用于癌症治疗的6-(4-(1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-5-苯基(呋喃并、噻吩并、或吡咯并 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物，其可用作丝氨酸/苏氨酸激酶AKT的一种或更多种同工型之活性的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物并且涉及在癌症治疗中使用这些化合物的方法以及治疗癌症的方法。
【专利说明】用于癌症治疗的6-(4-(1-氨基-3-羟基环丁基）苯 基）-5-苯基（映喃并、噻吩并、或吡咯并）[2,3-d]嘧 啶-4-酮衍生物
[0001] 本发明涉及这样的化合物，其可用作丝氨酸/苏氨酸激酶AKT的一种或更多种同 工型之活性的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物并且涉及在癌症治疗中 使用这些化合物的方法以及治疗癌症的方法。
【背景技术】
[0002] 已知AKT蛋白质家族（也称为蛋白激酶B(PKB))参与多种生物过程，包括细胞增 殖、分化、凋亡、肿瘤发生以及糖原合成和葡萄糖摄取。这些酶是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋 白激酶家族的成员。
[0003] 已经鉴定PKB/AKT通路是细胞中细胞存活信号转导和凋亡的重要调节子。认为信 号转导通过一系列生长因子受体（包括血小板衍生生长因子、胰岛素生长因子和神经生长 因子）发生，引起磷脂酰肌醇3-0H激酶（PI-3K)的活化。这种活化继而导致磷脂酰肌醇（3， 4, 5)三磷酸（PIP3)的产生。活化的PIP3通过酶TOK-1 (AKT的主要激活子）的血小板-白 细胞C激酶底物同源结构域（pleckstrin homology domain)与所述酶结合，继而使所述酶 磷酸化。活化的TOK-1负责AKT之Thr308上的磷酸化事件，其诱导促进AKT在Ser473由 PDK-2进一步磷酸化的构象变化。
[0004] 下游激酶的roK-Ι磷酸化不是对AKT独特的，因为已报道其活化P70S6激酶和蛋 白激酶C。
[0005] AKT的活化影响细胞内的多种事件，包括凋亡的抑制、细胞周期进程、细胞存活、代 谢、血管发生和激素抵抗。
[0006] 目前，已鉴定出AKT的三个家族成员/同工型：AKT 1、AKT 2和AKT 3(也称为 ΡΚΒ α、ΡΚΒ β和ΡΚΒ γ )。这些家族成员具有80%的氨基酸序列同源性并且所有都保持类 似的区域结构。它们具有Ν-末端的血小板-白细胞C激酶底物同源（ΡΗ)结构域、催化结 构域、短α螺旋接头区域和羧基末端结构域。ΡΗ结构域允许蛋白质通过磷脂相互作用与细 胞膜结合。ΑΚΤ家族成员的催化结构域包含对激酶活化而言必要的两个残基，即Thr308和 Ser473。继而AKT可以磷酸化包含RXRXXS/T-B基序的任何蛋白质，在该基序中X代表任何 氨基酸，且B代表庞大的疏水残基。
[0007] 对于AKT的细胞功能，由于叉头家族转录因子（forkhead family of transcription factors,其调节负责启动死亡进程的多种基因，包括FKHR、FKHRL1和AFX) 的磷酸化和负调节，所以已将AKT的超活化与细胞凋亡的抑制联系起来。相反地，已报道 AKT上调已知为抗凋亡的基因，包括IKK和CREB。正是这种正负调控的混合突显了 AKT在 调节凋亡中的重要性。AKT通过以下方式促进不期望的细胞存活：其磷酸化几个关键凋亡 蛋白质（包括Bad和胱天蛋白酶原9)，从而使它们失活并且阻止通过该通路的信号转导。 AKT活化和抑制在细胞周期进程中有主要作用的多种机制，最终导致细胞增殖。可以通过 AKT磷酸化和主要的p53负调控子MDM2的活化使充分表征的细胞周期调节子和肿瘤阻抑蛋 白p53调节异常。磷酸化的MDM2易位至细胞核，在那里其阻止p53转录。p53的抑制允许 细胞异常增殖并向良性状态发展。
[0008] 以类似的方式，AKT还可磷酸化p27kipl和p21 (细胞周期进程的两个主要的抑制 子），导致功能丧失，引起未经检查的细胞周期进程和过度增殖。
[0009] AKT活化通过提高葡萄糖代谢率而引起糖酵解率提高。还已报道了活化的 AKT刺激氨基酸转运并且支持蛋白质翻译的mTOR依赖性增加。已报道促血管发生因子 (proangiogenic factor)(例如血管内皮生长因子（VEGF))活化AKT，最终引起内皮细胞凋 亡的抑制，以及活化内皮氧化氮合酶（eNOS)。这样的总结果是迅速的新血管形成和细胞迁 移。
[0010] 主要由低氧诱导因子（HIF 1 α )介导的低氧驱动血管发生可以导致包括VEGF的 多种蛋白质的诱导。已报道活化的ΑΚΤ的增加提高了 HIF-la表达，这导致不依赖于低氧 环境之血管发生的增加。最近的数据已经示出侵袭性乳腺癌（invasive breast cancer) 中HIF-1 α的活性与活化的AKT1之磷酸化的增加相关。
[0011] 设计用来抑制细胞信号转导并且诱导凋亡的雌激素受体（ER)抑制剂和雄激素受 体（AR)抑制剂是癌症治疗中的重要工具。在癌症（包括前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌）中对 这些药物的抗性发生率迅速上升。已报道AKT磷酸化雄激素受体，导致在前列腺癌中由雄 激素诱导的AR活性的抑制和正常凋亡信号转导的阻断。
