治疗癌症的化合物的制作方法

治疗癌症的化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及具有抗癌活性的新型化合物、制备这些化合物的方法，以及它们用于治疗诸如黑素瘤、转移性黑素瘤、耐药性黑素瘤、前列腺癌和耐药性前列腺癌的癌症和耐药性肿瘤的用途。
【专利说明】治疗癌症的化合物
发明领域
[0001]本发明涉及具有抗癌活性的新型化合物、制备这些化合物的方法，以及它们用于治疗癌症、治疗耐药性肿瘤、耐药性癌症、转移性癌症、转移性黑素瘤、耐药性黑素瘤、前列腺癌和耐药性前列腺癌的用途。
[0002]发明背景
[0003]癌症在美国是第二种最常见的致死原因，仅次于心脏病。在美国，癌症占每4例死亡中的I例。在1996-2003年诊断的所有癌症患者的5年相对存活率由1975-1977年的50%增加至 66% (Cancer Facts & Figures American Cancer Society:Atlanta, GA(2008)) ?存活率的这一改善反映早期诊断的进步和治疗的改善。发现低毒性的高效抗癌剂是癌症研究的主要目的。
[0004]微管是由α β_微管蛋白异源二聚体组成的细胞支架微丝并且涉及大量细胞功能，包括形状维持、囊泡转运、细胞运动和分化。微管蛋白是微管的主要结构组分并且是多种十分成功的抗癌药物的充分验证的靶。能够干扰细胞中微管-微管蛋白平衡的化合物有效地治疗癌症。能够干扰细胞中微管-微管蛋白平衡的类似泰素和长春碱的抗癌药物广泛用于癌症化学疗法。有三类主要的抗有丝分裂剂。结合完全形成的微管并且防止微管蛋白亚单位的解聚的微管-稳定剂的代表为紫杉烷和埃博霉素。其它两类药剂为微管-去稳定齐U，其结合微管蛋白 二聚体以及抑制它们聚合至微管内。诸如长春碱的长春花生物碱结合长春花位点(vinca site)，并代表这些种类之一。秋水仙碱和秋水仙碱-位点结合剂在微管蛋白上的不同位点处相互作用，并界定抗有丝分裂剂的第三类。
[0005]紫杉烷和长春花生物碱均广泛用于治疗人癌症，但目前尚无秋水仙碱-位点结合剂被批准用于癌症化学疗法。然而，类似考布他汀(combretastatin)A-4(CA-4)和ABT-751 (图19)的秋水仙碱结合剂作为潜在新化疗剂正在进行临床研究(Luo，Y.；HradiI,V.P.;Frost，D.J.;Rosenberg，S.H.;Gordon，G.B.;Morgan，S.J.;Gagne，G.D.;Cox，B.F.;Tahir，S.K.;Fox，G.B.，ABT-751, " A novel tubulin-binding agent，decreasestumor perfusion and disrupts tumor vasculature".Anticancer Drugs 2009,20(6)，483-92.;Mauer，A.M.；Cohen, E.E.;Ma，P.C.;Kozloff，M.F.；Schwartzberg, L ；Coates,A.1.;Qian，J.；Hagey, A.E.；Gordon,G.B., " A phase II study of ABT_751in patientswith advanced non-small cell lung cancer".J Thorac Oncol 2008，3(6)，631-6.；Rustin，G.J.;Shreeves，G.;Nathan，P.D.;Gaya，A.;Ganesan，T.S.;Wang，D.；Boxall, J.；Poupard，L ； Chap I in, D.J.;Stratford，M.R.;Balkissoon，J.;Zweifel，M.，"A PhaseIb trial of CA4P(combretastatin A_4 phosphate)， carboplatin， and paclitaxel inpatients with advanced cancer".Br J Cancer 2010，102 (9)，1355-60.)。
[0006]不幸的是，在临床使用中与微管相互作用的抗癌药物均具有两个主要问题，抗性和神经毒性。多重耐药性(MDR)的常见机制，即ATP结合盒(ABC)转运蛋白介导的药物流出限制它们的功效(Green, H.；Rosenberg, P.；Soderkvist, P.；Horvath, G.；Peterson， C.， 〃 beta-Tubulin mutations in ovarian cancer using single strandconformation analysis-risk of false positive results from paraffin embeddedtissues".Cancer Letters 2006, 236(I),148-54.；ffang,Y.；Cabral,F., " Paclitaxelresistance in cells with reduced beta-tubulin".Biochimica et Biophysica Acta,Molecular Cell Research 2005,1744 (2),245-255.；Leslie, E.M.；Deeley, R.G.；Cole,
