专利名称：：治疗皮肤病的蒿甲醚经皮给药制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药品
技术领域：
，具体地说是治疗多形性日光疹、植物日光性皮炎、异位性皮炎及湿疹等皮肤疾病的蒿甲醚经皮给药制剂。技术背景青蒿素是我国药学工作者1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物。在此基础上，我国医药界自主研发了青蒿素系列衍生药物如双氢青蒿素、蒿甲醚与青蒿琥酯。青蒿素类药具有高效、速效、低毒的抗疟活性，特别是对脑型疟和抗氯喹恶性疟的疗效尤为突出，被世界卫生组织称为"治疗疟疾的最大希望"。近年来，药理研究发现青蒿素类药还具有免疫调节作用，可对朗格罕氏细胞产生影响。皮肤及皮下的朗格罕氏细胞具有摄取、加工、处理抗原的作用，作为特异性免疫的启动者，其在免疫过程中扮演着极为重要的角色，而青蒿素类药能抑制朗格罕氏细胞的活性，达到阻断皮肤过度免疫反应的效果。此外，青蒿素类药还可抑制成纤维细胞的增殖，并降低细胞外胶原合成量，使瘢痕明显软化、变平，从而发挥抗瘢痕作用。因此，青蒿素类药物有望增加新的适应症，即应用于一些皮肤类疾病的治疗。相关临床研究已有报道，邓丹琪等通过口服蒿甲醚胶囊治疗多形性日光疹G2例，有效率84.4%)及慢性光化性皮炎(63例，有效率85.7%)，与阳性对照药硫酸羟氯喹片相比，疗效无显著性差异，且未发现副作用。进一步的实验研究也证实，蒿甲醚对紫外线照射后受损的永生化角质形成细胞株-HaCaT细胞具有一定的保护作用。
发明内容本发明的目的是提供一种可直接作用于患处皮肤表面，并能透过表皮进入真皮层及皮下组织、提高疗效的治疗皮肤病的蒿甲醚经皮给药制剂。本发明选择青蒿素衍生物中脂溶性较强(易透皮)且具有一定临床应用基础的蒿甲醚，将其制成经皮给药制剂。本发明的蒿甲醚经皮给药制剂由主药蒿甲醚、透皮吸收促进剂或透皮吸收载体及其他药用辅料组成，蒿甲醚的重量百分比为0.1~20%。制剂中蒿甲醚的重量百分比优选范围为0.2~10%。本发明的蒿甲醚经皮给药制剂包括可供临床使用的各种外用剂型，如软膏剂、贴剂、凝胶剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、散剂、洗剂、搽剂、涂剂、涂膜剂等。本发明的蒿甲醚经皮给药制剂中所用透皮吸收促进剂包括表面活性剂、二甲基亚砜及其类似物、氮酮类化合物、脂肪酸及其酯、脂肪醇、角质保湿及软化剂、环糊精类、萜类、醇类化合物及植物挥发油中的一种或几种。本发明的蒿甲醚经皮给药制剂中所用透皮吸收载体包括脂质体、传递体、醇质体、微乳、固体脂质纳米粒、环糊精包合物及非离子表面活性剂囊泡中的一种或几种。本发明的蒿甲醚经皮给药制剂可根据制备的需要加入其他药用辅料，如赋形剂、防腐剂等。本发明的蒿甲醚经皮给药制剂可用于多形性日光疹、植物日光性皮炎、异位性皮炎及湿疹等皮肤疾病的治疗。本发明的蒿甲醚经皮给药制剂相关实验及结果如下1、不同透皮吸收促进剂对蒿甲醚经皮渗透的影响采用改良Franz扩散池法进行体外透皮试验。将处理好的大鼠腹部皮肤固定于扩散池的接口处，有效扩散面积为2.8cm2,接受池容积7.0mL，30%乙醇为接受液，透皮扩散试验仪的磁力搅拌转速为200r，min"，水浴温度为32土0.2。