专利名称：：一种咖啡酸原料药的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种咖啡酸原料药的制备方法，属于药物的制备方法
技术领域：
。技术背景咖啡酸，英文名称Caffeicacid，化学名称3-(3，4-二羟苯基)-丙烯酸，分子式C9H804，分子量180.16，化学结构式如下图所示咖啡酸是苎麻、茵陈、菜蓟等多种中草药中所含的绿原酸组成部分，经药理实验证明其具有收缩增固血管、降低通透性、提高凝血因子如血小板数量的多种止血作用。以咖啡酸为有效成分的临床常用止血药咖啡酸片，适用于外科手术时预防出血或止血，以及内科、妇产科等出血性疾病的止血，也用于各种原因引起的白细胞减少症、血小板减少症。咖啡酸是一种淡黄色、黄色结晶ft粉末，5X水溶液PH值为4.3该产品所具有的红外光谱特征IR峰3430.23，3232.37，3024.67，1644.42，1619.12，1530.59，1448.96，1352.52，1326.14，1295.43，1278.43，1216.52，1174.01，1119.81，974.89，935.25，899.12，849.80，816.73，779.79，698.90，647.23，602.78，575.69，552.72，458.47，416士4cm;,所说的咖啡酸结晶形式或结晶性粉具有如下HNMR特征12.169，9.579，9.178，7.487，7.434，7.072，7.066，7.014，7.008，6.987，6.981，CH,Ott3H6.808，6.781，6.24，6.189.传统的咖啡酸制备方法，产率较低，且产物纯度不高，有待进一步改进。目前有二条合成路线，路线(一)由胡椒醛(又名洋茉莉醛)经氯化、水解制得3，4-二羟基苯甲醛，再与丙二酸縮合成咖啡酸；路线(二)以临苯二酚为原料先与甲醛反应后再与对亚硝基二甲苯胺制得3，4-二羟基苯甲醛，再与丙二酸縮合成咖啡酸。以上两条路线以路线(一)较合理，工艺比较成熟，使用于工业化规模生产，但目前路线(一)仍存在产率较低、且咖啡酸纯度不理想、生产周期长等，尤其在由3，4-二羟基苯甲醛与丙二酸縮合成咖啡酸时影向更为突出该步反应时间长、收率低、产品中的有关物质虽然符合质量标准，但仍然偏高，影响产品的稳定性，尤为重要的是对人体的不良反应较大等。
发明内容为解决上述存在的问题，本发明旨在提供一种在由3，4-二羟基苯甲醛和丙二酸反应制备咖啡酸时，通过调节催化剂和溶剂来有效提高产品纯度，提高收率及縮短反应时间的咖啡酸制备方法。本发明所述咖啡酸原料药的制备方法，采用三甲基哌啶和/或三苯甲基钠为催化剂，在极性溶剂中，由3，4-二羟基苯甲醛和丙二酸在溶液中反应制的。制备咖啡酸所采用极性溶剂为DMF和无水吡啶的混合溶剂。其具体步骤为在反应釜中加入DMF和无水吡啶的混合溶剂，再加入3，4-二羟基苯甲醛和丙二酸，溶解制得反应溶液，加入催化剂，开启搅拌升温反应生成咖啡酸；然后经干燥得咖啡酸产品。上述反应中反应物3，4-二羟基苯甲醛和丙二酸的质量比为1:1.14-1.57溶剂DMF和无水吡啶的质量比为1:2330。催化剂三苯甲基钠和三甲基哌啶的质量比为..1:915反应时3，4-二羟基苯甲醛、丙二酸、混和溶剂、催化剂配比的质量比为1:1.14~1.57:28.57-50:0.15-0.22。反应温度为70U0。C，反应时间为2~3小时。所需3，4二羟苯甲醛可由专利和文献公开的现有技术的方法制备提供。3，4二羟苯甲醛是工业可得到的，它作为纯固体可直接使用，也可以溶于溶剂中使用。所使用的溶剂与咖啡酸所使用的溶剂基本相同。在本发明所述的咖啡酸的制备方法中，3，4二羟苯甲醛在溶剂中的浓度可控制在2—10%(重量/重量)，优选2—6%(重量/重量)，尤其是2一4%(重量/重量)。当以溶液形式加入时，溶液中3，4二羟苯甲醛的浓度为10—20%(重量/重量)，更优选为优选12—15%(重量/重量)；二丙酸在溶剂中的浓度可控制在1.5—8%(重量/重量)，优选2.5—5%(重量/重量)，尤其是3—4.5%(重量/重量)。