专利名称：：咖啡酸双酯类化合物与其制备方法及其在制备防治血栓药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种化合物，具体涉及一种以咖啡酸为母核经过结构改造而合成得到的咖啡酸双酯类化合物，本发明还涉及咖啡酸双酯类化合物的制备方法和应用。
背景技术：
：咖啡酸是一种重要的天然产物，存在于多种中药植物中，近年研究表明，从金银花水提醇沉液中提取制备的咖啡酸具有较强的体外抗ADP诱导的血小板聚集作用，具有抑制血栓形成的作用，另外，有报道咖啡酸具有调节机体免疫功能、清除和抑制自由基等作用，是一种重要的天然抗氧化剂，并且有研究表明咖啡酸衍生物，如咖啡酸乙酯具有较强的抗炎作用，由于咖啡酸分子中有三个羟基，极性较大，人体服用后其生物利用度较低，不能很好的发挥药效。临床上乙酰水杨酸具有一定抗血栓作用，但乙酰水杨酸的不良反应较大，人体服用剂量较大的乙酰水杨酸后，出现胃肠道出血等不良反应。
发明内容发明目的本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，首先采用前药设计原理，将咖啡酸羧酸基进行酯化，合成系列单酯，然后又采用拼合原理，将咖啡酸单酯与具有抗血栓作用的乙酰水杨酸等化合物进行酯化反应，从而形成系列具有药用价值且脂溶性较好的咖啡酸双酯类化合物，本发明另一个目的是提供咖啡酸双酯类化合物的制备方法和其在制备防治血栓疾病药物中的应用。技术方案为了实现以上目的，本发明提供的咖啡酸双酯类化合物的通式(I)如下其中Ri为氢、Cw8的脂环族取代基、环戊基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环戊基丁基、环戊基戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环己基丁基、环己基戊基，苯基、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代苯丙基、取代苯丁基、呋喃取代基、取代呋喃甲基、取代呋喃乙基、噻吩取代基、取代噻吩甲基、取代噻吩乙基、吡咯取代基、取代吡咯甲基或取代吡咯乙基。作为优选方案，其屮通式中的R,为Cs一8的脂环族取代基，作为更优方案，Ri为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或异戊基。其中以上所述的取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代苯丙基、取代苯丁基等芳香族取代基是指苯环上有Cwo的烷基、硝基或者卤素的单取代或双取代的芳香族取代基。其中以上所述的取代呋喃基、取代呋喃甲基、取代呋喃乙基、取代噻吩基、取代噻吩甲基、取代噻吩乙基、取代吡咯基、取代吡咯甲基、取代吡咯乙基的杂环取代基是指杂环上有d一o烷基、硝基或者卤素的单取代或双取代的杂环取代基。其中以上所述的的卤素可以为F、Cl、Br或I。本发明提，的咖啡酸双酯类化合物通式中，R2为乙酰水杨酸羧基端取代基，其中乙酰水杨酸分子链中有游离的羧基，且临床上表明具有一定抗血栓作用，咖啡酸分子结构上有二个游离的酚羟基，和乙酰水杨酸分子链中游离的羧基发生酯化反应，得到咖啡酸双酯类化合物，咖啡酸脂溶性增强，且咖啡酸和乙酰水杨酸结合后起到协同增效作用，咖啡酸双酯类化合物在体内其酯健水解后，得到咖啡酸或咖啡酸单酯和乙酰水杨酸，这些化合物都能发挥抗血栓的作用，降低胆固醇和甘油三脂等，从而达到更好的防治血栓疾病的作用。本发明提供的咖啡酸双酯类化合物的制备方法，包括以下步骤a.取咖啡酸(III)和系列醇&OH(IV)置于微波反应器中，在温度为80至105°C，压力为150至200PSI，在浓硫酸的催化条件下密闭反应1至30分钟，调节pH值至中性，有机溶剂萃取，得到系列咖啡酸单酯(11)，备用；b.取步骤a得到的系列咖啡酸单酯(II)与乙酰水杨酸进行反应，加入N,N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，在常温下反应4至12小时，再经纯化得到目标化合物I其中以上制备方法中，步骤a中咖啡酸(III)与浓硫酸的摩尔用量比为4:1。其中步骤a中微波反应器的温度为80至105°C，压力为150至200PSI，功率为200瓦，反应时间为1至30分钟，作为优选，微波反应器的温度为IO(TC，压力为180PSI，反应时间为5至20分钟。其中以上制备方法中，步骤b中咖啡酸单酯(II)与乙酰水杨酸的摩尔用量比1:1至1:3，作为优选用量摩尔比为1:3。步骤b反应中加入N,N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶后起到催化作用，加快反应速度，提高合成效率，且步骤b反应可以在二氯甲垸、氯仿等有机溶剂中反应。本发明提供的咖啡酸双酯类化合物在制备防治血栓疾病药物中的应用。有益效果本发明提供的咖啡酸双酯类化合物和现有技术现比具有.