专利名称：一种工业化生产霉酚酸莫啡酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种适合工业化生产霉酚酸莫啡酯方法。
背景技术：
霉酚酸莫啡酯(Mycophenolate Mofetil，结构如下图所示)被用作一种与其他免疫抑制剂(环孢霉素A、泼尼松)一起用于预防治疗的免疫抑制剂，或用于治疗肾移植后患者的顽固性排斥。化学上，霉酚酸莫啡酯是霉酚酸的2-(4-吗啉基)乙基酯，其具有细胞生长繁殖抑制作用，它表现肌苷一磷酸脱氢酶选择性抑制作用，同理还选择性抑制鸟嘌呤核苷酸重新合成途径及它们合并入DNA。同理对淋巴细胞生长繁殖抑制作用高于其他细胞。
Mycophenolate Mofetil在基本专利EP 281713B1(1987)和其他几个专利US4808592(1987)、US4753935(1988)、US4952579(1990)、US4984793(1990)、US4786637(1988)中描述了霉酚酸莫啡酯的合成.依照这些专利，霉酚酸莫啡酯可用两个标准的酯化方法(参见Synthic OrganicChemistry，R.B.Wanger and Zook(Wiley，New York)，1952年，479-532页)制备霉酚酰氯与过量的2-吗啉代乙醇反应和用二环己基碳二亚胺(DDC)浓缩；以盐酸为媒介的酯化作用是基于过量的2-吗啉代乙醇与适当的氯化剂(亚硫酰(二)氯、草酰氯等)从霉酚酸制备的霉酚酸酰氯反应。使用过量的2-吗啉代乙醇(至多3当量)，形成二聚物(约2％，R1＝H或2-吗啉代乙醇，R2＝霉酚酸)表现了二步方法的缺点，还有产物的颜色问题。形成不能分辨量的杂质和仅用色谱发可从反应混合物中消除的二环己基脲是DDC用作激动剂的缺点。
美国专利5247083描述通过在甲苯、二甲苯和它们1∶1比例的混合物中共沸水分离下回流霉酚酸和2-吗啉代乙醇制备霉酚酸莫啡酯。为达到充分的转化率必需的长反应期(根据所用的溶剂约60-100小时)和产物的颜色(淡紫色晶体)是此方法的缺点。
2000年的国际申请WO 00/34503的目的是以酶催化霉酚酸与2-吗啉代乙醇酯化。按此方法，可得到高的霉酚酸莫啡酯产出率和纯度，可是，这种方法不可以应用在工业中。该专利描述了无任何溶剂，通过在2-吗啉代乙醇中煮沸酯化霉酚酸的方法，但是考虑到2-吗啉代乙醇的价格，该方法也不适合工业化生产。
中国专利CN1520411A描述了在高于120℃的醚中，霉酚酸与2-吗啉代乙醇直接酯化生成高收率和高纯度的霉酚酸莫啡酯。但此法反应温度较高、反应时间较长、溶剂及过量的2-吗啉代乙醇不易回收，从而不适合工业化生产。
根据本发明，提供比较所有技术的产率要高、反应时间要短、成本较低、无污染的霉酚酸莫啡酯的合成方法。
发明的公开在通过分子蒸馏以2-吗啉代乙醇直接酯化霉酚酸制备霉酚酸莫啡酯的优化中，意外发现使用固体酸催化剂、较低温度下且在高真空状况下反应加速，并且不需要溶剂。由于未使用溶剂在甲苯和二甲苯监测到的产物的颜色问题被消除。本发明能较好地回收过量的2-吗啉代乙醇。
本发明所使用的固体催化剂如SO4-/MxOy负载型固体超强酸、氧化亚锡、三氯化铁、混和氯化稀土、杂多酸催化剂、强酸型离子交换树脂。
在本发明中所获得的产品的收率及转化率始终高于未使用分子蒸馏所获得的产品收率及转化率，这被本文下面所提供的实施例所证实。在本发明的方法中使用分子蒸馏获得始终如一的高产率是迄今未被介绍过的方法。
具体实施例方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例在分子蒸馏装置的进料器中加入霉酚酸320克、2-吗啉代乙醇400克，5克离子交换树脂(Lewatit S100，强酸型)。开启原料预热装置，升温至30～100℃，并保持恒温。开启冷却装置，保持冷却温度为-20～30℃，开启旋片式真空泵，使系统的操作压力达到0.001～200Pa，保持真空反应同时蒸馏0.5～15小时。
分子蒸馏脱去未反应的2-吗啉代乙醇约265克，剩余物直接溶于1500毫升乙酸乙酯中，过滤除去离子交换树脂，滤液室温下析晶。抽滤干燥后得到405克(93.5％；纯度99.2％，HPLC)的霉酚酸莫啡酯结晶由于已经根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
权利要求
1.一种在分子蒸馏装置中2-吗啉代乙醇与霉酚酸直接酯化制备霉酚酸莫啡酯的方法，该方法适于工业化生产。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所采用的固体酸催化剂为SO4-/MxOy负载型固体超强酸、氧化亚锡、三氯化铁、混和氯化稀土、杂多酸催化剂、强酸型离子交换树脂中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于2-吗啉代乙醇与霉酚酸摩尔比为1∶1.5～1∶6，反应温度为30～100℃，反应且蒸发时间0.5～15小时，蒸发器操作压力为0.001～200Pa，冷却温度为-20～30℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应是在没有被添加溶剂的存在下，使用过量的2-吗啉代乙醇原料进行的。
全文摘要
本发明公开了一种在分子蒸馏装置中2－吗啉代乙醇与霉酚酸直接酯化制备霉酚酸莫啡酯的方法。本发明优点在于工艺简单、操作时间短、收率高、原料易回收、反应不使用有机溶剂，对环境无污染；该方法适于工业化生产。
文档编号C07D307/88GK1733749SQ20051004428
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月22日 优先权日2005年8月22日
发明者赵志全, 彭立增 申请人:鲁南制药集团股份有限公司