邻硝基芳酰基β-氯乙基亚硝基脲类化合物及制备和用途
【专利摘要】本发明公开如式1示邻硝基芳酰基β-氯乙基亚硝基脲类化合物，以及这类化合物的制备方法和用途，式中R为-COCH2C6H4NO2-o，或-COCH2CH2C6H4NO2-o，或-COCH2OC6H4NO2-o。本发明的化合物制备方法是以邻硝基芳香羧酸为合成原料，经酰化、取代、氯化和亚硝化得到目标化合物。本发明的化合物可在制备治疗肿瘤药物中的应用，特别是可在制备治疗乳腺癌药物或制备治疗恶性胶质瘤药物，或在制备治疗人宫颈癌药物或在制备治疗红白血病药物中的应用。
【专利说明】邻硝基芳酰基β-氯乙基亚硝基脲类化合物及制备和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类有机化合物及这类化合物制备方法与用途。确切地讲本发明是邻硝基芳酰基β -氯乙基亚硝基脲类化合物，以及这类化合物的制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]自美国癌症中心(NationalCancer Institute) 1960 年发现 N-甲基-N7-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)对L121tl白血病有效，在该药结构改造研究中进一步发现N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)抗颅内植入的L121tl细胞活性更好。当MNUN-甲基被氯乙基基团取代后，活性明显提高，于是合成了多种氯乙基亚硝基脲(CENU)类衍生物，N-氯乙基是活性基团，阻止DNA互补双链分开，以便进行复制，导致有丝分裂异常或DNA断裂，从而发挥抗肿瘤的作用。
[0003]亚硝基脲类抗肿瘤药是临床广泛应用的化疗药物，但几乎所有亚硝基脲类抗肿瘤药在治疗过程中可能导致严重的迟发性和累积性骨髓抑制，其抗癌与致毒机理基本一致，使DNA碱基烷基化，导致DNA双股链间交联。目前，人们通过不断改造亚硝基脲结构特性，以提高其疗效。V位甲基化获得国际癌症协会正式挑选的2-氯乙基-3-肌氨酸酰胺-1-亚硝脲(SarCNU)，治疗恶性神经胶质瘤前景广阔。根据“联合靶点”，将亚硝基脲与表皮生长因子受体(EGRF)酪氨酸激酶(TK)抑制剂整合为“联合分子”，使EGRFTK抑制剂的结构参数和活力改变。研究报道Hoeschst 33258的2-氯乙基亚硝基脲衍生物对乳腺癌细胞毒性，比母体Hoeschst 33258更强，与DNA双链结合力、拓扑异构酶的抑制作用都强，同时具备序列识别性，尤其对富含AT序列识别力更强。CENU临床代表药主要有卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(Me-CCNU)、福莫司汀(FM)、尼莫司汀(ACNU)、雷莫司汀(MCNU)JjS啶亚硝基脲(PCNU)和氯脲霉素(CL Z)等。1989年Ferrara，N等从牛垂体滤泡星状细胞培养液分离纯化得到一种糖蛋白能有效形成血管和提高血管通透性，就是血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF),是肿瘤治疗重要祀点之一，邻硝基苯乙酸及其类似物对其具有抑制作用。
【发明内容】
[0004]本发明提供一种可克服现有技术不足的邻硝基芳酰基β -氯乙基亚硝基脲类化合物，以及这种化合物的制备方法和用途。
[0005]本发明的示化合物如式I,式中R为-COCH2C6H4NO2-O,或
RNO
I I
NN
H, Y V'Cl
U 、I
式II-COCH2CH2C6H4NO2-O,或-COCH2OC6H4NO2-O。
[0006]本发明的化合物制备方法如式2示，即:以X为CH2或CH2CH2或OCH2
【权利要求】
1.如式I示化合物:
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征如式II示，即:以X为012或012012或0012的邻硝基芳香羧酸为合成原料，经酰化、取代、
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于脲素和氢氧化钠溶入水中，在冰浴搅拌条件下加入原料a，然后在室温下反应得中间体b，再其中加入无水乙醇，搅拌至完全溶解，冷却至室温，室温缓缓滴加2-溴乙醇，缓慢升温至40°C，反应得到中间体C，将中间体c冰浴冷至0°C，搅拌、控温于20°C以下缓缓滴加氯化亚砜，然后升温至40°C回流搅拌，待固体全溶，再升温至100°C回流搅拌充分反应后，冷却并在反应体系中加入乙醇和活性炭脱色，过滤，在滤液中加适量水，析出中间体d，用甲酸溶解d，搅拌冷却至(T4°C，滴加亚硝酸钠配制的50%水溶液，(T5°C反应3h后，置于冰箱中冷却至结晶析出完全，得到目标产物e。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于将0.0583mol的脲素加入50mL的体积比为25%的氢氧化钠水溶液中溶解，，冰浴搅拌下用20min的时间缓缓滴加0.0295mol的已经制备好的原料a，室温充分反应后，过滤，得中间体b，然后在三口烧瓶中加入IOOmL无水乙醇和0.4g钠,搅拌至完全溶解，冷却至室温，加入0.0148mol中间体b置于三口烧瓶中，室温缓缓滴加2-溴乙醇0.0177mol，缓慢升温至40°C，反应5h，减压蒸除溶剂和过量的2-溴乙醇，残留90%乙醇重结晶，烘干，得精品C，将0.0827mol中间体c置于一个新的三口烧瓶中，冰浴冷至0°C，搅拌、控温于20°C以下缓缓滴加0.1OOOmol氯化亚砜。
5.然后升温至40°C回流搅拌，待固体全溶，再升温至100°C回流搅拌反应2h。
6.冷却加入乙醇和活性炭脱色，过滤。
7.滤液加适量水,析出中间体d，过滤。
8.用40mL甲酸溶解0.0642mol的d,搅拌冷却至O~4°C,滴加0.0642mol亚硝酸钠配制的50%水溶液，O飞。C反应3h后，置于冰箱中冷却至结晶析出完全。
9.过滤，冷水洗涤滤饼，干燥，得目标化合物粗品，无水乙醇溶解该粗品，10°C以下滴加蒸馏水，并加入适量活性炭脱色，滤液滴加蒸馏水，置于冰箱中冷却至结晶析出完全，过滤，洗涤，干燥，得微黄色固体即为终产物e。
10.权利要求1所述的化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
11.权利要求1所述的化合物在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
12.权利要求1所述的化合物在制备治疗恶性胶质瘤药物中的应用。
13.权利要求1所述的化合物在制备治疗人宫颈癌药物中的应用。
14.权利要求1 所述的化合物在制备治疗红白血病细胞药物中的应用。
【文档编号】C07C275/66GK103553973SQ201310181655
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年5月16日 优先权日:2013年5月16日
【发明者】贺殿, 贾忠, 马静, 刘晓斌 申请人:兰州纬易生物科技开发有限责任公司