以下优点1、本发明提供的咖啡酸双酯类化合物脂溶性较好，人体服用后生物利用度高，抗血栓药理活性增强，咖啡酸和乙酰水杨酸縮合后，相互之间起到协同增效作用，并且具有抗血栓作用的乙酰水杨酸和咖啡酸縮合成咖啡酸双酯类化合物后，临床用药量可减少，不良反应降低，并且抗血栓药理作用更强。2、本发明提供的咖啡酸双酯类化合物的制备方法，采用微波反应，可大大减少反应时间，提高反应效率，节省成本，成品得率较高，且本发明提供的咖啡酸双酯类化合物的制备方法可操作性强、对环境具有一定的保护作用。图1为本发明所述咖啡酸双酯类化合物制备方法的反应流程图。具体实施例方式根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。以下实施例1至8所用到的化学反应试剂的生产厂家及规格如下试剂名称生产厂家级别规格咖啡酸盐城朗徳化学品科技有限公司化学纯100g乙酰水杨酸上海启迪化工有限公司化学纯画g浓硫酸上海化学试剂有限公司分析纯500ml无水碳酸钠上海虹光化工厂有限公司分析纯500g无水硫酸钠油头市西陇化工厂有限公司分析纯500g无水氯化钙汕头市西陇化工厂有限公司化学纯500gN,N-二环乙基碳酰亚胺上海科丰化学试剂有限公司化学纯500g4-N,N-二甲氨基吡啶国药集团化学试剂有限公司分析纯500g实施例1甲基-3-(3，4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯的制备(1)咖啡酸甲酯的制备将咖啡酸(0.9克，5mmo1)完全溶解到甲醇(10ml)中，然后加入浓硫酸(0.067ml,1.25mmoD，置微波反应器中进行反应，温度设定在100°C，压力设定在180PSI，功率设定在200W,微波反应4分钟，冷却，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，最后所得提纯物再用正己烷重结晶后得到无色固体0.91克，收率94%。得到产物的NMR(300MHz,DMSO-^)S3.69(s,3H)，6.27(d,/=15.9Hz,1H),6.76(d,■/=8.0Hz,1H),7.00(dd，力=2.0Hz,力=8.0Hz,1H),7.05(d,/=2.0Hz，1H)，7.48(d,/=15.9Hz,1H),9.13(s，1H),9.57(s,1H);ESI-MSw/z:195[M+H]+(100)，表明为咖啡酸甲酯。(2)咖啡酸双酯的制备取咖啡酸甲酯(0.97克，5mmoD完全溶解到二氯甲垸(50ml)中，然后加入乙酰水杨酸(2.7克，15mrno1)，DCC(3.09克，15mmo1)禾nDMAP(266毫克，3mmo1)，反应8小时。反应结束后，将反应液抽滤，滤液浓缩，残留物用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物2.07克，收率80%。其！HNMR(300MHz,CDC13)52.40(s，6H),3.93(s,3H),6.55(d，/=15.9Hz，1H)，7.21(d，《/=8.1Hz,2H)，7.35(m,2H),7.47(d,/=9.0Hz,1H),7.65(m,4H),7.80(d，《/=15.9Hz,1H)，8.18(m，2H);ESI-MSm/z:519[M+H]+(100)，表明产物为甲基-3-(3，4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯。实施例2乙基-3-(3，4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯的制备(1)咖啡酸乙酯的制备将咖啡酸(0.9克，5mmo1)完全溶解到无水乙醇(10ml)中，然后加入浓硫酸(0.067ml,1.25mrno1)，置于微波反应器中进行反应，温度设定在100°C，压力设定在180PSI，功率设定在200W，微波反应4分钟，冷却，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值到中性，再用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，最后所得提纯物用正己烷重结晶，得到无色固体0.97克，收率93%。产物的!HNMR(300MHz，DMSO陽^)S1.24(t，3H)，4.15(q,2H),6.25(d,J=15.9Hz,1H)，6.76(d,8.2Hz，1H),7.01(m,2H)，7.47((!，/=15.9Hz,1H),9.31(b,2H);ESI-MSw/z:209[M+H]+(100)，表明产物为咖啡酸乙酯。(2)咖啡酸双酯的制备取咖啡酸乙酯(1.04克，5mmo1)完全溶解到二氯甲垸(50ml)中，然后加入乙酰水杨酸(2.7克，15mmol)，DCC(3.09克，15mmo1)和DMAP(266毫克，3mmo1)，反应8小时。反应结束后，将反应液抽滤，滤液浓縮，残留物用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物2.07克，收率78%。