一种咖啡酸苯乙酯的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种咖啡酸苯乙酯的制备方法，该发明主要是利用咖啡酸在碱催化条件下与β-苯基溴乙烷反应合成咖啡酸苯乙酯，该方法简单易操作，反应条件温和，环境污染小，适合工业化生产。
【专利说明】一种咖啡酸苯乙酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种咖啡酸苯乙酯的制备方法，属于药物合成领域。
【背景技术】
[0002]咖啡酸苯乙酯(简称CAPE)的主要天然来源是红景天和蜂胶等天然植物，而CAPE又是蜂胶中主要的有效成分，由于它具有抗氧化、抗病毒、抗菌消炎、抗动脉硬化等多重药理作用，更为可贵的是其还有显著的抗肿瘤活性，因此咖啡酸苯乙酯备受医药行业的高度关注。
[0003]目前国内外制备咖啡酸苯乙酯的方法较多，但多数存在较大缺点，尚需解决。Jin U 等(Jin U, Chung T,Kang S, et al.Caffeic acid phenyl ester in propolisis inhibitor of matrix metalloproteinase—9 and invasion inhibitor:lso—andidentifications J.Clin Chun Acxa, 2005, 362 ( I/ 2)57- 64)报道以甲醇、乙醇等溶剂从天然植物蜂胶中提取，但提取步骤较多，用时较长，效率低，而且从天然植物中提取药物成分还具有后期分离纯化较难的缺点。
[0004]柳枫(柳枫.咖啡酸酯衍生物的制备研究及其生物活性研究[D].杭州:浙江工业大学，2006.)报道以甲苯作溶剂，丙二酸亚异丙脂和苯乙醇先反应，后加入3，4- 二羟基苯甲醛、吡啶和哌啶制备咖啡酸苯乙酯，该方法用料昂贵，环境污染大，后处理繁琐，收率低。 [0005]Kishimoto N 等(Kishimoto N, Kakino Y, Iwai K, et al.Enzymatic synthesisof caffeic acid esters from chlorogenic acid by transesterification andcondensation reactions [J].Colloq Sci Int Caf6, 2005，20:249-253)报道以绿原酸水解酶催化绿原酸和苯乙醇、β -苯基溴乙烷反应生成咖啡酸苯乙酯，该种生物合成法虽然转化率高，但涉及酶工程领域成本较高，不适合一般性工业化生产。
【发明内容】
[0006]本发明根据上述传统方法的不足，提供一种更适合工业生产咖啡酸苯乙酯的制备方法。
[0007]本发明是通过以下技术方案来实现:以无机弱碱催化咖啡酸与β -苯基溴乙烷在极性非质子溶剂中反应，进而用适量二氯甲烷、温水依次淋洗得粗品，再用小极性有机溶剂
重结晶。
[0008]本发明所述咖啡酸苯乙酯的制备方法中，β -苯基溴乙烷与咖啡酸反应制备咖啡酸苯乙酯，β -苯基溴乙烷用量为1.1~1.3eq。
[0009]本发明所述咖啡酸苯乙酯的制备方法中，溶剂为极性非质子溶剂，包括DMF、THF、DMSO等，溶剂体积倍数为咖啡酸的10-15倍。
[0010]本发明所述咖啡酸苯乙酯的制备方法中，无机弱碱为催化剂，包括Na2C03、NaHC03、KHCO3等，加入的催化剂用量为5飞eq。
[0011]本发明所述咖啡酸苯乙酯的制备方法中，β -苯基溴乙烷与咖啡酸反应温度优先于 5(Tl20°C，更优先于 6(T70°C。
[0012]本发明所述咖啡酸苯乙酯的制备方法中，后处理粗品淋洗液为二氯甲烷，温度O^lO0C,且该洗液可回收再利用，水温为3(T50°C。
[0013]本发明所述咖啡酸苯乙酯的制备方法中，重结晶的溶剂包括小极性有机溶剂，包括石油醚、环己烷、甲苯等，体积倍数为5~10倍。
