一种提高丹酚酸b稳定性的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中药制药技术领域，具体属于一种提高丹酚酸B稳定性的方法。
【背景技术】
[0002] 丹参是唇形科植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根及根莖，根据《中 华人民共和国药典》记载，丹参具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈等功效。丹 参的药效成分主要可分为脂溶性成分和水溶性成分，由于丹参的传统使用方式大多是通过 水煎服用，因此，药效成分以水溶性成分为主。然而，丹参中水溶性成分主要为酚酸类化合 物，其中，丹酚酸B是丹参中含量最高的酚酸类成分，且具有较强的生物活性，特别是在抗 氧化、抗肿瘤、保护心脏等方面具有很高的临床效用价值[Zhao G R，et al.Food&Chemical Toxicology，2008, 46 (I) : 73 - 81.]。由于丹酚酸B是由3分子的丹参素和1分子的咖啡酸 缩合形成，结构式为：
[0003]
[0004] 结构中含有酯键和五元环，易发生酯水解和开环反应，因此，丹酚酸B在 水溶液中极不稳定，高温灭菌时更容易降解变质[Zhou L N，et al. Phytochemical Analysis, 2011, 22(4) :378-384 ；Guo Y X, et al. Journal of Pharmaceutical&Biomedical Analysis, 2007, 43 (2) : 435-439.]。目前，丹酚酸B不稳定的缺陷不仅使其具有临床应用的 安全隐患，同时也限制了丹酚酸B 口服液体制剂的应用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种提高丹酚酸B稳定性的方法。本发明以低共熔混合物 作为溶解丹酚酸B的溶剂，在该溶剂中丹酚酸B具有良好的热稳定性，可有效解决丹酚酸B 在传统溶剂中易降解变质的问题，该低共熔混合物可应用于丹酚酸B 口服制剂制备。
[0006] 本发明的技术方案：
[0007] -种提高丹酚酸B稳定性的方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0008] 1)将经过干燥处理的多元醇与胆碱类季铵盐按照摩尔比4~1:1混合，在80~ 100°C下加热搅拌6~10小时，得到均一透明的液体低共熔混合物；
[0009] 2)称取丹酚酸B溶于低共熔混合物中，密封保存。丹酚酸B在低共熔混合物中具 有良好的热稳定性（60~90°C )。
[0010] -种提高丹酚酸B稳定性的方法，包括如下步骤：
[0011] 1)将经过干燥处理的多元醇与胆碱类季铵盐按照摩尔比4~1:1混合，在80~ 100°C下加热搅拌6~10小时，得到均一透明的液体低共熔混合物；将低共熔混合物与水按 体积比0. 5~6:1混合均勾；
[0012] 2)称取丹酚酸B溶于步骤1)得到的混合溶液中，密封保存。丹酚酸B在该混合溶 液中具有良好的热稳定性（60~90°C )。
[0013] 所述的多元醇可为1，2-丙二醇、丙三醇、1，4- 丁二醇三种多元醇的任意一种。
[0014] 所述的胆碱类季铵盐优选氯化胆碱。
[0015] 低共熔混合物在室温或接近室温（低于100°C )下表现为液体溶剂，几乎没有蒸汽 压，具有良好的热稳定性和化学稳定性，可作为药物载体。此外，由于低共熔混合物生产成 本较低，且大多数在使用剂量内无毒副作用，且原料来源广泛，可应用于医药领域。
[0016] 本发明的有益效果：用传统溶剂水作为溶剂时，丹酚酸B的稳定性差，且在高温灭 菌时更易发生酯水解、呋喃环开环和脱羧等降解反应。采用低共熔混合物作为溶解丹酚酸 B的溶剂时，在常温（25°C )和较高温度（60~90°C )条件下，丹酚酸B均表现出良好稳定 性。本发明用低共熔混合物作为溶解丹酚酸B的溶剂，可明显提高丹酚酸B的稳定性，因此 在丹酚酸B 口服液体制剂的开发中具有实用价值。
【附图说明】
[0017] 附图1丹酚酸B及其降解产物色谱图
[0018] 其中：(a)丹酚酸B标准品，（b)丹酚酸B在纯水溶液中降解后，（c)丹酚酸B在低 共熔溶剂中降解后。
【具体实施方式】
[0019] 为更好地理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步地说明，本发明要求保 护的范围并不局限于实施例表述的范围。
[0020] 实施例1
