一种β-蒿甲醚的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种β-蒿甲醚的制备方法，其包括以下步骤：①向双氢青蒿素中加入溶剂醇将其溶解；②将步骤①中溶液的温度降至0～5℃，并加入醚化试剂；⑧在0～20℃下将酸的醇溶液滴加到步骤②中的体系中，在0～30℃下反应；该反应体系的pH值为1～3；④向步骤③中加水，体系析出固体，过滤，所得固体用水洗，得化合物；⑤将步骤④中的化合物在35-45℃下烘干至恒重，得所述的β-蒿甲醚，其纯度在99％以上。该制备方法有效的抑制了反应中异构体α-蒿甲醚的产生，且可以使醚化反应温和的进行，后处理简单，纯度高，所制备的β-蒿甲醚粗品的纯度均高于99％。
【专利说明】—种β-蒿甲醚的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机化学或药物化学领域中一种化合物的制备方法，具体涉及一种β-蒿甲醚的制备方法。
【背景技术】 [0002]疟疾，俗称打摆子、打老张，是一种由疟原虫造成的全球性急性寄生虫传染病，通过疟蚊传播。独特症状为间歇性发冷发热。世界范围内，呈现临床症状的病例每年就在3亿到5亿之间，每年因患疟疾死亡的人数在一到三百万之间，其中大部分为儿童。儿童、孕妇、旅游者和各地的新移民对本地流行的疟原虫免疫力较差，故是易患疟疾的高危人群。疟疾主要的流行地区是非洲中部、南亚、东南亚及南美北部的热带地区，这其中又以非洲的疫情最甚。
[0003]疟疾尚无疫苗，但有几种药物可以预防和治疗疟疾。口服或肌肉注射奎宁是一种有效方法；20世纪中期以后也出现了一些新的药物，中国科学家研制的青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素有很好的抗疟疾效果，而其中蒿甲醚类衍生物治疗效果最佳。
[0004]蒿甲醚有两个异构体，分别为α-蒿甲醚和β-蒿甲醚，其中蒿甲醚抗疟疾活性最优。目前β_蒿甲醚的合成方法主要有两种，一种是以青蒿素为原料一锅法合成β_蒿甲醚，此方法虽然省去了一些处理的步骤，但总体来说合成的粗品蒿甲醚中α-蒿甲醚的含量较高，纯化后得到虽然得到纯度较高的β_蒿甲醚，但是收率一般较低，在80%左右。
[0005]而另一种方法是以青蒿素为原料先合成较高纯度的双氢青蒿素，而后由双氢青蒿素合成蒿甲醚。由双氢青蒿素合成蒿甲醚的方法主要分为两种，一种加入醚化试剂原甲酸三甲酯等来合成，另一种不加入醚化试剂；两种方法共同点是它们都需要加入三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸或甲磺酸等有机酸做催化。此方法所得粗品蒿甲醚中α-蒿甲醚的含量虽然较低，但操作繁琐需要浓缩后多次结晶才可达到纯的合格产品。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种β -蒿甲醚的制备方法，该制备方法有效的抑制了反应中异构体α -蒿甲醚的产生，且可以使醚化反应温和的进行，后处理简单，纯度高，所制备的β -蒿甲醚粗品的纯度均高于99 %，再经过一步重结晶即可达到99.8 %以上的纯度，克服了目前制备蒿甲醚的不足。
[0007]本发明的目的是通过以下技术方案来实现:
[0008]一种β -蒿甲醚的制备方法，所述制备方法包括以下步骤:
[0009]①将双氢青蒿素加入反应容器中，并加入溶剂醇将其溶解，得双氢青蒿素的醇溶液；
[0010]②将步骤①中所述双氢青蒿素的醇溶液的温度降至O~5°C，并在此温度下加入醚化试剂；
[0011]③再在O~20°C下将酸的醇溶液滴加到步骤②中所述的体系中，滴加完毕后，在O~30°C下反应2~4小时；所述反应体系的Ph值为I~3 ;
[0012]④在步骤③中所述的反应完毕的体系中加水，体系析出固体，过滤，得固体，固体用水洗2~4次，得化合物；
[0013]⑤将步骤④中所述的化合物在35_45°C下烘干至恒重，得所述的蒿甲醚，所述β-蒿甲醚的纯度在99%以上。
[0014]进一步地，步骤①中所述的溶剂醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