[0014]本发明所述咖啡酸苯乙酯的制备方法步骤少，操作简单，所用溶剂单一，反应条件温和，安全性高，环境污染小，后期纯化简单，收率不低于88.6%，纯度不低于97.9% (HPLC)0
【专利附图】
【附图说明】
[0015]附图为本发明中所述的咖啡酸苯乙酯的制备路线。
【具体实施方式】
[0016]以下实施案例用于详细说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0017]实施例1:
取IOg咖啡酸搅拌溶解在IOOmLDMF倒入圆底烧瓶中，再加入30g碳酸氢钾作催化用，然后加入9mLi3 -苯基溴乙烷，80°C回流加热搅拌反应5小时，待反应结束后将反应液减压浓缩至饱和，倒出浓缩液冷放析晶6小时，然后滤出晶体，用10°C以下的二氯甲烷20mL淋洗后回收该洗液，然后再用30°C去离子水50mL淋洗后烘干得咖啡酸苯乙酯粗品； 取以上咖啡酸苯乙酯粗品5g，加入30mL甲苯中，加热至75°C热熔后，趁热倒出冷放析晶6小时，然后滤出晶体烘干后得咖啡酸苯乙酯纯品，收率3 88.6%，纯度3 97.9% (HPLC)0
[0018]实施例2:
取IOg咖啡酸搅拌溶解在IOOmLTHF倒入圆底烧瓶中，再加入30g碳酸氢钾作催化用，然后加入9mLi3 -苯基溴乙烷，65°C回流加热搅拌反应5小时，待反应结束后将反应液减压浓缩至饱和，倒出浓缩液冷放析晶6小时，然后滤出晶体，用10°C以下的二氯甲烷20mL淋洗后回收该洗液，然后再用30°C去离子水50mL淋洗后烘干得咖啡酸苯乙酯粗品；
取以上咖啡酸苯乙酯粗品5g，加入30mL甲苯中，加热至75°C热熔后，趁热倒出冷放析晶6小时，然后滤出晶体烘干后得咖啡酸苯乙酯纯品，收率3 88.6%，纯度3 97.9% (HPLC)0
[0019]实施例3:
取IOg咖啡酸搅拌溶解在IOOmLTHF倒入圆底烧瓶中，再加入30g碳酸氢钾作催化用，然后加入9mLi3 -苯基溴乙烷，65°C回流加热搅拌反应5小时，待反应结束后将反应液减压浓缩至饱和，倒出浓缩液冷放析晶6小时，然后滤出晶体，用10°C以下的二氯甲烷20mL淋洗后回收该洗液，然后再用30°C去离子水50mL淋洗后烘干得咖啡酸苯乙酯粗品；
取以上咖啡酸苯乙酯粗品5g，加入30mL环己烷中，加热至75°C热熔后，趁热倒出冷放析晶6小时，然后滤出晶体烘干后得咖啡酸苯乙酯纯品，收率3 88.6%，纯度3 97.9%(HPLC)0
【权利要求】
1.一种关于咖啡酸苯乙酯的制备方法，其特殊在于以无机弱碱催化咖啡酸与β-苯基溴乙烷在极性非质子溶剂中反应，进而用适量二氯甲烷、温水依次淋洗得粗品，再用小极性有机溶剂重结晶。
2.根据利要求I所述咖啡酸苯乙酯的制备方法中，其特征在于苯基溴乙烷与咖啡酸反应制备咖啡酸苯乙酯，苯基溴乙烷用量为1.r1.3eq0
3.根据利要求I所述咖啡酸苯乙酯的制备方法中，其特征在于:反应所用溶剂为极性非质子溶剂，包括DMF、THF、DMSO等，且溶剂体积倍数为咖啡酸的10-?5倍。
4.根据利要求I所述咖啡酸苯乙酯的制备方法中，其特征在于:无机弱碱为催化剂，包括Na2C03、NaHC03、KHCO3等，且加入的催化剂用量为5飞eq。
5.根据利要求I所述咖啡酸苯乙酯的制备方法中，其特征在于:β_苯基溴乙烷与咖啡酸反应温度优先于5(Tl20°C，更优先于6(T70°C。
6.根据利要求I所述咖啡酸苯乙酯的制备方法中，其特征在于:后处理粗品淋洗液为二氯甲烷，温度(Tl0°c，且该洗液可回收再利用，水温为3(T50°C。
7.根据利要求I所述咖啡酸苯乙酯的制备方法中，其特征在于:重结晶的溶剂为小极性有机溶剂，包括石油 醚、环己烷、甲苯等，体积倍数为5~10倍。
【文档编号】C07C67/11GK103804189SQ201410071159
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年3月1日 优先权日:2014年3月1日
【发明者】彭学东, 张梅, 赵金召, 仇家旺 申请人:张家港威胜生物医药有限公司