C。向供给池中加入2.0mL含不同促透剂(0.5%)的蒿甲醚SDS(1%十二烷基硫酸钠)饱和溶液。分别于l，2，4，6，8，10，12及24h从接受池中取样0.2mL，同时补加等温等体积接受介质。样品用HPLC法测定含量，计算累计透过量(g)，将g对渗透时间(r)作图得附图1，二者进行线性回归所得斜率即为渗透速率常数(A),24h累计透过量为^"。24h时，取下皮肤，用棉签蘸取30%乙醇擦去皮肤内外表面残留药物，剪碎，再用无水乙醇提取，测定其中药物含量，得24h皮肤滞留量(Os)。以蒿甲醚SDS饱和溶液(原药)为对照，不同透皮吸收促进剂对蒿甲醚经皮渗透的影响结果见表1，表明这几种常用促透剂可不同程度地增加蒿甲醚的经皮渗透速率、透过量及皮肤滞留量。表l不同透皮吸收促进剂组的经皮渗透特性(n=5)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>2、不同透皮吸收载体对蒿甲醚经皮渗透的影响体外透皮试验方法同上，供给池内分别加入蒿甲醚的各种透皮吸收载体，蒿甲醚SDS饱和溶液(原药)为对照，结果见附图2与表2，表明微乳、醇质体等透皮吸收载体也可使蒿甲醚的经皮渗透速率、透过量及皮肤滞留量显著提高。表2不同透皮吸收载体组的经皮渗透特性(n=5)透皮参数原药脂质体传递体醇质体微乳固体脂质纳米粒((ig.cm-2'h—1)2.8±0.84.2±0.83.3±1.08.1±1,99.8±1.42.6±0.3^"(Hg'cm-2)69.1±3.098.9±6.288.9±4.3144.2±12.0227.1±13,467.8±5.7(Hg'cm-2)58.9±3.6110.0±5,363.9±1.398.1±19.0322.5±34.458.2±4.83、家兔皮肤刺激性试验取健康雄性家兔12只，体重2.02.5kg，随机分为6组，分别为蒿甲醚SDS溶液组、蒿甲醚脂质体组、蒿甲醚传递体组、蒿甲醚醇质体组、蒿甲醚微乳组及蒿甲醚固体脂质纳米粒组。试验前24h，将家兔背部脊柱两侧毛剪短后用10%硫化钠脱去，每侧脱毛面积约为50cm2。分别于左侧皮肤涂以不含药基质作空白对照，右侧涂以等量含药供试制剂，然后用两层纱布覆盖，并用自制兔套固定。给药24h后，去除覆盖物并清除皮肤上残留物后，观察给药部位出现红斑和水肿情况，按表3，4中的标准进行评价，每日给药1次，连续7d，结果见表5，表明供试蒿甲醚经皮给药制剂无明显的皮肤刺激性。表3皮肤剌激反应评分标准_剌激反应_积分红斑无红斑0轻度红斑(勉强可见)1中度红斑(明显可见)2重度红斑3严重红斑(紫红色)至轻度焦痂形成4水肿无水肿0轻度水肿(勉强可见)1中度水肿(明显隆起)2重度水肿(皮肤隆起lmm，轮廓清楚)3严重水肿(皮肤隆起超过lmm，范围扩大)4表4皮肤刺激强度分级积分均值_强度<0.5无刺激性<2.0轻刺激性<6.0中刺激性6.0~8.0强刺激性表5家兔皮肤刺激性试验供试积分均值刺激强度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本发明的蒿甲醚经皮给药制剂给药后蒿甲醚可直接作用于患处皮肤表面，并能透过表皮进入真皮层及皮下组织，与蒿甲醚现有给药途径(口服与注射)相比，可大大增加蒿甲醚在患处皮肤(靶部位)中的药量，以提高疗效，减小剂量。