(二丙酸的溶液浓度也要按类似写出写)高或低浓度的3，4二羟苯甲醛可分别加入到低或高浓度的丙二酸溶液中，选择高浓度的3，4二羟苯甲醛溶液加入到低浓度的丙二酸溶液中的方式效果较理想。根据所使用的混合溶剂，所形成的咖啡酸的合适的浓度为7-23%(重量/重量)，优选为13-19%(重量/重量)。上述反应物的浓度范围有利于咖啡酸的形成和分离。本发明所述的咖啡酸的制备方法中，溶剂优选混合溶剂。溶剂体系的选用不仅影响反应情况，对反应物咖啡酸的分离与纯化也有较大影响，通常溶剂体系的筛选需要考虑如下因素对咖啡酸有较好的溶解度，有利于反应的顺利进行；可与水形成共沸物，有利于通过共沸蒸馏出去体系中的少量水分；反应物咖啡酸在该体系中的溶温度下有较大的溶解性，在70'C以上比在室温和5(TC的溶解度高3倍，8倍以上更为理想，有利于咖啡酸的分离。所选DMF和无水吡啶的极性大于无水吡啶的极性，混合溶剂对生成咖啡酸反应有较好的促进作用，该混和溶剂有利于反应的顺利进行。经试验筛选，合适的溶剂为DMF和吡啶的混合溶剂，两者的质量比为1:2330。在分离咖啡酸之前，可通过共沸蒸馏出去反应体系中的水，以避免形成水合物。本发明所述的咖啡酸的制备方法中，催化剂优选混合催化剂，催化剂的选用不仅影响反应的温度、速度，对反应物咖啡酸的纯化也有较大影响，通常催化剂的筛选需要考虑如下因素所选催化剂对生成咖啡酸反应有较好的促进作用，有利于反应的顺利进行；可最大限度的激活反应物上的活性原子或原子团，而且还有利于反应物咖啡酸的纯度，副反应或副产物少。在该体系中的催化剂随温度的变化有较大差异，在该反应中催化剂在较高温度下比在低温度下有较大的活性，在70。C以上比在室温和5(TC的活性快1倍，在110'C时反应2个多小时结束。因为三苯甲基钠和三甲基哌啶联合后能最大限度激活丙二酸分子上的次甲基氢原子，使之与3，4二羟苯甲醛在混合溶剂中发生激烈反应，从而縮短反应时间，提高咖啡酸纯度和反应收率。合适的催化剂为三苯甲基钠和三甲基哌啶混合催化剂。技术方案筛选与对比如下现有技术方案11)在反应釜中加入200g吡啶溶剂，郊入7g3，4-二羟基苯甲醛和9g丙二酸，开启搅拌，升温至304(TC，待反应物完全溶解后，过滤，滤去残渣；再缓慢滴加6g苯胺催化剂，控制温度在4050°C，滴加完毕后，继续搅拌，回流反应8.5小时，得橙色透明液体。2)将上述得到的液体加压过滤至结晶罐，搅拌降温至10~20°C，降温时间为1.52小时，然后按l:11.2的质量比滴加盐酸，调pH值至23，继续搅拌0.51小时，进行酸化；3)将酸化液离心甩干，先在405(TC干燥3~4小时，再在9095。C干燥3~4小时，得咖啡酸粗品，再用纯化水精制，烘干得精品6.32g，收率61.21%，有关物质1.12%，纯度98.73%。该产品所具有的红外光谱特征IR峰3430.23，3232.37,3024.67，1644.42,1619.12，1530.59，1448.96，1352.52，1326.14，1295.43，1278.43，1216.52，1174.01，1119.81，974.89，935.25，899.12，849.80，816,73，779.79，698.90，647.23，602.78，575.69，552.72，458.47，416土4cm;所说的咖啡酸结晶形式或结晶性粉具有如下HNMR特征12.169，9.579，9.178，7.487，7.434，7.072，7.066，7.014，7.008,6.987，6.981，6.808，6.781，6.24，6.189.本发明技术方案1.1)在反应釜中加入200gDMF、吡啶混合溶剂(DMF、吡啶1:30(g/g))，加入7g3，4-二羟基苯甲醛和9g丙二酸，开启搅拌，升温至3040"C，待反应物完全溶解后，过滤，滤去残渣；再缓慢滴加l.lg三苯甲基钠催化剂，控制温度在859(TC，滴加完毕后，继续搅拌，回流反应6.5小时，得橙色透明液体。