涂布组合物及医疗器械的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种用于药物释放性的医疗器械的涂布组合物，其含有水不溶性药物和选自氨基酸侧链的亲水指数为0以下的氨基酸的酯化合物及其盐中的至少一种，在为了治疗再狭窄等血管患部而送达靶组织的过程中，可以在药物不会容易地从医疗器械上脱落的情况下送达。
【专利说明】涂布组合物及医疗器械
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物、药物溶出性的医疗器械的 药物涂层和/或涂布有该涂布组合物的药物溶出性的医疗器械。
【背景技术】
[0002] 作为局部给药治疗的一个例子，有药物溶出支架（DES)。DES以通过在局部长期持 续地释放药物来防止血管再狭窄的方式而设计。可通过聚乳酸（PLA)等高分子复合物来实 现DES的药物缓释，但由于该聚合物长期残留于生物体内，因此，病变患部的慢性炎症或延 迟性血栓等严重的并发症成为课题。
[0003] 目前，有报告称为了抑制再狭窄而需要长期的药物缓释。然而，近年来，逐渐明确 使药物快速转移到靶组织，即使是短期的药物持续效果也可以防止再狭窄。快速送达药物 的技术不需要用于缓释的PLA(聚乳酸）或PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物）等高分子基 质，规避了并发症，所以是有利的。
[0004] 另外，近年来，还在积极地进行在球囊导管上涂布有药物的药物溶出球囊（DEB : Drug Eluting Balloon)的开发，有报告称可有效地治疗及预防再狭窄。球囊涂布有包含药 物及添加剂的涂层，在使血管扩张时，将球囊按压在血管壁上，使药物送达靶组织。
【发明内容】
[0005] 然而，在球囊被送达至靶组织的过程中，如果药物容易地从球囊上脱落，则在被送 达病变患部时已经处于球囊上没有残留有治疗效果充分的药物的状态，无法指望所期待的 治疗效果。另外，在送达过程中容易地脱落下来的药物多余地暴露在血中，因此，在安全性 方面也不优选。因而，期望一种药物涂层，其能使涂布有药物的球囊导管在药物不脱落的情 况下送达病变患部，在扩张的同时将球囊按压在血管壁上，使药物迅速地释放。
[0006] 另外，对于与药物一起涂布的低分子化合物，如果该化合物的疏水性过强，则与水 不溶性药物的疏水性相互作用变强，且这些疏水性区域与球囊表面具有较强的亲和性，因 此，即使球囊与患部（血管内表面）接触，药物也难以从球囊向患部释放（转移）。进而， 如果与疏水性药物一起混合的低分子化合物的疏水性强，则有时水不溶性药物彼此之间的 疏水性相互作用变强，容易在医疗器械表面凝聚，难以均匀地涂布。另外，以凝聚的状态涂 布在医疗器械表面的药物在操作期间易从球囊表面脱落，在安全性及功能方面不优选。另 一方面，如果低分子化合物的亲水性过强，则有时难以与水不溶性药物混合，难以制备稳定 的药物涂层溶液，或因其较强的亲水性而可能与药物一起容易地被血流冲走。因而，希望 在与药物一起涂布的低分子化合物上共存有：缓和水不溶性药物彼此之间的疏水性相互作 用、能够使药物均匀地分散的亲水性区域、和与水不溶性药物有亲和性的疏水性区域，它们 的平衡是重要的。
[0007] 因此，本发明的课题在于提供一种用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物，该 涂布组合物在为了治疗再狭窄等血管患部而送达靶组织的过程中，可以在药物不会容易地 从医疗器械上脱落的情况下送达，送达后，在病变患部迅速地释放药物，可提高药物向靶组 织的转移性。
[0008] 本发明人等为了解决上述课题而反复进行了潜心研究，结果获知如果使用含有水 不溶性药物和选自氨基酸侧链的亲水指数（hydropathy index ;HI)为0以下的氨基酸的酯 化合物及其盐中的至少一种的涂布组合物，则可以在医疗器械的表面形成在为了治疗再狭 窄等血管患部而送达靶组织的过程中可以在药物不会容易地从医疗器械上脱落的情况下 送达的药物涂层，从而完成了本发明。
[0009] 即，本发明提供以下的（1)?（13)。
[0010] (1) 一种用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物，其含有水不溶性药物和选自 氨基酸侧链的亲水指数为〇以下的氨基酸的酯化合物及其盐中的至少一种。