[0012] 以类似的方式，AKT的活化导致ERa磷酸化，引起对他莫昔芬（tamoxifen)所介 导凋亡或肿瘤消退的抑制，伴随产生雌激素非依赖性信号转导通路。已将活化的AKT2鉴定 为在存在或不存在雌激素的情况下ERa转录从而提高乳腺癌细胞增殖率的启动子。
[0013] 已报道与正常组织相比，在一些癌症（包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢 癌、胰腺癌、甲状腺癌、成胶质细胞瘤和血液癌症（haemological cancer))中存在超活化的 AKT。AKT的磷酸化还与临床特征（包括增加的肿瘤分期和等级以及增加的不良预后）相 关。AKT的活化可由AKT/PI-3K通路的多种不同遗传突变而引起。
[0014] PI-3KCA基因的体细胞突变已广泛报道于多种肿瘤中，包括乳腺肿瘤、前列腺肿瘤 和头颈部肿瘤。许多这些突变将增加基因的拷贝数，导致PI-3K活性增加。最近的研究鉴 定了一种PI-3K突变，其在结肠癌中选择性磷酸化AKT，这引起细胞增殖和侵袭的增加。
[0015] 增加 PI-3K通路活性的任何突变将最终引起AKT活化的增加。基因扩增在癌症中 普遍发生。AKT2的扩增已经报道于卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌。虽然已报 道与AKT1有关的导致超活化的缺失突变和扩增突变，但是迄今没有AKT3扩增或突变的报 道。引起AKT1病理性定位于细胞膜的一种突变E17K诱导AKT1的活化，并且引起下游信号 转导和细胞转化。在体内，已显示该突变在小鼠中诱导白血病。
[0016] 染色体10上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN)是已知负调控AKT功能的肿 瘤阻抑基因。在癌症中，PTEN功能的丧失引起AKT和PI-3K通路其他下游效应器的组成型 磷酸化。由于缺失突变或启动子甲基化引起的PTEN丧失在许多不同的癌症中已有报道，包 括成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和甲状腺癌。该丧失通常与AKT的超 活化相关。最近的研究已经表明PTEN基因杂合性丧失（L0H)直接与胃癌中AKT活化和化 学抗性的增加以及乳腺癌中孕酮受体表达的减少相关。
[0017] AKT活化通常通过受体（通常是酪氨酸激酶家族中的一种）的信号转导事件在细 胞表面起始。在癌症中普遍扩增或过表达的两种酪氨酸激酶受体是HER2和EGFR。在HER2 过表达的肿瘤中，AKT常常超活化，这在卵巢癌、胃癌和膀胱癌中已有报道。类似地，在EGFR 过表达的肿瘤中，尤其是具有EGFRvIII活化突变的那些，AKT的选择性活化已在多种癌症 中有所报道，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和最常见的高级别胶质瘤。
[0018] AKT 抑制剂的实例在 TO 2008/070134、TO 2008/070016 和 TO 2008/070041 中 提供。这些文件提供与五元杂环稠合的特定萘啶化合物。AKT抑制剂的另一些实例在TO 2011/055115 中提供。
【发明内容】
[0019] 在第一方面，本发明提供了根据式（I)的化合物及其可药用盐、立体异构体和互
【权利要求】
1. 根据式（I)的化合物及其可药用盐、立体异构体和互变异构体：
其中： Y选自N和CR，其中R是氢、Z、氰基或CONR' R"，其中R'和R"独立地为H或Z ; X是0、NR"'或S，其中R"'是氢或Z ; Ar是芳基或杂芳基； R1是氢或Z ; R2 是 Z ; R3是氢、Z或NR4R5,其中R4和R 5独立地为H或Z ; 其中Z指包含至少碳和氢并且含有1至6个碳原子的脂肪族基团；其中Z可以是直链 的或分支的；可以不含环结构，或者可以含有一个或更多个环；其中Z可以是饱和的或不饱 和的；其中Z可以未被取代或者被一个或更多个杂原子取代，例如，CN、C0 2H、C0NH2、C0NHR、 C0NRaRb、C02R、NH2、NHR、NR aRb、OH、OR、SH、SR、F、Cl、和 I，其中 R、Ra 和 Rb 各自是独立选 择的基团，所述基团通过各自基团中的碳原子和与这些基团相连的原子相连接，包括其中 Ra和Rb形成包含它们所连接之杂原子的杂环；其中如果存在多于一个杂取代基，则彼此独 立地选择所述取代基，除非它们形成特定官能团的一部分；其中任何杂原子取代基均可继 而被其他含碳基团取代； 其中"芳基"指包含至少一个芳环的基团；其中所述芳基的一个或更多个环各自可以独 立地选择以只含有碳原子，或者其中所述芳基的一个或更多个环各自可以既含有碳原子又 含有1至4个选自0、N和S的杂原子；其中所述杂原子可以被取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中X是0或S。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中X是0。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中X是S或N-CH3。
5. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是氮。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是经卤素取代的Z。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其中R2是经氟取代的Z。
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中R2是2, 2, 2-三氟乙基。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ar是含氮的杂芳基部分。
11. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶 基、4-吡啶基或噻吩。
12. 根据权利要求11所述的化合物，其中Ar是苯基。
13. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。
14. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中与环丁烷部分结合的羟基相对于 同样与所述环丁烷部分结合的胺基而言为反式。
15. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中与环丁烷部分结合的所述羟基 相对于同样与所述环丁烷部分结合的胺基而言为顺式。
16. 根据权利要求1所述的化合物，其选自： 6_ (4_ ((ls，3s) -1-氛基_3_轻基_3_甲基环丁基）苯基）_5_苯基_3_ (2, 2, 2_二氣乙 基）呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羟基环丁基）苯基）-5-苯基-3-(2, 2, 2-三氟乙基）呋喃 并[2,3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮； 6-(4-((ls，3s)氣基轻基环丁基）苯基）_5-苯基(2, 2, 2-二氣乙基）咲喃 并[2,3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基）苯基）-5-苯基-3- (2, 2, 2-三氟乙 基）呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基）苯基）-5-苯基-3- (2, 2, 2-三氟乙 基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基）苯基）-7-甲基-5-苯基-3- (2, 2， 2-三氟乙基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4 (7H)-酮； 6- (4- ((ls，3s) -1-氨基-3-羟基环丁基）苯基）-7-甲基-5-苯基-3- (2, 2, 2-三氟乙 基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4 (7H)-酮； 6_ (4_ ((ls，3s) -1-氛基_3_轻基_3_甲基环丁基）苯基）_5_苯基_3_ (2, 2, 2_二氣乙 基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮；以及 6_ (4_ ((ls，3s)-1-氛基_3_轻基环丁基）苯基）_5_苯基_3_ (2, 2, 2_二氣乙基）喔吩 并[2,3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮； 6-(4-((ls，3s)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基）苯基）-7-甲基-5-苯基-3-(2, 2， 2-三氟乙基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4 (7H)-酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羟基环丁基）苯基）-7-甲基-5-苯基-3- (2, 2, 2-三氟乙 基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4 (7H)-酮； 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羟基环丁基）苯基）-5-苯基-3-(2, 2, 2-三氟乙基）噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基）苯基）-5-(批啶-4-基）-3- (2, 2， 2-三氟乙基）呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4(3H)_酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基）苯基）-5-(批啶-2-基）-3- (2, 2， 2-三氟乙基）呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4(3H)_酮； 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基）苯基）-7-甲基-5-(吡 