图1是本发明的不同透皮吸收促进剂组的经皮渗透曲线。图2是本发明的不同透皮吸收载体组的经皮渗透曲线。具体实施方式实施例1处方蒿甲醚10g75%乙醇加至100mL制法取蒿甲醚用75%乙醇溶解并定容，即得用于经皮给药的蒿甲醚搽剂，其中乙醇溶液既是溶剂也是消毒剂同时还具有促透作用。实施例2处方蒿甲醚20g氧化锌20g冰片2g滑石粉加至100g制法取蒿甲醚、氧化锌、薄荷脑及滑石粉细粉(过100目筛)，采用等量递增法充分混合，即得用于经皮给药的蒿甲醚散剂。实施例3处方蒿甲醚lg聚乙烯醇-12430g薄荷脑10g乙醇500mL甘油100mL纯化水加至1000mL制法取聚乙烯醇-124加入甘油和水中充分膨胀后，加热使完全溶解；另取蒿甲醚与薄荷脑用乙醇溶解，并在搅拌下缓缓加至聚乙烯醇-124溶液中，再加水至全量，搅匀后迅速分装，密闭，即得用于经皮给药的蒿甲醚涂膜剂。实施例4处方蒿甲醚硬脂酸液状石蜡十二烷基硫酸钠纯化水50g100g100g10g480mL硬脂酸甘油酯白凡士林甘油羟苯乙酯70g120g120glg制法取硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林及液状石蜡加热熔化为油相；另将甘油及水加热至卯'C，再加入十二烷基硫酸钠及羟苯乙酯溶解为水相；然后将水相缓缓倒入油相中，边加边搅，直至冷凝；最后将蒿甲醚细粉(过IOO目筛)加入上述基质中，搅拌均匀，即得用于经皮给药的蒿甲醚乳膏剂。实施例5处方蒿甲醚琥珀酸肉豆蔻酸异丙酯2g2g6g聚丙烯酸树脂EudragitE咖30g癸二酸二丁酯10g制法取处方中的药物及辅料，用适量丙酮-乙醇(2:1)溶解，将混合液均匀涂布于背衬材料上，自然挥干溶媒，在6(TC烘箱中固化10min，冷却后盖上防粘材料，切片，即得用于经皮给药的蒿甲醚贴片。实施例65g卵磷脂20g5g纯化水500mL卵磷脂、胆固醇用适量乙醚溶解，并置于圆底烧瓶中，37t:下减压37T:下旋转水合30min，冰浴探头超声60s，即得用于经皮给药的处方蒿甲醚胆固醇制法取蒿甲醚、蒸去乙醚，再加入水，蒿甲醚脂质体。实施例7处方蒿甲醚5g卵磷脂14g去氧胆酸钠4g纯化水500mL制法取蒿甲醚、卵磷脂、去氧胆酸钠用适量乙醚溶解，并置于圆底烧瓶中，37'C下减压蒸去乙醚，再加入水，37。C下旋转水合30min，冰浴探头超声60s，即得用于经皮给药的蒿甲醚传递体。实施例8处方蒿甲醚5g卵磷脂15g乙醇200mL纯化水300mL制法取蒿甲醚、卵磷脂溶于乙醇中，将该乙醇液在搅拌下缓慢滴入水中，滴完后持续搅拌10min，冰浴探头超声60s，即得用于经皮给药的蒿甲醚醇质体。实施例9油酸乙醇25g135g16g90g250mL油酸、吐温-80及乙醇，充分混匀，搅拌下滴入水，即得用于经皮处方蒿甲醚吐温-80纯化水制法取蒿甲醚，给药的蒿甲醚微乳。实施例10处方蒿甲醚5g硬脂酸10g大豆磷脂11g纯化水500mL制法取蒿甲醚、硬脂酸、大豆磷脂，于7(TC水浴中用适量无水乙醇溶解得有机相；另取水作为水相，加热至相同温度，将有机相注入水相中，80'C搅拌2h，形成初乳；然后将初乳冰浴探头超声300s，即得用于经皮给药的蒿甲醚固体脂质纳米粒。