用于治疗癌症的诊断方法和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供检测一种或多种生物标志物的表达的方法和组合物，从而识别和治疗可能对VEGF拮抗剂治疗有反应的患者。本发明还提供用在所述方法中的试剂盒和制品。
【专利说明】用于治疗癌症的诊断方法和组合物 发明领域
[0001] 抟术领域
[0002] 本发明涉及用于识别会受益于用VEGF拮抗剂（例如抗-VEGF抗体）治疗的患者 的方法。
【背景技术】
[0003] 测量生物标志物（例如血浆中分泌的蛋白）的表达水平可以是识别会对特定疗 法，包括例如用VEGF拮抗剂（例如抗-VEGF抗体）的治疗有反应的患者和患者群体的一种 有效方法。
[0004] 需要的是测定哪些患者会对哪种治疗有反应的有效方法，以及将这些测定结果与 对使用VEGF拮抗剂疗法（无论以单一药剂使用还是与其它药剂结合使用）的患者有效的 治疗方法结合。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了用于识别会受益于用VEGF拮抗剂（例如抗-VEGF抗体）治疗的患者 的方法。这些患者是基于以下基因的表达水平而被识别的：DLL4、血管生成素2(Angpt2)、 N0S2、因子V、因子VIII(AHF)、EGFL7、EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、Cox2、纤连蛋白（FN_ EIIIB)、ESMl和间质衍生的生长因子（SDFl)。
[0006] 本发明提供了确定患者是否有可能对用VEGF拮抗剂治疗有反应的方法，所述方 法包括：（a)在向患者给予任意VEGF拮抗剂之前从所述患者获得生物样品,检测所述生物 样品中下列基因中至少一种基因的表达：DLL4、血管生成素2(Angpt2)、N0S2、因子V、因子 VIII(AHF)、EGFL7、EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、Cox2、纤连蛋白（FN_EIIIB)、ESMl和间质衍 生的生长因子（SDFl) ;(b)将所述至少一种基因的表达水平与所述至少一种基因的对照表 达水平进行比较，其中所述患者样品中所述至少一种基因的表达水平相对于对照水平的变 化识别对VEGF拮抗剂的治疗可能有反应的患者；和，任选地，（c)告知所述患者他们具有增 加的对用VEGF拮抗剂的治疗有反应的可能性。在一些实施方案中，所述方法可换作任选地 包括（c)如果，例如，在所述患者样品中检测到所述至少一种基因的表达水平相对于对照 水平无变化，则告知所述患者他们不具有增加的对用VEGF拮抗剂的治疗有反应的可能性。
[0007] 本发明还提供优化用于患者的抗癌疗法的治疗功效的方法，所述方法包括：（a) 在向患者给予任何VEGF拮抗剂之前从所述患者获得生物样品，检测所述生物样品中下 列基因中至少一种的表达：DLL4、血管生成素2(Angpt2)、N0S2、因子V、因子VIII(AHF)、 EGFL7、EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、Cox2、纤连蛋白（FN_EIIIB)、ESMl和间质衍生的生长 因子（SDFl) ;(b)将所述至少一种基因的表达水平与所述至少一种基因的对照表达水平进 行比较，其中所述患者样品中所述至少一种基因的表达水平相对于对照水平的变化识别对 VEGF拮抗剂的治疗可能有反应的患者；和，任选地，（c)向所述患者提供如下建议：在所述 抗癌疗法中包括VEGF拮抗剂。在一些实施方案中，所述方法可换作任选地包括（c)如果， 例如，在所述患者样品中检测到所述至少一种基因的表达水平相对于对照水平无变化，则 向所述患者提供如下建议：抗癌疗法不是VEGF拮抗剂。