其&NMR(300MHz，CDC13)S1.34(t，3H),2.28(s，6H),4.27(q,2H),6.43(d,■/=15.9Hz,1H),7.09(d，/=8.1Hz,2H),7.23(m,2H),7.35(d,9.2Hz,1H),7.53(m,4H)，7.67(d,7=15.9Hz,1H),8.06(m,2H);ESI-MS附/z:533[M+H]+(100)，表明为乙基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯。实施例3正丙基-3-(3，4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯的制备(1)咖啡酸丙酯的制备将咖啡酸(0.9克,5醒o1)完全溶解到正丙醇(10ml)中，然后加入浓硫酸(0.067ml，1.25mmo1)，置于微波反应器中进行反应，温度设定在10(TC，压力设定在180PSI，功率设定在200W，微波反应5分钟，冷却，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值到中性，再用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，最后所得提纯物用正己垸重结晶后得到无色固体1.03克，收率93%。其丄HNMR(300MHz,DMS0-c4)50.92(t,3H),1.64(q,2H),4.07(t,2H),6.26(d,/=15.9Hz,1H)，6.75((!，/=8.0Hz，1H),7.02(m,2H),7.47(d，/=15.9Hz，1H),9.11(s，1H),9.56(s,1H);ESI-MSm/z:223[M+H]+(100)，表明产物为咖啡酸丙酯。(2)咖啡酸双酯的制备取咖啡酸正丙酯(1.11克，5mmo1)完全溶解到二氯甲垸(50ml)中，然后加入乙酰水杨酸(2.7克，15mrno1)，DCC(3.09克，15mmo1)和DMAP(266毫克，3mmo1),常温反应8小时。反应结束后，将反应液抽滤，滤液浓縮，残留物用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物2.10克，收率77%。产物的&NMR(300MHz,CDC13)S0.99(t,3H)，1.72(m,2H)，2.28(s,6H)，4.18(t,2H),6.45(d，</=15.9Hz,1H),7.098.3Hz,2H)，7.23(m,2H),7.35(d,/=8.8Hz,1H),7.53(m,4H),7.67(d,/=15.9Hz,1H),8.07(m，2H);ESI-MSw/二547[M+H]+(100)，表明产物为正丙基-3-(3，4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯。实施例4异丙基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基彈萄-丙烯酸酯的制备(1)咖啡酸异丙酯的制备将咖啡酸(0.9克，5mmo1)完全溶解到异丙醇(10ml)中，然后加入浓硫酸(0.067ml,1.25rnmo1)，置于微波反应器中进行反应，温度设定在10(TC，压力设定在180PSI，功率设定在200W，微波反应5分钟，冷却，再用饱和碳酸钠水溶液调节pH值到中性，乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，最后所得提纯物用正己烷重结晶后得到无色固体1.02克，收率92%。其NMR(300MHz,DMS0-4)S1.23((!，/=6.2Hz,6H),4.99(m，1H),6.21((!，/=15.9Hz,1H),6.76(d，《/=8.0Hz,1H),7.01(m,2H)，7.44(d,J-15.9Hz，1H),9.11(s,1H)，9.56(s,1H);ESI-MS附/z:223[M+H]+(100)，表明为咖啡酸异丙酯。(2)咖啡酸双酯的制备取咖啡酸异丙酯(1.11克，5mmo1)完全溶解到二氯甲烷(50ml)中，然后加入乙酰水杨酸(2.7克，15mrno1)，DCC(3.09克，15mmo1)和DMAP(266毫克，3mmoD，反应8小时。反应结束后，将反应液抽滤，滤液浓縮，残留物用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物2.07克，收率76X^HNMR(300MHz,CDC13)S1.32(d,J=6.2Hz,6H),2.28(s,6H),5.15(m:1H),6.41((!，/=15.9Hz,IH),7.09(d,/=8.0Hz，2H),7.23(m，2H),7.35(d，/=8.9Hz，IH),7.53(m,4H),7.65(d，/=15.9Hz,IH),8.06(m,2H);ESI-MS附/二547[M+H]+(100)，表明产物为异丙基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基傳萄-丙烯酸酯。