专利名称：d－α－琥珀酸生育酚酯的结晶方法
技术领域：
本发明涉及利用剪切来结晶d-α-琥珀酸生育酚酯。
作为维生素E的一种形式，d-α-琥珀酸生育酚酯(此处常缩写为TS)是众所周知的一种化合物，在工业上是通过使衍生自天然来源的液体维生素E与琥珀酸酐进行酯化来制备的。TS具有许多用途，包括作为一种营养添加剂。
当TS作为一种营养添加剂时，需要将其从液体转化成固体以便在制备压片时可以通过常规的方法进行研磨。为了完成这一变化必须将熔融的TS进行结晶。
TS可以根据公知的各种技术进行结晶，但是这些技术通常是为了形成所需的结晶固体而需要如20小时或20小时以上的较长时间的分批结晶法。
我们现在发明一种在很短的时间内可将TS结晶的连续方法。例如，根据本发明的方法，通常可在少于20分钟、在一些情况下少于5分钟的时间内使TS结晶。
根据本发明的方法，为了完成结晶过程，在特定的温度下我们使流体TS在一特定的剪切速率下经历一特定的时间。然后在将结晶的TS保持在低于其熔点的温度的同时，将结晶的TS从导致剪切流的区域中取出来。在本发明方法的一个优选实施方案中，通过使用一特定时间的特定伸长速率，使结晶作用得到增强。
本发明方法的最广泛的实施方案可认为由三个步骤所组成。
首先，在温度为约0-约200℃下将流体TS导入到结晶区中。
其次，在结晶区内使TS在至少1/秒的剪切速率下经历至少5秒，同时通过冷却除去热量。
最后，在低于TS熔点的温度下将TS从结晶区域中取出来。
在优选的实施方案中，在第二步骤中通过使用至少为1/秒的伸长速率至少5秒，使结晶作用得到增强。
可以根据本发明方法进行结晶的化合物是天然来源的维生素E的琥珀酸酯，或称为d-α-琥珀酸生育酚酯(TS)。该化合物对应于以下结构式，其中键合到连接侧链的相同碳原子上的甲基从杂环存在于其中的平面被定位朝向观察者，而侧链则被定位远离观察者和杂环存在于其中的平面，侧链上两个甲基被定位远离观察者和侧链存在于其中的平面，而键合到侧链中相同碳原子上的对应氢原子从侧链存在于其中的平面定位朝向观察者。我们也将该化合物称为(2R，4’R，8’R)-α-琥珀酸生育酚酯。所述结构式为
在本发明中我们以其原意使用术语结晶以及类似含义的用语，并指结晶形成这个现象。
根据本发明，d-α-琥珀酸生育酚酯可在少量不妨碍本发明实施的其它物质的存在下进行结晶。因此，术语“d-α-琥珀酸生育酚酯”及缩写TS指的是上述化合物以及适用于本发明方法中的、含有基于d-α-琥珀酸生育酚酯重量计不超过10％(重量)的其它物质的d-α-琥珀酸生育酚酯混合物。这些物质通常是存在的，因它们包括在此前的加工步骤中或存在于维生素E油(生育酚)原料中，并且将这些物质完全从TS中除去在经济上是没有吸引力的。具体的物质将取决于用来制备TS的特定方法，但我们通常可以将其认为是痕量的残余结晶溶剂、清洗试剂或琥珀酸或琥珀酸酐、生育酚等。
在本发明中TS是从流态中结晶出来的。术语“流体”以其一般含义使用，指TS由于一种外力而均匀地改变其形状或方向。
本发明的一个重要方面是当TS进入剪切流时的其温度。TS的温度必须在约0℃-约200℃、优选在约75℃-约100℃、最优选在80-90℃的范围内。重要的是TS不应处于低于约0℃的温度，因TS在低温下将以非晶形固体物质的形式存在，这将影响其处理并抑制晶体的形成。同时也重要的是TS不应处于超过约200℃的温度，因只有将TS冷却至低于其75℃的熔点以下的温度时才能进行结晶。更优选约75-约100℃的温度，因为此时物料更容易被泵送。80-90℃的温度是最优选的，因为此范围内的温度最大限度减少了TS在过程进料系统中发生结晶的可能性，但又足够地冷，减少了需要除去的显热，因而提高了结晶设备的生产能力。
在本发明中使TS经受不均匀的、不稳定剪切流和无剪切流或其组合。剪切流的特征为标称剪切速率等于两个剪切平面的相对滑动速度被其之间的距离相除的商。无剪切流的特征为伸长速率等于每单位距离沿流动轴的两个点的相对速度。
