全身范围内 ，毒性反应强，副作用大多为影响胃肠道功能及造血功能，患者大多会出现恶心呕吐、掉发、白细胞及血小板降低等症状，严重影响了患者的生活质量。因此，从可食用的天然材料中寻找新的选择性高、毒副作用小的抗肿瘤药物具有重要意义。
[0004]咖啡酸苯乙酯(CAPE)，一种从天然蜂胶中提取的天然产物，具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、抗动脉粥样硬化以及抗HIV-1整合酶等(ChenY., Wang S., etal.Ant1-cancer drugs.2001,12(2)，143-149)。
[0005]最近，研究发现咖啡酸苯乙酯可以通过阻断神经退行性损伤，发挥神经保护作用(Wei X，Ma Z.，Fontanilla CV.，et al.Neuroscience.2008，155 (4)，1098-1105)，且对肌萎缩侧索硬化症具有独到的疗效。由于咖啡酸苯乙酯含有两个酚羟基，在体内易发生代谢(Nicola C., Luana K., et al.Joural ofAgricultrual and Food Chemistry.2007,55,3398-3407)，且酚羟基使药物的脂溶性下降，不易透过血脑屏障，因此神经保护活性和治疗范围均受到一定的限制。
[0006]根据最新的研究成果，我们发现，咖啡酸苯乙酯的抗肿瘤活性体现在其能够有效抑制肿瘤血管的形成上，这与传统的化疗药物作用机理明显不同，是一种抑制肿瘤生长的新思路。但其直接作为抗肿瘤药物使用存在着诸多缺陷。首先，咖啡酸苯乙酯的抗肿瘤活性并不十分令人满意；其次，其酚羟基结构的存在会引起较强的胃部刺激性，从而降低患者的服药顺从度；再次，酚羟基和酯结构易在体内发生代谢，导致药物稳定性差，生物利用度低。为改善上述不足，本专利申请采用对咖啡酸苯乙酯的羟基进行保护的方法。
[0007]发明人以咖啡酸苯乙酯为先导化合物，设计对其两个酚羟基进行多种不同的基团保护，使合成出的新化合物稳定性更强，脂溶性更强，胃部刺激性降低，生物利用度增加，同时希望能起到提高神经保护活性和抗肿瘤活性的作用。
【发明内容】
[0008]本申请涉及从天然蜂胶中提取出来的咖啡酸苯乙酯的单羟基保护或双羟基保护化合物，在治疗神经退行性疾病方面的神经保护作用和不同种类肿瘤方面的抑制肿瘤生长作用，同时还涉及此类化合物的制备方法。 [0009]本发明涉及以具有神经保护活性和抗肿瘤活性的咖啡酸苯乙酯为先导物，设计了一类新型结构化合物。针对咖啡酸苯乙酯含有两个酚羟基，在体内不稳定易氧化成醌，从而导致生物利用度下降，神经保护活性和抗肿瘤活性不强的特点，将酚羟基进行多种不同基团的单羟基选择性保护或双羟基选择性保护，可改变酚羟基的代谢速度，提高其稳定性，从而增强神经保护活性和抗肿瘤活性。
[0010]本发明通过保护H2O2诱导细胞损伤模型评价和保护6-OHDA诱导细胞损伤模型评价发现，通式I化合物的神经保护作用明显强于先导物咖啡酸苯乙酯。本发明所述具有神经保护作用的药物，用于治疗阿兹海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、小脑萎缩症、不同类型脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、脑缺血、原发性侧索硬化等。
[0011]根据本发明的一个实施方案，本发明涉及通式I化合物
[0012]
【权利要求】
1.通式I化合物
2.权利要求1所述的通式I化合物，其具体为化合物:(Z)-3-(3,-羟基-4'-乙酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3,-羟基-4'-苯乙酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3' ,4' _ 二苯乙酸氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'-轻基-4'-正丁酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'，4' -二正丁酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯 、(Z)-3-(3'-羟基-4'-正己酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'，4' -二正己酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3,-羟基-4' _苯烯丙酸氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3' ,4' _ 二苯烯丙酸氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'-羟基-4'-烯丙酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3' ,4' _ 二烯丙酸氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'-轻基-4'-对硝基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'-羟基-4'-对甲氧基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3' ,4f -二对甲氧基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'-羟基-4'-邻甲氧基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3,-羟基-4'-对氯苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3,，4' -二对氯苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3,-羟基-4'-邻氯苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'，4' -二邻氯苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'-羟基-4'-对甲基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'，4' -二对甲基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'-羟基-4'-邻甲基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(2)-3-(3' A' -二邻甲基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯。
3.合成权利要求1所述的化合物的条件及试剂为下列反应式所描述的方法。
4.权利要求3所述的制备方法，第二步的催化剂为碱，优选的，所述碱为吡啶。
5.药物组合物，其含有权利要求1-3中任一项所述的化合物以及至少一种可药用载体。
6.权利要求1~3所述化合物在制备神经保护剂药物和抗肿瘤药物中的用途。
7.权利要求5和6所述的用途，其中所述神经保护药物为用于治疗阿兹海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、小脑萎缩症、不同类型脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、脑缺血、原发性侧索硬化等的药物；所述抗肿瘤药物为用于治疗各种类型的人乳腺癌、人胃癌、人宫颈癌、人肺癌、人肠癌、人肝癌、人白血病、人胃癌、人食管癌、人鼻咽癌、人肺癌、人淋巴癌等。
【文档编号】C07C205/57GK104016862SQ201310061931
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2013年2月28日 优先权日:2013年2月28日
【发明者】刘俊义, 朱仁宗, 张志丽, 王孝伟, 郭莹, 田超 申请人:北京大学