P定-2-基）_3_ (2, 2, 2-二氟乙基）-3H-批咯并[2, 3_d]啼陡-4 (7H)-酮； 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基）苯基）-7-甲基-5-(吡 P定-3-基）_3_ (2, 2, 2-二氟乙基）-3H-批咯并[2, 3_d]啼陡-4 (7H)-酮； 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基）苯基）-7-甲基-5-(吡 啶-4-基）-3-(2, 2, 2-三氟乙基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4(7H)-酮； 6-(4-((ls，3s)-l-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基）苯基）-7-甲基-5-(吡 P定-2-基）_3_ (2, 2, 2-二氟乙基）-3H-批咯并[2, 3_d]啼陡-4 (7H)-酮； 6- (4- ((ls，3s) -1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基）苯基）-5-(批啶-2-基）-3- (2, 2， 2-三氟乙基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基）苯基）-5-(批啶-2-基）-3- (2, 2， 2-三氟乙基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 及其可药用盐、立体异构体和互变异构体。
17. 根据权利要求1所述的化合物，其选自： 6_ (4_ ((ls，3s) -1-氛基_3_轻基_3_甲基环丁基）苯基）_5_苯基_3_ (2, 2, 2_二氣乙 基）呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基）苯基）-5-苯基-3- (2, 2, 2-三氟乙 基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮；和 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基）苯基）-7-甲基-5-苯基-3-(2,2， 2-三氟乙基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4 (7H)-酮 及其可药用盐、立体异构体和互变异构体。
18. 根据权利要求1所述的化合物，其为6- (4- ((ls，3s) -1-氨基-3-羟基-3-甲基环 丁基）苯基）-5-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基）呋喃并[2,3-d]嘧啶-4(3H)_酮及其可药用 盐、立体异构体和互变异构体。
19. 根据式（I)的化合物及其可药用盐、立休异构休和W夺异构休： 其中：
Y选自N和CR，其中R是氢、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、烯基、炔基、杂烯基、杂炔 基、环烯基、环杂烯基、氰基或CONR'R"，其中R'和R"独立地为H、烷基、杂烷基、环烷基、环 杂烧基、稀基、块基、杂稀基、杂块基、环稀基或环杂稀基； X是0、NR"'或S，其中R"'是氢或烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、烯基、炔基、杂烯基、 杂块基、环稀基或环杂稀基； Ar是芳基或杂芳基； R1是氧或烧基、杂烧基、环烧基、环杂烧基、稀基、块基、杂稀基、杂块基、环稀基或环杂 稀基； R2是烧基、杂烧基、环烧基、环杂烧基、稀基、块基、杂稀基、杂块基、环稀基或环杂稀基； R3是氧、烧基、杂烧基、环烧基、环杂烧基、稀基、块基、杂稀基、杂块基、环稀基、环杂稀 基或NR 4R5,其中R4和R5独立地为H或烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、烯基、炔基、杂烯基、 杂块基、环稀基或环杂稀基； 其中所述烧基、杂烧基、环烧基、环杂烧基、稀基、块基、杂稀基、杂块基、环稀基、环杂稀 基部分分别为低级烷基、低级杂烷基、低级环烷基、低级环杂烷基、低级烯基、低级炔基、低 级杂烯基、低级杂炔基、低级环烯基或低级环杂烯基。
20. 药物组合物，其包含药物载体和分散于其中的根据前述权利要求中任一项所述的 化合物。
21. 根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其用于治疗。
22. 根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防癌症。
23. -种治疗或预防癌症的方法，其包括向有此需要的对象施用根据权利要求1至19 中任一项所述的化合物。
【文档编号】A61K31/519GK104245705SQ201380015828
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年3月25日 优先权日:2012年3月23日
【发明者】蒂莫西·哈里森, 科林·奥多德, 史蒂文·谢泼德, 格雷厄姆·特雷维特, 张立新, 弗兰克·布尔坎普 申请人:阿尔麦克探索有限公司