[0015]进一步地，步骤①中所述的双氢青蒿素与醚化试剂的摩尔比为1.0:1.5~2.5。
[0016]进一步地，步骤①中所述的醚化试剂为原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯或原丙酸三甲酯。
[0017]进一步地，步骤③中所述的酸为硫酸、盐酸或高氯酸。
[0018]进一步地，所述硫酸为98%硫酸。
[0019]进一步地，步骤③中所述的反应温度为15~20°C。
[0020]进一步地，所述双氢青蒿素与酸的摩尔比为1:0.005~0.1。
[0021]进一步地，步骤⑤中所述的蒿甲醚再经过一步重结晶，得到纯度为99.8%以上的β_蒿甲醚。
[0022]本发明提供了 一种β -蒿甲醚的制备方法，该制备方法主要有以下有益效果:
[0023]①该制备方法通过用双氢青蒿素为原料进行分步合成β_蒿甲醚，有效的抑制了反应中异构体α_蒿甲醚的产生；
[0024]②该反应体系中通过加入少量的酸做催化剂来控制体系的Ph值，可以使醚化反应比较温和；
[0025]③该方法后处理简单、操作简单且效率高，反应结束后加入一定量的水，在体系中便直接析出β_蒿甲醚粗品，其纯度均高于99% ;弱将该粗品再通过一步重结晶即可达到99.8%以上的纯度，单个杂质均小于0.1%的纯度；
[0026]④本发明所述的制备方法节省人力、时间且效率高，具有重要的应用前景。
【具体实施方式】
[0027]本发明实施例所述的一种蒿甲醚的制备方法，该制备方法包括以下步骤:①将双氢青蒿素加入反应容器中，并加入溶剂醇将其溶解，得双氢青蒿素的醇溶液；该溶剂醇优选为甲醇、乙醇或异丙醇将步骤①中所述双氢青蒿素的醇溶液的温度降至O~5°C，并在此温度下加入醚化试剂；双氢青蒿素与醚化试剂的摩尔比优选为1.0:1.5~2.5 ;双氢青蒿素与酸的摩尔比优选为1:0.005~0.1 ;而醚化试剂优选为原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯或原丙酸三甲酯；③再在O~20°C下将酸的醇溶液滴加到步骤②中所述的体系中，滴加完毕后，在O~30°C下反应2~4小时，该反应温度优选为15~20°C ;所述反应体系的Ph值为I~3 ;这里的酸优选为无机酸，该无机酸优选为硫酸、盐酸或高氯酸；而硫酸优选为98%硫酸；@在步骤③中所述的反应完毕的体系中加水，体系析出固体，过滤，得固体，固体用水洗2~4次，得化合物；?将步骤④中所述的化合物在35-45°C下烘干至恒重，得所述的β_蒿甲醚，该蒿甲醚的纯度在99%以上。进一步地，步骤⑤中所提到的β-蒿甲醚再经过一步重结晶，得到纯度为99.8%以上的β-蒿甲醚。
[0028]下面以具体实验案例为例来说明【具体实施方式】，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0029]实例I
[0030]在干燥的1000mL反应瓶中，先加入100g双氢青蒿素(0.352mol)，然后加入300mL乙醇将其溶解，将温度降至O~2°C，再加入85g醚化试剂原乙酸三甲酯(0.707mol)，再慢慢滴加50mL含0.15mL98%硫酸的乙醇溶液，滴完后在15~20°C下反应3小时，反应完毕后向体系中加水400mL，体系温度降低，过滤，得到固体，固体用少量水洗，然后38~40°C烘干至恒重，得β -蒿甲醚粗品96克，纯度为99.3%。
[0031]实例2
[0032]在干燥的1000mL反应瓶中，先加入100g双氢青蒿素(0.352mol)，然后加入300mL甲醇将其溶解，将温度降至3~5°C，再加入85g醚化试剂原乙酸三甲酯(0.707mol)，再慢慢滴加50mL质量分数0.5%的氯化氢甲醇溶液，滴完后在15~20°C下反应3小时，反应完毕后向体系中加水400mL，体系温度降低，过滤，得到固体，固体用少量水洗，然后38~40°C烘干至恒重，得β -蒿甲醚粗品93克，纯度为99.3%。
[0033]实例3