[0011] (2)如上述（1)所述的涂布组合物，其中，所述氨基酸为α氨基酸。
[0012] ⑶如上述⑴或⑵所述的涂布组合物，其中，所述酯化合物为选自下述组中的 至少一种氨基酸和碳原子数5以下的一元醇的酯化合物，所述组由甘氨酸、丝氨酸、天冬酰 胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、苏氨酸、组氨酸、赖氨酸、酪氨酸、色氨酸及这些氨 基酸的α位的氨基的至少一个氢原子被碳原子数5以下的烷基、苄基或苯甲酰基取代的氨 基酸、以及脯氨酸及脯氨酸的亚氨基的氢原子被碳原子数5以下的烷基、苄基或苯甲酰基 取代的氨基酸构成。
[0013] (4)如上述（1)?（3)中任一项所述的涂布组合物，其中，所述酯化合物如下式所 /_J、1 〇
[0014]
【权利要求】
1. 一种用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物，其含有： 水不溶性药物、和 选自氨基酸侧链的亲水指数为0以下的氨基酸的酯化合物及其盐中的至少一种。
2. 如权利要求1所述的涂布组合物，其中，所述氨基酸为α氨基酸。
3. 如权利要求1或2所述的涂布组合物，其中，所述酯化合物是选自下述组中的至少 一种氨基酸和碳原子数5以下的一元醇的酯化合物，所述组由甘氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、 天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、苏氨酸、组氨酸、赖氨酸、酪氨酸、色氨酸及这些氨基 酸的α位的氨基的至少一个氢原子被碳原子数5以下的烷基、苄基或苯甲酰基取代的氨基 酸、以及脯氨酸及脯氨酸的亚氨基的氢原子被碳原子数5以下的烷基、苄基或苯甲酰基取 代的氨基酸构成。
4. 如权利要求1?3中任一项所述的涂布组合物，其中，所述酯化合物如下式所示，
式中，&为氢原子、胍基丙基、氨基甲酰基甲基、羧基甲基、甲氧基羰基甲基、乙氧基 撰基甲基、2-氣基甲醜基-乙基、2-竣基乙基、2-甲氧基撰基乙基、2 -乙氧基撰基乙基、 (1H-咪唑-4-基）甲基、4-氨基丁基、羟基甲基、1-羟基乙基、（1H-吲哚-3-基）甲基或者 4_羟基苄基，或札与R 2 -起形成三亚甲基；R2为氢原子，或R2与札一起形成三亚甲基；R3 为氢原子、碳原子数5以下的烷基、苄基或苯甲酰基；R4为碳原子数5以下的烷基。
5. 如权利要求1?4中任一项所述的涂布组合物，其中，所述酯化合物为选自苄基甘氨 酸乙酯、苄基甘氨酸甲酯、精氨酸乙酯、精氨酸甲酯、苯甲酰基精氨酸乙酯、苯甲酰基精氨酸 甲酯、天冬氨酸二乙酯、天冬氨酸甲酯、天冬氨酸二甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸甲酯、丝氨酸 乙酯及丝氨酸甲酯中的至少一种。
6. 如权利要求1?5中任一项所述的涂布组合物，其中，进一步含有低级醇。
7. 如权利要求6所述的涂布组合物，其中，所述低级醇为甘油。
8. 如权利要求1?7中任一项所述的涂布组合物，其中，所述水不溶性药物为选自紫杉 醇、雷帕霉素、多西他赛及依维莫司中的至少一种。
9. 如权利要求1?8中任一项所述的涂布组合物，其中，所述医疗器械为在管腔内能沿 径向扩张的医疗器械。
10. 如权利要求9所述的涂布组合物，其中，所述在管腔内能沿径向扩张的医疗器械为 球囊导管或支架。
11. 一种药物涂层，其利用权利要求1?10中任一项所述的涂布组合物形成于医疗器 械的表面的至少一部分。
12. -种药物溶出性的医疗器械，其外表面涂布有权利要求1?10中任一项所述的涂 布组合物。
13. -种治疗方法，其具备如下步骤： 将权利要求12所述的医疗器械送达管腔内的步骤； 在所述管腔内使所述医疗器械沿径向扩张的步骤；和 使药物从形成在所述医疗器械的表面的至少一部分上的药物涂层溶出、使药物在所述 管腔内发挥作用的步骤。
【文档编号】A61L29/00GK104203297SQ201380015727
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年3月15日 优先权日:2012年3月27日
【发明者】山下惠子, 野泽滋典 申请人:泰尔茂株式会社