[0008] 在这些方法中，所述患者可在就对VEGF拮抗剂的反应性受到测试的患者群中，并 且所述对照水平可为所述患者群中所述至少一种基因的中位表达水平。
[0009] 本发明还包括监测已至少一剂接受至少一剂的VEGF拮抗剂的患者是否会对用 VEGF拮抗剂治疗有反应的方法，所述方法包括：（a)在给予至少一剂的VEGF拮抗剂之后从 所述患者获得生物样品，检测所述生物样品中下列基因中至少一种的表达：DLL4、血管生成 素 2 (Angpt2)、N0S2、因子V、因子VIII(AHF)、EGFL7、EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、Cox2、纤连 蛋白（FN_EIIIB)、ESM1和间质衍生的生长因子（SDFl) ;(b)将所述至少一种基因的表达水 平与对照表达水平（其可为在向所述患者给予所述VEGF拮抗剂之前从所述患者获得的生 物样品中至少一种基因的表达水平）进行比较，其中在给予所述VEGF拮抗剂后获得的所述 样品中所述至少一种基因的表达水平相对于对照水平的变化识别会对VEGF拮抗剂的治疗 有反应的患者；和，任选地，（c)告知所述患者他们具有增加的对用VEGF拮抗剂的治疗有反 应的可能性。在一些实施方案中，所述方法可换作包括（c)如果，例如，在给予所述VEGF拮 抗剂后获得的样品中检测到所述至少一种基因的表达水平相对于对照水平无变化，则告知 所述患者他们可能对用VEGF拮抗剂治疗无反应。
[0010] 在上述方法中，在所述患者样品中至少一种基因的表达水平的变化可为相对于所 述对照水平的增加或减少。
[0011] 从所述患者获得的所述生物样品中所述至少一种基因的表达可通过测量例如 mRNA和/或血浆蛋白水平来检测。
[0012] 所述生物样品可为例如肿瘤组织，例如肿瘤活检（biopsy)或血浆样品。
[0013] 本发明的方法可进一步包括检测来自所述患者的生物样品中至少第二、第三、第 四或更多基因的表达。
[0014] 所述VEGF拮抗剂可为抗-VEGF抗体，例如贝伐单抗。
[0015] 所述患者可患有血管发生性障碍。例如，所述患者可患有选自以下的癌症：结肠直 肠癌、乳癌、肺癌、成胶质细胞瘤和它们的组合。
[0016] 上述方法可进一步包括向所述患者给予VEGF拮抗剂（例如,抗-VEGF抗体,例如 贝伐单抗）的步骤。
[0017] 本发明还包括为考虑进行治疗的患者群中的具体患者选择疗法的方法，所述方 法包括：（a)在向患者给予任意VEGF拮抗剂之前从所述患者获得生物样品，检测所述生 物样品中下列基因中至少一种的表达：DLL4、血管生成素2(Angpt2)、N0S2、因子V、因子 VIII(AHF)、EGFL7、EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、Cox2、纤连蛋白（FN_EIIIB)、ESM1 和间质衍 生的生长因子（SDFl) ;(b)将所述至少一种基因的表达水平与所述至少一种基因的对照表 达水平进行比较，其中所述患者样品中所述至少一种基因的表达水平相对于对照水平的变 化识别对VEGF拮抗剂的治疗可能有反应的患者，和（c)如果所述患者被识别为可能对用 VEGF拮抗剂治疗有反应则选择包括VEGF拮抗剂的疗法，和任选地向所述患者推荐所选择 的包括VEGF拮抗剂的疗法；或（d)如果所述患者未被识别为可能对用VEGF拮抗剂治疗有 反应则选择不包括VEGF拮抗剂的疗法，并任选地向所述患者推荐所选择的不包括VEGF拮 抗剂的疗法。
[0018] 在这些方法中，所述患者可在就对VEGF拮抗剂的反应性受到测试的患者群中，并 且所述对照水平可为所述患者群中至少一种基因的中位表达水平。