2)将上述反应得到的液体加压过滤至结晶罐，搅拌降温至10~20°C，降温时间为1.52小时，然后按l:1~1.2的质量比滴加盐酸，调pH值至23，继续搅拌0.51小时，进行酸化；3)将酸化液离心甩干，先在405(TC干燥3~4小时，再在9095。C干燥34小时，得咖啡酸粗品，再用纯化水精制，烘干得精品7.41g，收率83.75%，有关物质1.23%，纯度98.13%。'所述极性溶剂为DMF和无水吡啶，所述催化剂为三苯甲基钠。该产品所具有的红外光谱特征IR峰3430.16，3232.50，3024.47，1644.21，1619.25，1530.67，1448.74，1352.31，1326.26，1295.58，1278.31，1216.22，1174.11，1119.77，974.69，935.42，899.33，849.71,816.66，779.56，698.53，647.10,602.63，575,45，552.59，458.37，416士4cm;所说的咖啡酸结晶形式或结晶性粉具有如下HNMR特征12.153，9.561，9.149，7.461，7.445，7.051，7..072,7.036，7.027，6.958，6.979，6.814，6.767，6.230，6.174.本发明技术方案2.1)在反应釜中加入200gDMF、吡啶混合溶剂(DMF、吡啶1:30(g/g)),加入7g3，4-二羟基苯甲醛和9g丙二酸，开启搅拌，升温至3040。C,待反应物完全溶解后，过滤，滤去残渣；再缓慢滴加2g三甲基哌啶催化剂，控制温度在859(TC，滴加完毕后，继续搅拌，回流反应5.5小时，得橙色透明液体。所述极性溶剂为DMF和无水吡P^混和溶剂，所述催化剂为三甲基哌啶。2)将上述得到的液体加压过滤至结晶罐，搅拌降温至102(TC，降温时间为1.52小时，然后按l:1~1.2的质量比滴加盐酸，调pH值至23，继续搅拌0.51小时，进行酸化；3)将酸化液离心甩干，先在4050'C干燥34小时，再在9095。C干燥3~4小时，得咖啡酸粗品，再用纯化水精制，烘干得精品7.53g，收率85.23%，有关物质0.96。％，纯度98.49%。该产品所具有的红外光谱特征IR峰3430.32，3232.45，3024.31，1644.62，1619.36，1530.21，1448.64，1352.39，1326.27，1295.50，1278.18，1216.23，1174.19，1119.65,974.51，935.49，899.33，849.68，816.46，779.59，698.67，647.01，602.26，575.47，552.59，458.37，416±4cm;所说的咖啡酸结晶形式或结晶性粉具有如下HNMR特征12.142，9.558，9.163，7.461，7.412，7.045，7.039，7.027，7.019，6.955，6.979，6.824，6.759，6.37，6.164..本发明技术方案3.1)在反应釜中加入200gDMF和无水吡啶混合溶剂(DMF、吡啶1:30(g/g))，加入7g3，4-二羟基苯甲醛和9g丙二酸，开启搅拌，升温至304(TC，待反应物完全溶解后，过滤，滤去残渣；再缓慢滴加1.2(三苯甲基钠和三甲基哌啶催化剂配比为0.2:1.31.5)催化剂，控制温度在85~90°C,滴加完毕后，继续搅拌，回流反应4小时，得橙色透明液体。所述极性溶剂为DMF和无水吡啶混和溶剂，所述催化剂为三苯甲基钠和三甲基哌啶混合催化剂。2)将上述得到的液体加压过滤至结晶罐，搅拌降温至10~20°C,降温时间为1.52小时，然后按l:11.2的质量比滴加盐酸，调pH值至2-3，继续搅拌0.51小时，进行酸化；3)将酸化液离心甩干，先在4050'C干燥34小时，再在9095。C干燥3~4小时，得咖啡酸粗品，再用纯化水精制，烘干得精品8.37g，收率90.41%，有关物质0.08%，纯度99.57%。