实施例5正丁基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基傳萄-丙烯酸酯的制备(1)咖啡酸正丁酯的制备将咖啡酸(0.9克，5mmo1)完全溶解到正丁醇(10ml)中，然后加入浓硫酸(0.067ml,1.25mrno1)，微波反应器中进行反应，温度设定在100°C，压力设定在180PSI，功率设定在200W，微波反应5分钟，冷却，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值到中性，乙酸乙酯提取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，最后所得提纯物用正己垸重结晶后得到无色固体1.09克，收率92%。NMR(300MHz，DMSO-^)S0.91(t,3H),1.36(m,2H),1.58(m,2H),4.11(t,2H),6.25(d,/=15.9Hz,1H)，6.75(d，/=8.0Hz，1H),7.02(m,2H),7.46(d，/=15.9Hz,1H),9.13(s,1H),9.59(s,1H);ESI-MS附/z:237[M+H]+(100)。(2)咖啡酸双酯的制备'将咖啡酸正丁酯(1.18克，5mmo1)完全溶解到二氯甲垸(50ml)中，然后加入乙酰水杨酸(2.7克，15mmo1)，DCC(3.09克，15mmo1)和DMAP(266毫克，3mmo1)，反应8小时。反应结束后，将反应液抽滤，滤液浓縮，残留物用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物2.1克，收率75%。&NMR(300MHz，CDC13)S0.97(t,3H),1.46(m,2H)，1.71(m,2H)，2.29(s,6H),4.22(t,2H),6.44((!，/=15.9Hz,1H)，7.10(d,/=8.0Hz，2H)，7.25(m,2H)，7.36=8.8Hz，1H)，7.50(m,2H)，7.57(m，2H)，7.65(d,/=15.9Hz,1H),8.06(m,2H);ESI-MS附/z:561[M+H]+(100)，表明产物为正丁基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯。实施例6异丁基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯的制备(1)咖啡酸异丁酯的制备将咖啡酸(0.9克，5mmo1)完全溶解到异丁醇(10ml)中，然后加入浓硫酸(0.067ml,1.25mrno1)，置于微波反应器中进行反应，温度设定在10(TC，压力设定在180PSI，功率设定在200W,微波反应5分钟，冷却，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值到中性，再用乙酸乙酯提取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，最后所得提纯物用正己垸重结晶后得到无色固体1.07克，收率91%。'HNMR(300MHz，DMSO-t/6)S0.92((!，/=6.8Hz,6H)，1.95(m,1H)，3.90(d,/=6.6Hz,2H),6.27(d，J=15.9Hz,1H)，6.75(d,■/=8.0Hz，1H)，7.00(dd,J=2.0Hz，/=8.0Hz,1H)，7.05((!，/=2.0Hz,1H),7.48((!，/=15.9Hz,1H),9.12(s，1H),9.58(s,1H);ESI-MSw/z:237[M十H]十(IOO)。(2)咖啡酸双酯的制备取咖啡酸异丁酯(1.18克，5mmo1)完全溶解到二氯甲烷(50ml)中，然后加入乙酰水杨酸(2.7克，15mmol)，DCC(3.09克，15mmol)和DMAP(266毫克，3mrno1)，反应8小时。反应结束后，将反应液抽滤，滤液浓縮，残留物用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物2.07克，收率74%。'HNMR(300MHz,CDC13)50.98(d,/=6.6Hz,6H)，2.02(m,1H),2.28(s,6H),4.00(d，J=6.8Hz，2H),6.45((!，/=15.9Hz，1H)，7.108.2Hz,2H)，7.24(m,2H),7.368.4Hz,1H),7.53(m,4H),7.68(d,/=15.9Hz，1H),8.07(m,2H);ESI-MSm/二561+(100)，表明产物为异丁基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯。实施例7正戊基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯的制备(1)咖啡酸正戊酯的制备将咖啡酸(0.9克，5mmo1)完全溶解到正戊醇(10ml)中，然后加入浓硫酸(0.067ml,1.25mrno1)，置于微波反应器中进行反应，温度设定在100。