[0019] 本发明还包括为已接受至少一剂的VEGF拮抗剂的患者选择疗法的方法，所述方 法包括：（a)在给予VEGF拮抗剂之后从所述患者获得生物样品，检测所述生物样品中下 列基因中至少一种的表达：DLL4、血管生成素2(Angpt2)、N0S2、因子V、因子VIII(AHF)、 EGFL7、EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、Cox2、纤连蛋白（FN_EIIIB)、ESM1 和间质衍生的生长因 子（SDFl) ;(b)将所述至少一种基因的表达水平与对照水平（其可为在向所述患者给予所 述VEGF拮抗剂之前从所述患者获得的生物样品中至少一种基因的表达水平）进行比较，其 中在所述患者样品中所述至少一种基因的表达水平相对于对照水平的变化识别对VEGF拮 抗剂的治疗可能有反应的患者，和（c)如果检测到在给予所述VEGF拮抗剂后获得的样品中 所述至少一种基因的表达水平发生变化，则选择包括VEGF拮抗剂的疗法，并任选地向所述 患者推荐所选择的包括VEGF拮抗剂的疗法；或者（d)如果检测到在给予所述VEGF拮抗剂 后获得的样品中所述至少一种基因的表达水平无变化，则选择不包括VEGF拮抗剂的疗法， 并任选地向所述患者推荐所选择的不包括VEGF拮抗剂的疗法。
[0020] 在上述两种方法中，在所述患者样品中所述至少一种基因的表达水平的变化可相 对于所述对照水平增加或减少。
[0021] 所述方法可进一步包括检测来自所述患者的生物样品中至少第二、第三、第四或 更多基因的表达。
[0022] 此外，⑷的疗法可为选自以下的药剂：抗肿瘤齐IJ、化学治疗齐?、生长抑制剂、细胞 毒剂和它们的组合。
[0023] 所述方法可进一步包括：（e)如果所述患者被确定为可能对用VEGF拮抗剂治疗有 反应，则向所述患者给予有效量的VEGF拮抗剂。所述VEGF拮抗剂可为抗-VEGF抗体，例如 贝伐单抗。
[0024] 此外，所述方法可进一步包括给予有效量的至少第二药剂。例如，所述第二药剂可 选自：抗肿瘤剂、化学治疗剂、生长抑制剂、细胞毒剂和它们的组合。
[0025] 本发明还包括用于诊断患者的血管发生性障碍的方法，所述方法包括的步骤 为：（a)在向患者给予任何VEGF拮抗剂之前从所述患者获得样品，检测所述样品中下列基 因中至少一种的表达水平：DLL4、血管生成素2(Angpt2)、N0S2、因子V、因子VIII(AHF)、 EGFL7、EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、Cox2、纤连蛋白（FN_EIIIB)、ESMl和间质衍生的生长因 子（SDFl) ;(b)将所述至少一种基因或生物标志物的表达水平与所述至少一种基因的对照 水平相比较；其中所述患者样品中所述至少一种基因的表达水平相对于对照水平的变化识 别患有血管发生性障碍的患者；和，任选地，（c)告知所述患者他们患有血管发生性障碍。 在一些实施方案中，所述方法可换作包括（c)如果例如在所述患者样品中检测到所述至少 一种基因的表达水平相对于对照水平无变化，则告知所述患者他们可能未患有血管发生性 障碍。
[0026] 这些诊断方法也可包括如果所述患者被识别为患有血管发生性障碍则向所述患 者给予VEGF拮抗剂的步骤。所述VEGF拮抗剂可为例如抗-VEGF抗体，例如贝伐单抗。
[0027] 本发明的特征还在于用于确定患者是否可受益于用VEGF拮抗剂治疗的试剂盒， 所述试剂盒包括（a)能够确定下列基因中至少一种的表达水平的化合物（例如，多肽或 多核苷酸（例如，PCR引物或探针））：DLL4、血管生成素2(Angpt2)、N0S2、因子V、因子VIII(AHF)、EGFL7、EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、Cox2、纤连蛋白（FN_EIIIB)、ESMl和间质 衍生的生长因子（SDFl)，和任选地（b)使用所述多肽或多核苷酸确定以下基因中至少一种 的表达水平的说明书：DLL4、血管生成素2 (Angpt2)、N0S2、因子V、因子VIII(AHF)、EGFL7、 EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、Cox2、纤连蛋白（FN_EIIIB)、ESMl和间质衍生的生长因子 (SDFl)，其中所述至少一种基因的表达水平相对于对照水平的变化表明所述患者可能受益 于用VEGF拮抗剂治疗。在一些实施方案中，所述多肽为抗体。