该产品所具有的红外光谱特征IR蜂3430.13，3232.58，3024.46，1644.67，1619.01，1530.30，1448.63，1352.25，1326.34，1295.21，1278.64，1216.28,1174.27，1119.53，974.59，935.15，899.23，849.47，816.55，779.49，698.68，647.02，602.49，575.33,552.67，458.29，416±4cm;所说的咖啡酸结晶形式或结晶性粉具有如下H丽R特征12.151，9.563，9.169，7.447，7.451，7.034，7.030，7.057，7.026，6.964，6.952，6.816，6.726，6.26，6.169.本发明试验筛选的三个技术方案与现有技术方案的对比结果如下本发明工艺和现有工艺制得的咖啡酸产品质量对比<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>通过以上数据可以看出，本发明技术方案3的结果比较理想，反应时间由原来的8.5小时缩短到4小时，收率由原来的61.21%提高到现在的卯.41%，有关物质由原来的1.12%降低到现在的0.08%，尤其是有关物质的降低增强了产品的稳定性和对人体的不良反应。稳定性试验分别对本发明工艺和现有工艺制得的咖啡酸在光()4500LX)10天，高温(40、60、80°C)高湿度(RH75、92.5%)10天，室温放置10天。对在高温、高湿、光照条件下，吸湿、外观、降解产物(有关物质)、含量等项目进行测定本发明工艺和现有工艺制得的咖啡酸稳定性试验结果对比项目水分外观有关物质含量现有技术方案14.61%深黄色粉末2.87%92.51%本发明技术方案13.28%淡黄色结晶或粉末2.39%94.31%本发明技术方案22.08%淡黄色结晶或粉末1.75%96.14%本发明技术方案31.86%淡黄色结晶或粉末1.27%96.85%通过以上试验数据可以看出以方案3为优选。用于制备咖啡酸的方案3可在不同类型的反应器中进行，适用于药物咖啡酸的结晶可在反应器中，如搅拌罐反应器中进行。所述反应器可由搪玻璃内衬或不锈钢构成，装有搅拌浆和一个或多个夹套以控制结晶过程中的温度。因此，结晶可在专门设计的可保持结晶条件的仔细控制的间蝎式结晶器中进行。具体实施例方式下面举出实施例进一步解释本发明，但不受这些实施例限制。实施例l1)在反应釜中加入200gDMF和无水吡啶混合溶剂(DMF、吡啶1:30(g/g))，加入7g3，4-二羟基苯甲醛和8g丙二酸，开启搅拌，升温至3040'C，待反应物完全溶解后，过滤，滤去残渣；再缓慢滴加1.2(三苯甲基钠和三甲基哌啶催化剂配比为0.2:1.31.5)催化剂，控制温度在6580°C，滴加完毕后，继续搅拌，回流反应3小时，得橙色透明液体。所述极性溶剂为DMF和无水吡啶混和溶剂，所述催化剂为三苯甲基钠和三甲基哌啶混合催化剂。2)将上述得到的液体加压过滤至结晶罐，搅拌降温至10~20°C，降温时间为1.52小时，然后按l:1-1.2的质量比滴加盐酸，调pH值至23，竭续搅拌0.5~1小时，进行酸化。3)将酸化液离心甩干，先在405(TC干燥34小时，再在9095。C干燥3~4小时，得咖啡酸粗品，再用纯化水精制，烘干得精品7.83g，收率89.41%，有关物质0.78%，含量99.36%。该产品所具有的红外光谱特征IR峰3430.01，3232.22，3024.34，1644.21，1619.25，1530.36，1448.71，1352.29,1326.38，1295.64，1278.25，1216.41，1174.21，1119.63，974.59，935.38，899.47，849.71，816.52，779.63，698.68，647.41，602.64，575.44,552.49，458.23，416士4cm;所说的咖啡酸结晶形式或结晶性粉具有如下HNMR特征12.133，9.559，9.162，7.463，7.425，7.054，7.0396，7.008，7.019，6.955，6.967，6.821，6.769，6.17，6.168.