[0034]在干燥的500mL反应瓶中，先加入50g双氢青蒿素(0.176mol),然后加入150mL甲醇将其溶解，将温度降至2~3°C，再加入36g醚化试剂原甲酸三甲酯(0.339mol)，再慢慢滴加50mL含0.lmL98%硫酸的甲醇溶液，滴完后在20~30°C下反应2小时，反应完毕后向体系中加水300mL，体系温度降低，过滤，得到固体，固体用少量水洗,然后42~45°C烘干至恒重，得蒿甲醚粗品46克，纯度为99.0 %。
[0035]实例4
[0036]在干燥的1000mL反应瓶中，先加入100g双氢青蒿素(0.352mol)，然后加入300mL异丙醇将其溶解，将温度降至2~4°C，再加入95g醚化试剂原丙酸三甲酯(0.708mol)，再慢慢滴加50mL含0.2mL98%硫酸的异丙溶液，滴完后在15~20°C下反应3小时，反应完毕后向体系中加水400mL，体系温度降低，过滤，得到固体，固体用少量水洗,然后40~42°C烘干至恒重，得β -蒿甲醚粗品91克，纯度为99.2%。
[0037]实例5
[0038]在干燥的1000mL反应瓶中，先加入100g双氢青蒿素(0.352mol)，然后加入300mL乙醇将其溶解，将温度降至O~2°C，再加入85g醚化试剂原乙酸三甲酯(0.707mol)，再慢慢滴加50mL含0.53g高氯酸的乙醇溶液，滴完后在O~15°C下反应4小时，反应完毕后向体系中加水400mL，体系温度降低，过滤，得到固体，固体用少量水洗，然后35~40°C烘干至恒重，得β -蒿甲醚粗品90克，纯度为99.1 %。
[0039]本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下所作的有关本发明的任何修饰或变更，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
【权利要求】
1.一种β-蒿甲醚的制备方法，其特征在于:所述制备方法包括以下步骤: ①将双氢青蒿素加入反应容器中，并加入溶剂醇将其溶解，得双氢青蒿素的醇溶液； ②将步骤①中所述双氢青蒿素的醇溶液的温度降至O~5°C，并在此温度下加入醚化试剂； ⑨再在O~20°C下将酸的醇溶液滴加到步骤②中所述的体系中，滴加完毕后，在O~30°C下反应2~4小时；所述反应体系的Ph值为I~3 ; ④在步骤③中所述的反应完毕的体系中加水，体系析出固体，过滤，得固体，固体用水洗2~4次，得化合物； ⑤将步骤④中所述的化合物在35-45°C下烘干至恒重，得所述的β-蒿甲醚，所述β-蒿甲醚的纯度在99%以上。
2.根据权利要求1所述的蒿甲醚的制备方法，其特征在于:步骤⑤中所述的蒿甲醚再经过一步重结晶，得到纯度为99.8%以上的β -蒿甲醚。
3.根据权利要求1所述的蒿甲醚的制备方法，其特征在于:步骤①中所述的溶剂醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
4.根据权利要求1所述的蒿甲醚的制备方法，其特征在于:步骤①中所述的双氢青蒿素与醚化试剂的摩尔比为1.0:1.5~2.5。
5.根据权利要求1所述的蒿甲醚的制备方法，其特征在于:步骤①中所述的醚化试剂为原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯或原丙酸三甲酯。
6.根据权利要求1所述的蒿甲醚的制备方法，其特征在于:步骤⑧中所述的酸为硫酸、盐酸或高氯酸。`
7.根据权利要求6所述的β-蒿甲醚的制备方法，其特征在于:所述硫酸为98%硫酸。
8.根据权利要求1所述的蒿甲醚的制备方法，其特征在于:步骤③中所述的反应温度为15~20°C。
9.根据权利要求1所述的蒿甲醚的制备方法，其特征在于:步骤⑤中所述的干燥温度为38~42°C。
10.根据权利要求1所述的β-蒿甲醚的制备方法，其特征在于:所述双氢青蒿素与酸的摩尔比为1:0.005~0.1。
【文档编号】C07D493/20GK103554127SQ201310556955
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月12日 优先权日:2013年11月12日
【发明者】张鹏, 钱绍刚, 胡猛, 王一兴 申请人:上海佰纳医药科技有限公司