[0028] 通过下面的详细描述进一步说明这些和其它实施方案。
【专利附图】
【附图说明】
[0029] 图1为简图，其显示了总体研究设计。所述研究设计能够评估在基于贝伐单抗 (bev)的新辅助疗法继之以化疗（有或无bev)后晚期乳癌患者的临床和分子变化。
[0030] 图2为流程图，其显示90名患者随机安置在bee-治疗的或安慰剂对照组中，和完 成整个研究的患者的数目。
[0031] 图3的图显示⑶144 (VE-Cadherin)表达在用bev治疗（低-bev或高-bev治疗） 后未变化。
[0032] 图4的图显示（δ-样配体4)⑶144-标准化DLL4表达在用bee治疗（低-bev或 高-bev治疗）后下调。
[0033] 图5的图显示血管生成素2 (ANGPT2)表达在用bee治疗后下调。
[0034] 图6的图显示因子V表达在用bee治疗后上调。
[0035] 图7的图显示因子VIII(AHF)表达在用bee治疗后上调。
[0036] 图8的图显示一氧化氮合酶（N0S2,或可诱导的NOS(iNOS))表达在用bee治疗后 下调。
[0037] 发明详沭
[0038] I.引言
[0039] 本发明提供了监测和/或识别对于用VEGF拮抗剂（例如抗-VEGF抗体）治疗敏 感或有反应的患者的方法和组合物。本发明基于的发现是在用VEGF拮抗剂（例如抗-VEGF 抗体）治疗前和/或治疗后测定在下面表1中列出的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13或14个基因的表达水平对于识别对用VEGF拮抗剂（例如抗-VEGF抗体）治疗敏感或有 反应的患者是有用的。
[0040]表1
[0041]
【权利要求】
1. 一种确定患者是否可能对用VEGF拮抗剂治疗有反应的方法，所述方法包括： (a) 在向患者给予任何VEGF拮抗剂之前从所述患者获得生物样品，检测所述生物 样品中下列基因中至少一种的表达：DLL4、血管生成素2(Angpt2)、N0S2、因子V、因子 VIII (AHF)、EGFL7、EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、Cox2、纤连蛋白（FN_EIIIB)、ESM1 和间质衍 生的生长因子（SDF1); (b) 将所述至少一种基因的表达水平与所述至少一种基因的对照表达水平相比，其中 所述患者样品中所述至少一种基因的表达水平相对于对照水平的变化识别可能对用VEGF 拮抗剂治疗有反应的患者；和 (c) 告知所述患者他们具有增加的对用VEGF拮抗剂的治疗有反应的可能性。
2. -种优化患者的抗癌疗法的治疗功效的方法，所述方法包括： (a) 在向患者给予任何VEGF拮抗剂之前从所述患者获得生物样品，检测所述生物 样品中下列基因中至少一种的表达：DLL4、血管生成素2(Angpt2)、N0S2、因子V、因子 VIII (AHF)、EGFL7、EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、Cox2、纤连蛋白（FN_EIIIB)、ESM1 和间质衍 生的生长因子（SDF1); (b) 将所述至少一种基因的表达水平与所述至少一种基因的对照表达水平相比，其中 所述患者样品中所述至少一种基因的表达水平相对于对照水平的变化识别可能对用VEGF 拮抗剂治疗有反应的患者；和 (c) 向所述患者提供如下建议：在所述抗癌疗法中包括VEGF拮抗剂。