本发明的另一个重要方面是剪切施用到TS上的速率以及剪切速率施用的时间长度。广义来说，可以以至少1/秒的速率施用至少5秒的剪切。更优选剪切速率为10-1000/秒，时间为至少10秒。最优选剪切速率为100-600/秒，时间为至少20秒。在该步骤期间为了影响结晶，剪切速率必须至少为1/秒，时间至少为5秒。为影响结晶，优选使用10-1000/秒的剪切速率，时间为至少10秒。最优选剪切速率应为100-600/秒，时间至少为20秒。超过500/秒的剪切速率将导致额外的能量输入，它将产生热量，并且由于需要增强冷却而使加工能力降低。
在除了剪切流之外还使用伸长流动的任选的优选实施方案中，伸长流动的速率为至少1/秒，时间为至少5秒，优选为1-1000/秒，时间为至少20秒，最优选为100-600/秒，时间至少为5分钟。
采用任何可除去显热、结晶热和以及由于对TS进行机械做功而产生的热的设备可使TS结晶，并且这种设备可以产生在所需时间内所需的剪切速率以及任选所需时间内的所需伸长速率。一种特别优选的设备是由Teledyne Readco，York，Pennsylvania所生产的以“Teledyne Readco Continuous Processor”的商品名销售的设备。该设备包括具有进口和出口的外壳，并形成具有对应于两个相等直径圆(其中心相距约为所述圆直径的3/4)的横截面的通道。轴位于每一个圆的中心并沿通道长度方向伸展。每一个轴通过适宜的方式驱动，使轴以相同的方向旋转。调整每一个轴以保留大量具有接近圆直径的较大直径的略显椭圆形的桨叶。桨叶的厚度及直径可随用于实施本发明方法的连续处理机的大小及型号而异。桨叶的厚度产生了在应用剪切流和伸长流动期间接触TS的一个平面。各扁平的侧面也将剪切流施用给TS。当桨叶通过轴的运动而以相同的方向旋转时，椭圆形桨叶的厚度、较小的直径和较大的直径提供了所需的剪切速率。
在操作中，在正确的温度范围内，将准备结晶的流体TS导入到进口处。本领域的技术人员可以很容易地选择椭圆形桨叶的数量以及桨叶的厚度、较小直径、较大直径和桨叶的斜面，从而产生所需的剪切速率，使TS在所需的时间内停留在剪切流的区域中并产生任何所需的伸长流。TS在剪切流区域中的时间可以进一步通过增加或减少流体TS导入到机器入口处时的速率来控制。
虽然上述设备对于所需的时间优选用于产生所需的剪切流，但也可以采用其它设备，并且对于所需的时间选择用来产生所需剪切速率的具体设备并不是本发明的关键方面。例如，采用分批混合、喷淋雾化、旋转圆盘雾化或刮板表面热交换装置都可以实施本发明。
在TS已经在所需的剪切速率(同时也任选在伸长流)下经历所需的时间后，在低于TS熔点的温度下将TS从设备中取出。因为结晶在高于熔点的温度下无法进行，因此TS的温度低于其熔点是首要条件。
如本领域技术人员所认识到的，由于TS的机械操作以及结晶现象的放热特性，使TS经受剪切流将产生热量。由于该热量的产生以及当TS存在于剪切流区域时需要确保其处于低于其熔点的温度下，因而必须将热量从该过程中除去。本领域技术人员可以很容易地通过控制TS在设备中的停留时间、通过调整进料速率以及通过控制夹套冷却流体的温度来控制结晶的TS离开剪切流区域时的温度。可如前所述控制TS在剪切流区域内的停留时间。通过使用在其中循环水或其它适宜的热交换流体的环绕通道的夹套使设备的器壁得到冷却。
如需要，通过用结晶的TS粉末往熔融的TS中“加晶种”通常可以显著增加结晶速率。虽然只是一个假设，但我们相信夹入空气的存在对TS晶体的形成也有促进作用。在本发明的分批操作应用中提供种晶效果更为显著，因为本发明的连续处理机应用通过连续地使新的、未结晶的TS进料与已经在混合室中部分结晶的TS进行混合可提供种晶。采用具有反向旋转螺杆的高强度分批混合器试验种晶的应用。我们发现，当在各实验运转之间未清洁混合室及螺杆以去除所有痕量的TS时，种晶显著减少了(大于60％)结晶TS所需的混合时间。
根据本发明，存在于该过程中的TS具有类似于用来制备面包店产品的生面团的物理形状，但该TS捏塑体是不粘的。该TS捏塑体处于低于TS熔点的温度，并且由于实施本发明方法而呈部分结晶的状态。通过静置，该TS捏塑体继续进行结晶并在30分钟内成为固体。
完全取决于TS所使用的方式，采用本领域所公知的各种技术可对实施本发明所得的固体TS进行研磨。可将TS研磨成粉末、粉末与碎屑或较大尺寸颗粒的混合物。