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[0007]P-糖蛋白(P-gp，由MDRl基因编码)为ABC超家族的重要成员。通过增加许多癌症药物流出癌细胞，以及促进肝、肾，或肠清除途径，P-gp预防它们的细胞内累积。尝试共同施用P-gp调节剂或抑制剂以通过阻断P-gp的作用来增加细胞利用度的成效有效(Gottesman,M.M.；Pastan,1.," The multidrug transporter,a double-edged sword".J Biol Chem 1988，263 (25)，12163-6.；Fisher, G.A.；Sikic, B.1., " Clinical studieswith modulators of multidrug resistance".Hematology/Oncology Clinics of NorthAmerica 1995，9 (2)，363-82)。
[0008]与许多生物活性天然产物一样，紫杉烷的另一主要问题是其亲油性以及在水性体系中溶解性差。这导致在临床制剂中使用类似聚氧乙烯蓖麻油EUCremophor EL)和吐温80的乳化剂。已经描述大量与这些药物配制媒介物相关的生物效应，包括急性过敏性反应和周围神经病(Hennenfent, K.L.；Govindan, R., " Novel formulations of taxanes:areview.0ld wine in a new bottle ? " Ann Oncol 2006,17 (5), 735-49.；ten Ti je, A.J.；Verweij,J.；Loos, ff.J.；Sparreboom,A., " Pharmacological effects of formulationvehicles !implications for cancer chemotherapy ".Clin Pharmacokinet 2003,42(7) ,665-85.)。
`[0009]与结合紫杉醇-或长春花生物碱结合位点的化合物相比，秋水仙碱-结合剂通常表现出相对简单的结构。因此，通过结构优化其提供口服生物利用率的更好机会以改善溶解性和药物代谢动力学(PK)参数。此外，这些药物中许多似乎阻止P-gp-介导的MDR。因此，这些新型靶向秋水仙碱结合位点的化合物作为治疗剂具有更大前景，特别是由于它们具有改善的水溶性并且克服P-gp介导的MDR。
[0010]前列腺癌是在美国男性中最常诊断出的非皮肤性癌症之一，并且其是第二最常见的癌症死亡原因，有超过180，000例新病例，今年预期约有29，000例死亡。具有晚期前列腺癌的患者通常通过促黄体素释放激素(LHRH)激动剂或者通过双侧睾丸切除术来进行雄激素阻断治疗(ADT)。雄激素阻断治疗不仅降低睾酮，也使雌激素水平更低，因为雌激素是由睾酮的芳构化所衍生，而睾酮水平通过ADT而大大降低。雄激素阻断治疗-诱导的雌激素缺乏导致显著副作用，其包括热潮红、男性乳房发育症和乳腺痛、骨丢失(bone loss)、骨质量和强度的降低、骨质疏松和危及生命的骨折、有害的脂质改变和更多心血管疾病以及心肌梗塞和抑郁症以及其它情绪改变。
[0011 ] 醋酸亮丙瑞林(Lupron?)是天然存在的促性腺激素-释放激素(GnRH或LHRH)的合成九肽类似物。醋酸亮丙瑞林是最终通过垂体抑制LH分泌的LHRH超激动剂。醋酸亮丙瑞林用作促性腺激素分泌的强效抑制剂，导致遏制卵巢和睾丸类固醇生成。在人类中，醋酸亮丙瑞林的施用导致促黄体生成激素(LH)和促滤泡激素(FSH)的循环水平初始增加，导致性腺留体类(在男性中睾酮和二氢睾酮；以及在绝经前妇女中雌酮和雌二醇)的水平的瞬间增加。然而，醋酸亮丙瑞林的连续施用导致LH和FSH的水平降低。在男性中，睾酮降低至去势水平(低于50ng/dL)。在绝经前妇女中，雌激素降低至绝经后水平。睾酮是前列腺癌细胞的已知刺激物。遏制睾酮分泌或抑制睾酮的作用因而是前列腺癌治疗的必要组成部分。醋酸亮丙瑞林可用于LH遏制，即血清睾酮减少和降低至去势水平以治疗前列腺癌。
[0012]恶性黑素瘤是皮肤癌中最危险的形式，占皮肤癌死亡的约75%。在西方国家人口中黑素瘤的发生率持续增加。在过去20年中病例数目翻倍。每年全世界诊断出约160,000例新的黑素瘤病例，并且在男性和高加索人种中更常见。根据WHO报告，每年发生约48，000例与黑素瘤相关的死亡。
[0013]当前，尚无有效方法治疗转移性黑素瘤。它对目前的化学疗法、放射疗法和免疫疗法高度耐受。转移性黑素瘤预后很差，其具有6个月的生存中值以及小于5%的5年存活率。在过去30年中，达卡巴嗪(DTIC)是唯一由FDA批准用于转移性黑素瘤的药物。然而，它仅提供在患者中小于5%的完全缓解。近年来，为对抗转移性黑素瘤付出巨大努力。DTIC与其它化学疗法药物(例如，顺钼、长春碱和卡莫司汀)的组合或者添加干扰素-a 2b至DTIC均未显示超出单独的DTIC治疗的存活率优势。最近，使用抗体和疫苗治疗转移性黑素瘤的临床试验也未得到令人满意的功效。
[0014]与其它肿瘤类型相比，黑素瘤细胞具有更低水平的体内自发细胞凋亡，并且它们相对而言耐受药物诱导的体外细胞凋亡。黑素细胞的天然作用是保护器官免受UV光、强效DNA破坏剂。因此，黑素瘤细胞可具有特异性DNA损坏修复体系以及增强的存活性能，这不足为奇。而且，最近研究显示，在黑素瘤进展中，它需要复杂的遗传改变(导致流出泵的超活化的)、解毒酶，以及存活和细胞凋亡途径的多因素改变。提出所有这些以介导黑素瘤的多重耐药性(MDR)表型。随着该疾病的快速增加的发生率以及当前治疗剂的高抗性，开发能有效地阻止MDR的用于晚期黑素瘤和其它癌症类型的更加有效的药物将为癌症患者提供显著的益处。
发明概要
[0015]在一个实施方案中，本发明涉及由式XI的结构表示的化合物:
[0016]
【权利要求】
1.一种由式XI的结构表示的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式VIII的结构表示:
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式XI(b)的结构表示:
