一种桂哌齐特的纯化脱色方法
【专利摘要】本发明公开的桂哌齐特的纯化脱色方法，通过直接对桂哌齐特盐酸盐水溶液的pH调节至弱碱性，配合过滤操作，将色素及水溶性杂质与盐桂哌齐特实现分离，该过程操作简单，收率高，颜色去除明显，有效地提高了产品的品质，从而提高企业的效益。
【专利说明】一种桂哌齐特的纯化脱色方法
[0001]
【技术领域】
[0002]本发明涉及一种原料药的处理方法，特别是涉及一种碱性原料药的纯化脱色方法，更为具体的说是涉及一种桂哌齐特的纯化脱色方法。
【背景技术】
[0003]桂哌齐特是一种末梢血管扩张剂，化学名称为:1-(吡咯烷-1-基甲酰甲基)-4- (3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，其药用盐为顺丁二烯二酸盐，通用名为马来酸桂哌齐特，临床应用于心脑血管极品的治疗，桂哌齐特是它的游离碱。桂哌齐特的化学式结构如式(I )所示。
[0004]马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量；能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；能抑制CAMP磷酸二酯酶，使CAMP数量增加；能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环；本品还能通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢。临床上广泛用于心脑血管疾病的治疗。
[0005]马来酸桂哌齐特的临床常用剂型为注射剂，同时作为常用医疗药剂产品的纯度，不仅会影响产品的质量还会影响到病人的身体健康和治疗效果，因此对其颜色及纯度的要求都极为严格，如 何对马来酸桂哌齐特进行脱色纯化显得尤为重要。
[0006]现有工艺中马来酸桂哌齐特的精制往往是在成马来酸盐后的成品进行，而马来酸桂哌齐特作为有机盐对它的纯化方法就会受到很大的限制，通过实验验证都没有达到理想的效果；而桂哌齐特游离碱的纯化方法基本是在乙酸乙酯，甲苯等有机溶剂中重结晶如 CN101492431A、CN1631877A、CN101531643A、CN101260092A、CN101508685A 等；美国专利US363441中没有涉及到桂哌齐特游离碱的脱色纯化；CN1876646A利用化合物的游离碱对有机相及水相双相剔除作用进行后处理；CN101260092A加了一步活性炭脱色。
[0007]
【发明内容】
[0008]为解决上述问题，本发明公开了一种桂哌齐特的纯化脱色方法，操作简单，收率闻，颜色去除明显，有效地提闻了广品的品质，从而提闻企业的效益。
[0009]本发明公开的桂哌齐特的纯化脱色方法，包括如下步骤，(I)制得桂哌齐特粗产品的二氯甲烷溶液；(2)水洗，再以稀盐酸萃取得到盐酸桂哌齐特水溶液；(3)调节步骤(2)中得到的盐酸桂哌齐特水溶液的PH值至7~8 ; (4)降低体系温度至0°C以下，搅拌保温半个小时；(5)将步骤(4)中得到的混合物过滤，收集滤饼，得桂哌齐特；(6)将步骤(5)中得到的桂哌齐特溶于二氯甲烷中，水洗二氯甲烷相，干燥后，除去二氯甲烷即得桂哌齐特脱色纯化品。[0010]本发明公开的桂哌齐特的纯化脱色方法的一种改进，所述步骤(2)中加入稀盐酸的摩尔浓度为3~5mol/L。
[0011]本发明公开的桂哌齐特的纯化脱色方法的又一种改进，所述步骤(3)中采用3~6%氢氧化钠水溶液调节桂哌齐特水溶液的PH值。
[0012]本发明公开的桂哌齐特的纯化脱色方法，通过直接对桂哌齐特二氯甲烷溶液的pH调节，配合过滤操作，将色素、三乙胺及水溶性杂质与桂哌齐特实现分离，与马来酸成盐，得马来酸桂哌齐特，精制，成品颜色可以达到药典0.5号以下，HPLC不低于99.8%。
[0013]【具体实施方式】
[0014]下面结合具 体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述【具体实施方式】仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
[0015]本发明采用如下方法来合成桂哌齐特:将3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的二氯甲烷溶液加至N-[ (1-四氢吡咯基羰基)甲基]哌嗪与三乙胺的二氯甲烷溶液中，具体如53g3, 4，5-三甲氧基肉桂酰氯的300g 二氯甲烷溶液加入35.6gN-[ (1-四氢吡咯基羰基)甲基]哌嗪和36g三乙胺的370g 二氯甲烷中得到桂哌齐特粗产品。
[0016]本发明公开的桂哌齐特的纯化脱色方法，包括如下步骤，(I)制得桂哌齐特粗产品的二氯甲烷溶液；(2)水洗，再以稀盐酸萃取得到盐酸桂哌齐特水溶液；(3)调节步骤(2)中得到的盐酸桂哌齐特水溶液的PH值至7~8 ; (4)降低体系温度至0°C以下，搅拌保温半个小时；(5)将步骤(4)中得到的混合物过滤，收集滤饼，得桂哌齐特；(6)将步骤(5)中得到的桂哌齐特溶于二氯甲烷中，水洗二氯甲烷相，干燥后，除去二氯甲烷即得桂哌齐特脱色纯化品。