与先有各种技术相比，本发明的方法具有许多优点，但最重要的优点之一是实施本方法能得到一个相当洁净的生产环境。洁净的生产环境源于该过程是连续的，并且在整个过程期间TS是完全被限制在管道和设备中。
以下说明本发明实施的一个优选实施方案。
选择上述的Teledyne Readco Continuous Processor以得到所需的剪切流及伸长流。
5英寸桨叶大小的处理机的内部容积为0.501立方英尺，在100转/分时的最大转矩输入为20马力，并装有冷却夹套。
处理机用肥皂清洗并用氮气吹扫。将90磅/时的温度约为85℃的流体TS送入处理机中。在该生产量下计算显示处理机以3.0马力驱动，机械损失为0.8马力。经计算相当62BTU/磅的剪切能被输送给TS。传热系数计算为18BTU/时-英尺2-°F。在桨叶末端处的最大剪切速率计算值为520/秒，伸长速率估计为260/秒-520/秒。使TS在该剪切速率及伸长速率下经历约5分钟的停留时间。
调整进料速率及冷却速率使存在于处理机内结晶的TS的温度为约为40℃。
在没有任何困难的情况下将结晶的TS样品压碎。在室温下采用实验室混合器可令人满意地将破碎的样品研磨。我们观察到与研磨根据另一种方法进行结晶的TS所需的能量相比，研磨根据本发明方法进行结晶的TS所需的能量显著得到降低。
将通过本发明所述的方法制得的TS制备片剂的能力与采用先有技术制得的TS制备片剂的能力相比较。采用本发明方法制备的TS制备成片剂的能力与采用先有技术制备的TS相比相类似。
权利要求
1.一种方法，它包括(A)在约0-约200℃的温度下将流体态的d-α-琥珀酸生育酚酯导入到结晶区中，(B)在结晶区内使d-α-琥珀酸生育酚酯在至少1/秒的剪切速率下经历至少5秒，和(C)在低于d-α-琥珀酸生育酚酯熔点的温度下将其从结晶区域中取出来。
2.一种方法，它包括(A)在约75-约100℃的温度下将流体态的d-α-琥珀酸生育酚酯导入到结晶区中，(B)在结晶区内使d-α-琥珀酸生育酚酯在10-1000/秒的剪切速率下经历至少10秒，和(C)在23-55℃的温度下将d-α-琥珀酸生育酚酯从结晶区域中取出来。
3.一种方法，它包括(A)在80-90℃的温度下将流体态的d-α-琥珀酸生育酚酯导入到结晶区中，(B)在结晶区内使d-α-琥珀酸生育酚酯在100-600/秒的剪切速率下经历至少20秒，和(C)在35-45℃的温度下将d-α-琥珀酸生育酚酯从结晶区域中取出来。
4.一种方法，它包括(A)在约0-约200℃的温度下将流体态的d-α-琥珀酸生育酚酯导入到结晶区中，(B)在结晶区内使d-α-琥珀酸生育酚酯在至少1/秒的剪切速率和至少1/秒的伸长速率下经历至少5秒，和(C)在低于d-α-琥珀酸生育酚酯熔点的温度下将其从结晶区域中取出来。
5.一种方法，它包括(A)在约75-约100℃的温度下将流体态的d-α-琥珀酸生育酚酯导入到结晶区中，(B)在结晶区内使d-α-琥珀酸生育酚酯在10-1000/秒的剪切速率和1-1000/秒的伸长速率下经历至少20秒，和(C)在低于d-α-琥珀酸生育酚酯熔点的温度下将其从结晶区域中取出来。
6.一种方法，它包括(A)在80-90℃的温度下将流体态的d-α-琥珀酸生育酚酯导入到结晶区中，(B)在结晶区内使d-α-琥珀酸生育酚酯在100-600/秒的剪切速率和100-600/秒的伸长速率下经历至少5分钟，和(C)在35-45℃的温度下将d-α-琥珀酸生育酚酯从结晶区域中取出来。
全文摘要
本发明公开的是可在短的时间内使d－α－琥珀酸生育酚酯(TS)得以结晶的方法，为了完成结晶，在一特定的温度下使流体TS在一特定剪切速率下经历一特定的时间。然后在将结晶的TS保持在低于其熔点的温度下的同时，将结晶的TS从剪切流的区域中取出来。在该方法的一个优选实施方案中，通过使用一特定的时间的特定的伸长速率使结晶作用得到增强。
文档编号C07D311/72GK1239477SQ97180212
公开日1999年12月22日 申请日期1997年12月4日 优先权日1996年12月6日
发明者M·D·哈姆林, R·W·康奈利 申请人:伊斯曼化学公司