实施例21)在反应釜中加入210gDMF和无水吡啶混合溶剂(DMF、吡啶1:30(g/g))，加入7g3，4-二羟基苯甲醛和8.4g丙二酸，开启搅拌，升温至3040'C，待反应物完全溶解后，过滤，滤去残渣；再缓慢滴加l.l(三苯甲基钠和三甲基哌啶催化剂配比为0.2:1.31.5)催化剂，控制温度在80~90°C，滴加完毕后，继续搅拌，回流反应3小时，得橙色透明液体。所述极性溶剂为DMF和无水吡啶混和溶剂，所述催化剂为三苯甲基钠和三甲基哌啶混合催化剂。2)将上述得到的液体加压过滤至结晶罐，搅拌降温至10~20°C，降温时间为1.52小时，然后按l:1~1.2的质量比滴加盐酸，调pH值至2-3，继续搅拌0.5-1小时，进行酸化；3)将酸化液离心甩干，先在405(TC干燥34小时，再在卯95"C干燥3~4小时，得咖啡酸粗品，再用纯化水精制，烘干得精品7.91g，收率89.50%，有关物质0.67%,含量99.41%。该产品所具有的红外光谱特征IR峰3430.08，3232.15，3024.71，1644.35，1619.07，1530.32，1448.65,1352.38，1326.24，1295.29，1278.23，1216.71，1174.21，1119.64，974.59，935.16，899.34，849.57，816.49，779.62，698.70，647.53，602.50，575.39，552.65，458.29，416±4cm;所说的咖啡酸结晶形式或结晶性粉具有如下HNMR特征12.133，9.549，9.164，7.451，7.422，7.056，7.048，7.005，7.017，6.966，6.972，6.821，6.774，6.19，6.133.实施例31)在反应釜中加入250gDMF和无水吡啶混合溶剂(DMF、吡啶l:30(g/g))，加入7g3，4-二羟基苯甲醛和9g丙二酸，开启搅拌，升温至304(TC，待反应物完全溶解后，过滤，滤去残渣；再缓慢滴加1.2(三苯甲基钠和三甲基哌啶催化剂配比为0.2:1.31.5)催化剂，控制温度在90~100°C，滴加完毕后，继续搅拌，回流反应3小时，得橙色透明液体。所述极性溶剂为DMF和无水吡啶混和溶剂，所述催化剂为三苯甲基钠和三甲基哌啶混合催化剂。2)将上述得到的液体加压过滤至结晶罐，搅拌降温至10~20°C，降温时间为1.5~2小时，然后按l:1~1.2的质量比滴加盐酸，调pH值至23，继续搅拌0.51小时，进行酸化；3)将酸化液离心甩干，先在405(TC干燥3~4小时，再在90~95匸干燥34小时，得咖啡酸粗品，再用纯化水精制，烘干得精品8.15g，收率90.37%,有关物质0.58%，纯度99.45%。该产品所具有的红外光谱特征IR峰3430.01，3232.13，3024.47，1644.26，1619.08，1530.31，1448.88，1352.39，1326.09，1295.,17，1278.26，1216.35，1174.11，1119.68，974.59，935.41，899.07,849.60，816.55，779.68，698.70，647.12，602.57，575.65，552.51，458.23，416±4cm;所说的咖啡酸结晶形式或结晶性粉具有如下H丽R特征12.133，9.557，9.156，7.461，7.411，7.054，7.039，7.007，7.005，6.979，6.981，6.822，6.771，6.18，6.161.1)在反应釜中加入280gDMF和无水吡啶混合溶剂(DMF、吡啶1:30(g/g))，加入7g3，4-二羟基苯甲醛和9.7g丙二酸，开启搅拌，升温至3040'C，待反应物完全溶解后，过滤，滤去残渣；再缓慢滴加1.4(三苯甲基钠和三甲基哌啶催化剂配比为0.2:1.31.5)催化剂，控制温度在100105。