C，压力设定在180PSI，功率设定在200W，微波反应6分钟，冷却，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值到中性，再用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，最后所得提纯物用正己垸重结晶后得到无色固体'U5克，收率92%。i固MR(300MHz,DMSO-^)S0.88(t,3H),1.33(m,4H),1.60(m,2H),4.10(t，2H)，6.25(d,/=15.9Hz,1H)，6.75(d，8.0Hz,1H)，7.00((!(!,/=2.0Hz,/=8.0Hz,1H),7.04(d,/=2.0Hz,1H)，7.46(d，15.9Hz，1H),9.11(s，1H)，9.58(s,1H);ESI隱MSm/z:251[M+H]+(励)。(2)咖啡酸双酯的制备取咖啡酸正戊酯(1.25克,5mmo1)完全溶解到二氯甲烷(50ml)中，然后加入乙酰水杨酸(2.7克，15mmol)，DCC(3.09克，15mmol)禾[lDMAP(266毫克，3mmo1)，反应8小时。反应结束后，将反应液抽滤，滤液浓缩，残留物用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物2.12克，收率74%HNMR(300MHz,CDC13)50.93(t,3H),1.39(m,4H),1.72(m,2H)，2.28(s，6H),4.21(t，2H),6.44(d,/=15.9Hz,1H)，7.108.2Hz,2H)，7.26(m,2H),7.36(d,/=8.9Hz，1H),7.55(m,4H),7.67((!，/=15.9Hz，1H),8.08(m,2H);ESI-MSm/z:575[M+H]+(100)，表明产物为正戊基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯。实施例8异戊基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯Cl)咖啡酸异戊酯的制备将咖啡酸(0.卯克，5mmo1)完全溶解到异戊醇(10ml)中，然后加入浓硫酸(0.067ml,1.25mrno1)，置于微波反应器中进行反应，温度设定在10(TC，压力设定在180PSI，功率设定在200W，微波反应6分钟，冷却，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值到中性，再用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，最后所得提纯物用正己垸重结晶后得到无色固体U3克，收率90%。力NMR(300MHz,DMSO-^)50.90(d,/=6.6Hz,6H),1.53(m,2H),1.68(m,1H),4.14(t，2H),6.25(d,/=15.9Hz,1H)，6.75(d,J=8.0Hz,1H),7.02(m，2H)，7.46(d，/=15.9Hz，1H),9.12(s，1H)，9.58(s,1H);ESI-MS附/z:251[M+H]+(100)。(2)咖啡酸双酯的制备取咖啡酸异戊酯(1.25克，5mmo1)完全溶解到二氯甲烷(50ml)中，然后加入乙酰水杨酸(2.7克，15mmo1)，DCC(3.09克，15mmo1)和DMAP(266毫克，3mmo1)，反应8小时。反应结束后，将反应液抽滤，滤液浓縮，残留物用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物2.10克，收率73%。'H丽R(300MHz,CDC13)S0.96(d,J=6.6Hz，6H),1.62(m,2H)，1.76(m,1H),2.28(s，6H),4.25(t,2H)，6.43(d,■/=15.9Hz，1H),7.10(d,/=8.2Hz,2H)，7.23(m,2H)，7.36(d,J=8.8Hz，1H),7.53(m，4H)，7.67(d,/=15.9Hz，1H),8.07(m，2H);ESI-MS附/z:575[M+H]+(100),表明产物为异戊基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯实施例9ADP诱导血小板聚集的抑制实验目前，抗血栓化合物的筛选常规方法是考察化合物抑制血小板聚集的活性，本发明按常规采用ADP诱导的血小板聚集实验方法，即采用比浊法进行血小板聚集实验。实验方法取健康雄性家兔，按30mg/kg家兔体重的戊巴比妥钠生理盐水溶液耳缘静脉注射麻醉，手术分离颈总动脉取血，收集于塑料离心管中，加入3.8%枸櫞酸钠水溶液抗凝(血与抗凝剂体积比为9:1)。以800r/min离心10min，制备富血小板血浆，3000r/min离心10min，制备贫血小板血浆。