[0021 ] 将经过干燥处理的丙二醇与氯化胆碱按照摩尔比2:1混合，在100°C下加热搅拌6 小时，得到均一透明的液体，即低共熔混合物；精密称取丹酚酸B 2. 13mg溶于0. 5ml低共熔 混合物中，密封该混合溶液，置于60°C恒温水浴锅内加热。分别在0、3、6、9、12小时取样，迅 速冷却，测定丹酚酸B降解速率为0. 0273。
[0022] 实施例2
[0023] 将经过干燥处理的丙三醇与氯化胆碱按照摩尔比4:1混合，在90°C下加热搅拌8 小时，得到均一透明的液体，即低共熔混合物；精密称取丹酚酸B I. 68mg溶于0. 5ml低共熔 混合物中，密封该混合溶液，置于90°C恒温水浴锅内加热。分别在0、3、6、9、12小时取样， 迅速冷却，测定丹酚酸B降解速率为0. 1027。用纯水溶解丹酚酸B，平行操作，测定丹酚酸 B降解速率为0. 2083。丹酚酸B及其降解产物色谱图见图1。
[0024] 实施例3
[0025] 将经过干燥处理的丁二醇与氯化胆碱按照摩尔比2:1混合，在90°C下加热搅拌10 小时，得到均一透明的液体，即低共熔混合物；精密称取丹酚酸B I. 47mg溶于0. 5ml低共熔 混合物中，密封该混合溶液，置于90°C恒温水浴锅内加热。分别在0、3、6、9、12小时取样， 迅速冷却，测定丹酚酸B降解速率为0. 1674。用纯水溶解丹酚酸B，平行操作，测定丹酚酸 B降解速率为0.2083。
[0026] 实施例4
[0027] 将经过干燥处理的丙三醇与氯化胆碱按照摩尔比2:1混合，在90°C下加热搅拌10 小时，得到均一透明的液体，即低共熔混合物；将该低共熔混合物与水以1:1体积比例混合 均匀，即含水量为50% (V水/V总）。精密称取丹酚酸B I. 41mg溶于0.5ml上述制备的混合 溶剂中，密封该混合溶液，置于90°C恒温水浴锅内加热。分别在0、3、6、9、12小时取样，迅速 冷却，测定丹酚酸B降解速率为0. 1069。用纯水溶解丹酚酸B，平行操作，测定丹酚酸B降 解速率为0. 2083。
[0028] 实施例5
[0029] 将经过干燥处理的丙三醇与氯化胆碱按照摩尔比2:1混合，在90°C下加热搅拌10 小时，得到均一透明的液体；将该透明液体与水以3:1体积比例混合均匀，即含水量为25% (v 7X/v.&)。精密称取丹酚酸B 1.53mg溶于0.5ml上述制备的混合溶剂中，密封该混合溶 液，置于90°C恒温水浴锅内加热。分别在0、3、6、9、12小时取样，迅速冷却，测定丹酚酸B降 解速率为0. 0852。用纯水溶解丹酚酸B，平行操作，测定丹酚酸B降解速率为0. 2083。
【主权项】
1. 一种提高丹酚酸B稳定性的方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 将经过干燥处理的多元醇与胆碱类季铵盐按照摩尔比4~1:1混合，在80~100°C 下加热搅拌6~10小时，得到均一透明的液体低共熔混合物； 2) 称取丹酚酸B溶于低共熔混合物中，密封保存。2. -种提高丹酚酸B稳定性的方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 将经过干燥处理的多元醇与胆碱类季铵盐按照摩尔比4~1:1混合，在80~100°C 下加热搅拌6~10小时，得到均一透明的液体低共熔混合物；将低共熔混合物与水按体积 比0.5~6:1混合均匀； 2) 称取丹酚酸B溶于步骤1)得到的混合溶液中，密封保存。3. 如权利要求1或2所述的一种提高丹酚酸B稳定性的方法，其特征在于，所述的多元 醇为1，2-丙二醇、丙三醇、1，4- 丁二醇三种多元醇的任意一种。4. 如权利要求1或2所述的一种提高丹酚酸B稳定性的方法，其特征在于，所述的胆碱 类季铵盐优选氯化胆碱。
【专利摘要】本发明提供一种提高丹酚酸B稳定性的方法，步骤包括：1)制备低共熔混合物，将经过干燥处理的多元醇与胆碱类季铵盐按照摩尔比4～1:1混合，在80～100℃下加热搅拌6～10小时，得到均一透明的液体即可；2)称取丹酚酸B溶于低共熔混合物中，密封保存。丹酚酸B在低共熔混合物中具有良好的热稳定性(60～90℃)。本发明克服了丹酚酸B在传统溶剂中储存和高温灭菌时易降解变质的缺点，对丹酚酸B口服液体制剂的开发和应用有重要意义。
【IPC分类】C07D307/86
【公开号】CN105061370
【申请号】CN201510470690
【发明人】陈珏, 张立伟
【申请人】山西大学
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月4日