C，滴加完毕后，继续搅拌，回流反应4小时，得橙色透明液体。所述极性溶剂为DMF和无水吡啶混和溶剂，所述催化剂为三苯甲基钠和三甲基哌啶混合催化剂。2)将上述得到的液体加压过滤至结晶罐，搅拌降温至102(TC，降温时间为1.5-2小时，然后按h1-1.2的质量比滴加盐酸，调pH值至23，继续搅拌0.51小时，进行酸化；3)将酸化液离心甩干，先在40-50。C干燥3~4小时，再在9095。C干燥3~4小时，得咖啡酸粗品，再用纯化水精制，烘干得精品8.31§，收率90.73%，有关物质0.15%，纯度99.62%。该产品所具有的红外光谱特征IR峰3430.05，3232.11，3024.42，1644.23,1619.08，1530.37，1448.64，1352.33，1326.105，1295.28，1278.66，1216.37，1174.2'5，1119.77，974.64，935.52，899.09，849.73，816.56，779.52，698.33，647.19，602.39，575.45，552.58，458.26，416d;4cm;15所说的咖啡酸结晶形式或结晶性粉具有如下H丽R特征12.129，9.562，9.183，7.465，7.411，7.049，7.046，7.001，7.014，6.963，6.968，6.801，6.759，6.21，6.177.实施例51)在反应釜中加入300gDMF和无水吡啶混合溶剂(DMF、吡啶1:30(g/g))，加入7g3，4-二羟基苯甲醛和10g丙二酸，开启搅拌，升温至304(TC，待反应物完全溶解后，过滤，滤去残渣；再缓慢滴加1.6(三苯甲基钠和三甲基哌啶催化剂配比为0.2:1.31.5)催化剂，控制温度在100110。C，滴加完毕后，继续搅拌，回流反应2.5小时，得橙色透明液体。所述极性溶剂为DMF和无水吡啶混和溶剂，所述催化剂为三苯甲基钠和三甲基哌啶混合催化剂。.2)将上述得到的液体加压过滤至结晶罐，搅拌降温至102(TC，降温时间为1.52小时，然后按l:1~1.2的质量比滴加盐酸，调pH值至23，继续搅拌0.5-1小时，进行酸化；3)将酸化液离心甩干，先在405(TC干燥34小时，再在9095"C干燥3~4小时，得咖啡酸粗品，再用纯化水精制，烘干得精品8.52g，收率90.83%，有关物质0.09%，纯度99.81%。该产品所具有的红外光谱特征IR峰3430.01，3232.14，3024.36，1644.28，1619.04，1530.25，1448.63，1352.36，1326.02，1295.16，1278.25，1216.36，1174.12，1119.61，974.59，935.14，899.32，849.54，816.47，779.71，698.70，647.15，602.55，575.43，552.58，458.29，416士4cm;-所说的咖啡酸结晶形式或结晶性粉具有如下HNMR特征12.171，9.553，9.1§2，7.461，7.424，7.055，7.073，7.008，7.014，6.977，6.969，6.811，6.766,6.33，6.167.实施例61)在反应釜中加入350gDMF和无水吡啶混合溶剂(DMF、吡啶1:30(g/g))，加入7g3，4-二羟基苯甲醛和llg丙二酸，开启搅拌，升温至304(TC，待反应物完全溶解后，过滤，滤去残渣；再缓慢滴加1.3(三苯甲基钠和三甲基哌啶催化剂配比为0.2:1.31.5)催化剂，控制温度在11012(TC，滴加完毕后，继续搅拌，回流反应3小时，得橙色透明液体。所述极性溶剂为DMF和无水吡P^混和溶剂，所述催化剂为三苯甲基钠和三甲基哌啶混合催化剂。