将样品溶于无水乙醇中，配成初始浓度分别为150mmol/L、100mmol/L、50mmol/L、25mmol/L、12.5mmol/L的溶液，分别编号为化合物编号1化合物编号5。测试杯中加入280(aLPRP、溶媒或受试样品10pL，在37'C预温孔内预温1min，将测试杯转入测试通道，加入诱导剂ADP(终浓度5umol/L)10^L,观察记录6min内最大聚集率。用无水乙醇作空白对照，阿魏酸(FA)作阳性对照，计算血小板聚集抑制率以及部分样品的50%聚集抑制浓度(1<:5())，具体实验结果见表l。表1咖啡酸双酯类等化合物抑制ADP诱导的血小板聚集实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>上述实验数据表明本发明合成得到的咖啡酸双酯类化合物对ADP诱导的血小板聚集有较强的抑制作用，通过50%聚集抑制浓度(1<:5())值对比可以看出，本发明提供的咖啡酸双酯类化合物比咖啡酸和乙酰水杨酸都具有更好的抑制血小板聚集的作用，因此，咖啡酸和乙酰水杨酸缩合后得到的咖啡酸双酯类化合物能起到协同增效的作用，临床用量可更低，不良反应降低。因此，本发明提供的咖啡酸双酯类化合物和药学上可接受的载体有望制备成新的防治血栓疾病的药物。权利要求1、咖啡酸双酯类化合物，其特征在于，它们是具有通式(I)所示的化合物其中R1为C0～18的脂环族取代基、环戊基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环戊基丁基、环戊基戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环己基丁基、环己基戊基，苯基、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代苯丙基、取代苯丁基、呋喃取代基、取代呋喃甲基、取代呋喃乙基、噻吩取代基、取代噻吩甲基、取代噻吩乙基、吡咯取代基、取代吡咯甲基或取代吡咯乙基；其中R2为乙酰水杨酸羧基端取代基。2、根据权利要求1所述的咖啡酸双酯类化合物，其特征在于，所述的Ri为C5~18的脂环族取代基。3、根据权利要求1所述的咖啡酸双酯类化合物，其特征在于，所述的R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或异戊基。4、根据权利要求1所述的咖啡酸双酯类化合物，其特征在于所述的取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代苯丙基、取代苯丁基的芳香族取代基是指苯环上有烷基、硝基或者卤素的单取代或双取代的芳香族取代基。5、根据权利要求1所述的咖啡酸双酯类化合物，其特征在于取代呋喃基、取代呋喃甲基、取代呋喃乙基、取代噻吩基、取代噻吩甲基、取代噻吩乙基、取代吡咯基、取代吡咯甲基、取代吡咯乙基的杂环取代基是指杂环上有垸基、硝基或者卤素的单取代或双取代的杂环取代基。6、根据权利要求4或5所述的咖啡酸双酯类化合物，其特征在于所述的芳香族取代基上的垸基和杂环取代基上的烷基为Cwo的烷基。7、根据权利要求4或5所述的咖啡酸双酯类化合物，其特征在于所述的芳香族取代基上的卤素和杂环取代基上的卤素为F、Cl、Br或I。8、一种制备权利要求1所述的咖啡酸双酯类化合物的方法，其特征在于^括以下步骤a.取咖啡酸(III)和系列醇R!OH(IV)置于微波反应器中，在温度为80至105t，压力为150至200PSI，在酸的催化条件下密闭反应1至30分钟，调节pH值至中性，有机溶剂萃取，得到系列咖啡酸单酯(11)，备用；b.取步骤a得到的系列咖啡酸单酯(II)与乙酰水杨酸进行縮合，加入N，N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，反应4至12小时，再经纯化得到目标化合物I9、根据权利要求8所述的咖啡酸双酯类化合物的制备方法，其特征在于，步骤a中咖啡酸(III)和系列醇R,OH(IV)在微波条件下进行酯化反应时，所采用的催化剂是浓硫酸，其中咖啡酸(III)与浓硫酸二者摩尔用量比为4:1，步骤b中咖啡酸单酯(II)与乙酰水杨酸的摩尔用量比为1:3。10、权利要求1至5任一项所述的咖啡酸双酯类化合物在制备防治血栓疾病药物中的应用。全文摘要本发明公开了通式为(I)的咖啡酸双酯类化合物及其制备方法和其在制备防治血栓药物中的应用，实验表明本发明合成得到的咖啡酸双酯类化合物对ADP诱导的血小板聚集有较强的抑制作用，通过50％聚集抑制浓度对比可以看出，本发明提供的咖啡酸双酯类化合物比咖啡酸和乙酰水杨酸都具有更好的抑制血小板聚集的作用，咖啡酸和乙酰水杨酸缩合后得到的咖啡酸双酯类化合物能起到协同增效的作用，临床用量可更低，不良反应降低。并且本发明提供的咖啡酸双酯类化合物的制备方法，采用微波反应，可减少反应时间，提高反应效率，节省成本，且可操作性强、对环境具有一定的保护作用。文档编号A61P7/02GK101585770SQ200910032149公开日2009年11月25日申请日期2009年7月9日优先权日2009年7月9日发明者唐于平,李念光,段金廒申请人:南京中医药大学