马来酸替加色罗的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种马来酸替加色罗的制备方法，以氨基硫脲为原料，与烷基化试剂进行烷基化反应，然后与正戊胺进行氮的烷基化反应，再与5-甲氧基吲哚-3-醛发生缩合反应，最终与马来酸成盐反应，获得马来酸替加色罗。该工艺路线适合于工业化生产，无需苛刻的反应条件，避免使用毒性较大的试剂，提高了产率，节约成本。
【专利说明】马来酸替加色罗的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化合物制备领域，具体地说，涉及马来酸替加色罗的制备方法。
【背景技术】
[0002]马来酸替加色罗是瑞士诺华公司首次开发的新一类选择性5-HT4受体部分激动剂药物，主要用于治疗以便秘为主的肠易激综合征(IBS)。
[0003]根据相关文献报道，马来酸替加色罗的合成工艺如图1所示，该工艺中需要使用大量甲醇，尤其是在精制过程中、并且反应过程中产生如硫醇等高污染性的产物。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种改进的、且对环境友好的马来酸替加色罗的制备方法。
[0005]为了实现本发明目的，本发明的一种马来酸替加色罗的制备方法，包括以下步骤:
[0006]I)在催化剂存在的条件下，使氨基硫脲与烷基化试剂在乙醇中发生烷基化反应，合成S-甲基氨基异硫脲；
[0007]2)使步骤I)中得到的S-甲基氨基异硫脲与正戊胺在乙醇中发生反应，合成N-戊基-N-氨基胍；
[0008]3)使步骤2)中 得到的N-戊基-N-氨基胍与5-甲氧基吲哚_3_醛在酸性条件下发生缩合反应，生成替加色罗；
[0009]4)使步骤3)中得到的替加色罗与马来酸在乙醇和乙酸乙酯的混合液中成盐，所得晶体即为马来酸替加色罗。
[0010]其中，步骤I)中使用的烷基化试剂为碘甲烷，氨基硫脲与碘甲烷的摩尔比为1:1-1.5。
[0011]步骤I)中使用的催化剂为碳酸钾或碳酸钠，氨基硫脲与催化剂的摩尔比为I: 0.5~2 O
[0012]步骤I)的反应温度为0_15°C，反应时间为8_12h，使用的乙醇为无水乙醇。
[0013]步骤2)中S-甲基氨基异硫脲与正戊胺的摩尔比为1:1-4。
[0014]步骤3)中所述酸性条件为pH值5-6，缩合反应的温度为45_55°C，反应时间为l-2h。
[0015]上述步骤1)、2)和4)中使用的乙醇为无水乙醇。
[0016]步骤4)中无水乙醇和乙酸乙酯的体积比为1-2:1，反应温度为50_65°C，反应时间为 l-2h。
[0017]步骤2)中产生的硫醇采用盛有饱和的氢氧化钠溶液的尾气吸收装置进行吸收。
[0018]步骤4)具体为:使替加色罗与马来酸在乙醇和乙酸乙酯的混合液中成盐，加入活性炭脱色30min后过滤，滤液降温结晶，即得马来酸替加色罗晶体。
[0019]采用本发明方法制备得到的马来酸替加色罗的化学结构式如下:
【权利要求】
1.一种马来酸替加色罗的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 1)在催化剂存在的条件下，使氨基硫脲与烷基化试剂在乙醇中发生烷基化反应，合成S-甲基氨基异硫脲； 2)使步骤I)中得到的S-甲基氨基异硫脲与正戊胺在乙醇中发生反应，合成N-戊基-N-氨基胍； 3)使步骤2)中得到的N-戊基-N-氨基胍与5-甲氧基吲哚-3-醛在酸性条件下发生缩合反应，生成替加色罗； 4)使步骤3)中得到的替加色罗与马来酸在乙醇和乙酸乙酯的混合液中成盐，所得晶体即为马来酸替加色罗。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤I)中使用的烷基化试剂为碘甲烷，氨基硫脲与碘甲烷的摩尔比为1:1-1.5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤I)中使用的催化剂为碳酸钾或碳酸钠，氨基硫脲与催化剂的摩尔比为1:0.5-2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤I)的反应温度为0-15°C，反应时间为8-12h,使用的乙醇为无水乙醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中S-甲基氨基异硫脲与正戊胺的摩尔比为1:1-4。
6.根据权利要 求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中所述酸性条件为pH值5-6，缩合反应的温度为45-55°C，反应时间为l_2h。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，步骤1)、2)和4)中使用的乙醇为无水乙醇。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤4)中无水乙醇和乙酸乙酯的体积比为1-2:1，反应温度为50-65°C，反应时间为l_2h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中产生的硫醇采用盛有饱和的氢氧化钠溶液的尾气吸收装置进行吸收。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)具体为:使替加色罗与马来酸在乙醇和乙酸乙酯的混合液中成盐，加入活性炭脱色30min后过滤，滤液降温结晶，即得马来酸替加色罗晶体。
【文档编号】C07D209/14GK103467358SQ201310356403
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年8月15日 优先权日:2013年8月15日
【发明者】郑爱, 张昌卓, 胡媛, 张 杰, 杨志强 申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司