实施例11处方蒿甲醚5g羟丙基-P-环糊精30g制法取羟丙基-P-环糊精用60mL纯化水溶解，蒿甲醚用适量无水乙醇溶解后在搅拌下滴入羟丙基-卩-环糊精溶液中，包合温度为45'C，恒温搅拌5h后停止加热，继续搅拌冷却至室温得包合物溶液，冷冻干燥后研细，过80目筛，即得用于经皮给药的蒿甲醚羟丙基-(3-环糊精包合物。实施例12处方蒿甲醚lg司盘-8020g胆固醇10g纯化水500mL制法将蒿甲醚、司盘-80、胆固醇用适量乙醚溶解，并置于圆底烧瓶中，37。C下减压蒸去乙醚，再加入水，37'C下旋转水合30min，冰浴探头超声60s，即得用于经皮给药的蒿甲醚非离子表面活性剂囊泡。发明效果鉴于建立动物模型的困难，以及蒿甲醚注射、口服制剂几十年临床应用的安全性，采用自愿受试者对本发明产品进行试验，结果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本发明不限于以上实施例。权利要求1、一种治疗皮肤病的蒿甲醚经皮给药制剂，其特征在于所述制剂由主药蒿甲醚、透皮吸收促进剂或透皮吸收载体及其他药用辅料组成，蒿甲醚的重量百分比为0.1～20％。2、根据权利要求1所述的治疗皮肤病的蒿甲醚经皮给药制剂，其特征在于所述的制剂中蒿甲醚的重量百分比为0.2~10%。3、根据权利要求1或2所述的治疗皮肤病的蒿甲醚经皮给药制剂，其特征在于该制剂包括可供临床使用的各种外用剂型软膏剂、贴剂、凝胶剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、散剂、洗剂、搽剂、涂剂、涂膜剂。4、根据权利要求1或2所述的蒿甲醚经皮给药制剂，其特征在于该制剂中所用透皮吸收促进剂包括表面活性剂、二甲基亚砜及其类似物、氮酮类化合物、脂肪酸及其酯、脂肪醇、角质保湿及软化剂、环糊精类、萜类、醇类化合物及植物挥发油中的一种或几种。5、根据权利要求1或2所述的蒿甲醚经皮给药制剂，其特征在于该制剂中所用透皮吸收载体包括脂质体、传递体、醇质体、微乳、固体脂质纳米粒、环糊精包合物及非离子表面活性剂囊泡中的一种或几种。6、权利要求1或2所述的蒿甲醚经皮给药制剂，其特征在于可用于多形性日光疹、植物日光性皮炎、异位性皮炎及湿疹等皮肤疾病的治疗。全文摘要本发明涉及一种蒿甲醚的经皮给药制剂，由主药蒿甲醚、透皮吸收促进剂或透皮吸收载体及其他药用辅料组成。研究表明，抗疟药蒿甲醚作为一种新型的免疫调节剂可用于某些皮肤类疾病的治疗。本发明所述经皮给药制剂中的蒿甲醚可直接作用于患处皮肤表面，并能透过表皮进入真皮层及皮下组织，与蒿甲醚其他给药途径相比，可大大增加蒿甲醚在患处皮肤中的药量，以提高疗效，减小剂量。本发明提供了一种蒿甲醚的新剂型，具有给药方便，靶向性强，无皮肤刺激性且制备简便等优点，可用于多形性日光疹、植物日光性皮炎、异位性皮炎及湿疹等皮肤疾病的治疗。文档编号A61P29/00GK101244027SQ20081005819公开日2008年8月20日申请日期2008年3月20日优先权日2008年3月20日发明者何峻瑶,侯世祥,杨兆祥,铮蔡申请人:昆明制药集团股份有限公司