2)将上述得到的液体加压过滤至结晶罐，搅拌降温至10~20°C，降温时间为1.5~2小时，然后按l:1-1.2的质量比滴加盐酸，调pH值至23，继续搅拌0.51小时，进行酸化；3)将酸化液离心甩干，先在405(TC干燥34小时，再在9095"C干燥3~4小时，得咖啡酸粗品，再用纯化水精制，烘干得精品8.61g,收率91.17%,有关物质0.11%，纯度99.84%。该产品所具有的红外光谱特征IR峰3430.11，3232.16，3024.37,1644.55，1619.109，1530.37，1448.82，1342.47，1326.03，1295.14，1278.54，1216.73，1174.13，1119.74，974.65，935.15，898.33，849.61，816.60，779.44，698.53，647.14，602.72，575.43，552.54，458.21，416士4cm;所说的咖啡酸结晶形式或结晶性粉具有如下HNMR特征12.139，9.580，9.169，7.463，7.426，7.051，7.046，7.022,7.005，.6.969，6.977，6.801，6.769，6.11，6.151..以上六个实施例有关数据统计如下<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>权利要求1.一种咖啡酸原料药的制备方法，其特征在于咖啡酸反应采用三甲基哌啶和/或三苯甲基钠为催化剂，在极性溶剂中，由3，4-二羟基苯甲醛和丙二酸在溶液中反应制得。2、如权利要求1的一种咖啡酸原料药的制备方法，其特征在于制备咖啡酸所采用极性溶剂为DMF和无水吡啶的混合溶剂。3、如权利要求1的一种咖啡酸原料药的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)在反应釜中加入DMF和无水吡啶的混合溶剂，再加入3,4-二羟基苯甲醛和丙二酸，溶解制得反应溶液，加入催化剂，开启搅拌升温反应生成咖啡酸；然后经干燥得咖啡酸产品。.4、根据权利要求1或3所述的咖啡酸原料药的制备方法，其特征在于所述3，4-二羟基苯甲醛、丙二酸、混和溶剂、催化剂配比的质量比为1:1.14一1.57:28.57—50:0.15—0.22，反应温度为70—ll(TC.反应时间为2—3小时。5、如权利要求1或3所述的咖啡酸原料药的制备方法，其特征在于所述3，4-二羟基苯甲醛、丙二酸反应所用催化剂为三苯甲基钠和三甲基哌啶，三苯甲基钠和三甲基哌啶的质量比为1:9一15。6、如权利要求1或3所述的咖啡酸原料药的制备方法，其特征在于所述3，4-二羟基苯甲醛、丙二酸反应所用混和溶剂DMF和无水吡啶的质量比为1:23—30。7、如权利要求1所述的咖啡酸，其特征在于所说的咖啡酸的结晶形式或结晶性粉末具有相同或基本相同的红外光谱，它具有如下特征IR峰3430.23，3232.37，3024.67，1644.42，1619.12，1530.59，1448.96，1352.52，1326.14，1295.43，1278.43，1216.52，1174.01，1119.81，974.89，935.25，899.12，849.80，816.73，779.79，698.90，647.23，602.78，575.69，552.72，458.47，416±4cm;所说的咖啡酸结晶形式或结晶性粉具有如下HNMR特征12.169，9.579，9.178，7.487，7.434，7.072，7.066，7.014，7.008，6.987，6.981，6.808，6.781，6.24，6.189。全文摘要一种咖啡酸原料药的制备方法，其特征在于咖啡酸反应采用三甲基哌啶和/或三苯甲基钠为催化剂，在极性溶剂中，由3，4-二羟基苯甲醛和丙二酸在溶液中反应制的。本发明咖啡酸的新型制备方法，解决了咖啡酸收率低、反应时间长，而且还大大降低了咖啡酸中的有关物质和原料稳定性问题。文档编号C07C59/52GK101555204SQ20091001555公开日2009年10月14日申请日期2009年5月20日优先权日2009年5月20日发明者卞建钢,潘秀芝,陈永林申请人:德州德药制药有限公司