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式XI(c)的结构表示:
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是通过以下结构表示的化合物55:
6.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是(2-(苯基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5a)、(2-(对甲苯基氨基)噻唑_4_基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5b)、(2-(对氟苯基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5c)、(2-(4-氯苯基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5d)，或者(2_(苯基氨基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5e)。
7.根据权利要求1所述的化合物或其同分异构体、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物，或其组合。
8.—种药物组合物，其包含根据权利要求7所述的化合物和药学上可接受的载体。
9.一种治疗、遏制、降低严重程度、降低风险、抑制癌症的方法，其包括在有效地治疗癌症的条件下向患有癌症的受试者施用根据权利要求1所述的化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌、白血病、肾癌、CNS癌症及其组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤癌症。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是转移性黑素瘤。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
15.根据权利要求10所述的方法，其中联合另一癌症疗法来进行所述施用。
16.—种治疗一种或多种耐药性肿瘤的方法,其包括在有效地治疗所述一种或多种耐药性肿瘤的条件下向罹患癌症的受试者施用根据权利要求1所述的化合物。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述肿瘤是黑素瘤癌症肿瘤。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述肿瘤是转移性黑素瘤肿瘤。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述肿瘤是前列腺癌肿瘤。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述肿瘤是卵巢癌肿瘤。
21.根据16所述的方法，其中联合另一癌症疗法来进行所述施用。
22.—种破坏癌细胞的方法，其包括在有效地杀死所述癌细胞的条件下提供根据权利要求I所述的化合物并使所述癌细胞接触所述化合物。
23.一种由式XI (e)的结构表示的化合物:
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述化合物是通过以下结构表示的化合物
25.根据权利要求23所述的化合物或其同分异构体、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物，或其组合。
26.—种药物组合物，其包含根据权利要求25所述的化合物和药学上可接受的载体。
27.一种治疗、遏制、降低严重程度、降低风险、抑制癌症的方法，其包括在有效地治疗癌症的条件下向患有癌症的受试者施用根据权利要求23所述的化合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌、白血病、肾癌、CNS癌症及其组合。
29.根据权利要求27所述的方法，其中联合另一癌症疗法来进行所述施用。
30.一种治疗一种或多种耐药性肿瘤的方法,其包括在有效地治疗所述一种或多种耐药性肿瘤的条件下向罹患癌症的受试者施用根据权利要求23所述的化合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述肿瘤是黑素瘤癌症肿瘤。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述肿瘤是转移性黑素瘤肿瘤。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述肿瘤是前列腺癌肿瘤。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述肿瘤是卵巢癌肿瘤。
35.根据30所述的方法，其中联合另一癌症疗法来进行所述施用。
36.一种破坏癌细胞的方法，其包括在有效地杀死所述癌细胞的条件下提供根据权利要求23所述的化合物 并使所述癌细胞接触所述化合物。
【文档编号】A61K31/415GK103442566SQ201180051231
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2011年8月24日 优先权日:2010年8月24日
【发明者】J·T·多尔顿, D·D·米勒, 李建民, 安琁珠, 陆燕, 王昭, 陈建军, 李伟, C·杜克 申请人:Gtx公司, 田纳西大学研究基金会