[0017]本发明公开的桂哌齐特的纯化脱色方法的一种改进，所述步骤(2)中加入稀盐酸的摩尔浓度为3~5mol/L。
[0018]本发明公开的桂哌齐特的纯化脱色方法的又一种改进，所述步骤(3)中采用3~6%氢氧化钠水溶液调节桂哌齐特水溶液的PH值。
实施例
[0019]对比实施例一
将83.5g桂哌齐特加入670g的二氯甲烷中，饱和氯化钠150mL溶液洗涤，100ml4mol/L盐酸萃取，分液，酸水层用5%氢氧化钠水溶液调节PH值至7，二氯甲烷提取产品，室温下饱和氢氧化钠溶液150mL洗涤，除去水层，蒸干溶剂得到黄色油状物产品桂哌齐特。与马来酸成盐后，颜色根据(《中国药典》2010版附录IX A颜色检查法方法)检测为I号，不符合相关的产品规定。
[0020]对比实施例二
将83.5g桂哌齐特加入670g的二氯甲烷中，饱和氯化钠150mL溶液洗涤，100ml4mol/L盐酸萃取，分液，酸水层用5%氢氧化钠水溶液调节PH值至7，二氯甲烷提取产品，室温下饱和氢氧化钠溶液150mL洗涤，除去水层，蒸干溶剂得到黄色油状物产品桂哌齐特。与马来酸成盐后，颜色根据(《中国药典》2010版附录IX A颜色检查法方法)检测为I号，不符合相关的产品规定。
[0021]实施例一
将83.5g桂哌齐特加入670g的二氯甲烷中，100mL水洗两次，100ml4mol/L盐酸萃取，分液，酸水层用5%氢氧化钠水溶液调节PH值至7，冷却至0°C以下，搅拌保温半个小时；过滤，收集滤饼，得盐酸桂哌齐特；把滤饼溶解在150g 二氯甲烷中，50ml水洗涤，除去水层，50g无水硫酸镁干燥，减压蒸干二氯甲烷得75.2g产品，收率90.1%。最大杂质:0.045%总杂质0.18% HPLC99.82%。与马来酸成盐后，颜色根据(《中国药典》2010版附录IX A颜色检查法方法)检测为小于半号，即达到药典0.5号以下，符合针剂产品关于颜色和纯度的产品规定。
[0022]实施例二
将83.5g桂哌齐特加入670g的二氯甲烷中，100mL水洗两次，100ml3mol/L盐酸萃取，分液，酸水层用3%氢氧化钠水溶液调节PH值至7，冷却至0°C以下，搅拌保温半个小时；过滤，收集滤饼，得盐酸桂哌齐特；把滤饼溶解在150g 二氯甲烷中，100mL水洗涤两次，除去水层，50g无水硫酸镁干燥，减压蒸干二氯甲烷得75.4g产品，收率90.3%。最大杂质:0.044%总杂质0.17% HPLC99.81%。与马来酸成盐后，颜色根据(《中国药典》2010版附录IX A颜色检查法方法)检测为小于半号，即达到药典0.5号以下，符合针剂产品关于颜色和纯度的产品规定。
[0023]实施例三
将83.5g桂哌齐特加入670g的二氯甲烷中，100mL水洗两次，100ml5mol/L盐酸萃取，分液，酸水层用6%氢氧化钠水溶液调节PH值至8，冷却至0°C以下，搅拌保温半个小时；过滤，收集滤饼，得盐酸桂哌齐特；把滤饼溶解在150g 二氯甲烷中，80ml水洗涤两次，除去水层，50g无水硫酸镁干燥，减压蒸干二氯甲烷得75.8g产品，收率90.8%。最大杂质:0.042%总杂质0.16% HPLC99.83%。与马来酸成盐后，颜色根据(《中国药典》2010版附录IX A颜色检查法方法)检测为小于半号，即达到药典0.5号以下，符合针剂产品关于颜色和纯度的产品规定。
[0024]本发明公开的桂哌齐特的纯化脱色方法，通过直接对桂哌齐特二氯甲烷溶液的pH调节，配合过滤操作，将色素、三乙胺及水溶性杂质与桂哌齐特实现分离，与马来酸成盐，得马来酸桂哌齐特，精制，成品颜色可以达到药典0.5号以下，HPLC不低于99.8%。
[0025]本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。以上所述是本发明的【具体实施方式】，应当指出，对于本【技术领域】的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
【权利要求】
1.一种桂哌齐特的纯化脱色方法，其特征在于:包括如下步骤，(I)制得桂哌齐特粗产品的二氯甲烷溶液；(2)水洗，再以稀盐酸萃取得到盐酸桂哌齐特水溶液；(3)调节步骤(2)中得到的盐酸桂哌齐特水溶液的PH值至7~8 ; (4)降低体系温度至0°C以下，搅拌保温半个小时；(5)将步骤(4)中得到的混合物过滤，收集滤饼，得盐酸桂哌齐特；(6)将步骤(5)中得到的桂哌齐特溶于二氯甲烷中，水洗二氯甲烷相，干燥后，除去二氯甲烷即得桂哌齐特脱色纯化品。
2.根据权利要求1所述的桂哌齐特的纯化脱色方法，其特征在于:所述步骤(2)中加入稀盐酸的摩尔浓度为3~5mol/L。
3.根据权利要求1所述的桂哌齐特的纯化脱色方法，其特征在于:所述步骤(3)中采用3~6%氢氧化钠水溶 液调节桂哌齐特水溶液的PH值。
【文档编号】C07D295/185GK103896878SQ201210570975
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月26日 优先权日:2012年12月26日
【发明者】许光, 关记存, 陈晨, 张蒙生, 鲁艺, 高雪芹, 乔德水 申请人:江苏万邦生化医药股份有限公司, 上海复星医药（集团）股份有限公司