3. -种监测已接受至少一剂VEGF拮抗剂的患者是否对用VEGF拮抗剂治疗有反应的方 法，所述方法包括： (a) 在给予所述至少一剂VEGF拮抗剂后，检测从所述患者获得的生物样品中下列基因 中的至少一种的表达：DLL4、血管生成素2 (Angpt2)、N0S2、因子V、因子VIII (AHF)、EGFL7、 EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、Cox2、纤连蛋白（FN_EIIIB)、ESM1 和间质衍生的生长因子 (SDF1)； (b) 将所述至少一种基因的表达水平与对照水平相比，其中在给予VEGF拮抗剂后获得 的样品中的至少一种基因的表达水平相对于对照水平的变化识别对用VEGF拮抗剂治疗有 反应的患者，所述对照水平为在向所述患者给予VEGF拮抗剂之前从所述患者获得的生物 样品中所述至少一种基因的表达水平；和 (c) 告知所述患者他们具有增加的对用VEGF拮抗剂治疗有反应的可能性。
4. 权利要求1或2的方法，其中所述患者在就对VEGF拮抗剂的反应性受到测试的患者 群中，并且所述对照水平为所述患者群中所述至少一种基因的中位表达水平。
5. 权利要求1、2或3的方法，其中所述患者样品中所述至少一种基因的表达水平的变 化为相对于所述对照水平的增加。
6. 权利要求1、2或3的方法，其中所述患者样品中所述至少一种基因的表达水平的变 化为相对于所述对照水平的减少。
7. 权利要求1、2或3的方法，其中从所述患者获得的生物样品中所述至少一种基因的 表达是通过测量mRNA检测的。
8. 权利要求1、2或3的方法，其中从所述患者获得的生物样品中所述至少一种基因的 表达是通过测量血浆蛋白水平检测的。
9. 权利要求1、2或3的方法，其中所述生物样品为肿瘤组织。
10. 权利要求1、2或3的方法，进一步包括检测来自所述患者的所述生物样品中至少第 二所述基因的表达。
11. 权利要求10的方法，进一步包括检测来自所述患者的所述生物样品中至少第三所 述基因的表达。
12. 权利要求11的方法，进一步包括检测来自所述患者的所述生物样品中至少第四所 述基因的表达。
13. 权利要求1、2或3的方法，其中所述VEGF拮抗剂为抗-VEGF抗体。
14. 权利要求13的方法，其中所述抗-VEGF抗体为贝伐单抗。
15. 权利要求1、2或3的方法，其中所述患者患有血管发生性障碍。
16. 权利要求15的方法，其中所述患者患有选自以下的癌症：结肠直肠癌、乳癌、肺癌、 成胶质细胞瘤和它们的组合。
17. 权利要求1、2或3的方法，进一步包括向所述患者给予VEGF拮抗剂。
18. 权利要求17的方法，其中所述VEGF拮抗剂为抗-VEGF抗体。
19. 权利要求18的方法，其中所述抗-VEGF抗体为贝伐单抗。
20. -种为在考虑进行治疗的患者群中的具体患者选择疗法的方法，所述方法包括： (a) 在向患者给予任何VEGF拮抗剂之前从所述患者获得生物样品，检测所述生物 样品中下列基因中至少一种的表达：DLL4、血管生成素2(Angpt2)、NOS2、因子V、因子 VIII (AHF)、EGFL7、EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、Cox2、纤连蛋白（FN_EIIIB)、ESM1 和间质衍 生的生长因子（SDF1); (b) 将所述至少一种基因的表达水平与所述至少一种基因的对照表达水平相比，其中 所述患者样品中所述至少一种基因的表达水平相对于对照水平的变化识别可能对用VEGF 拮抗剂治疗有反应的患者；和 (c) 如果所述患者被识别为可能对用VEGF拮抗剂治疗有反应则选择包括VEGF拮抗剂 的疗法并向所述患者推荐所选择的包括VEGF拮抗剂的疗法；或者 (d) 如果所述患者未被识别为可能对用VEGF拮抗剂治疗有反应则选择不包括VEGF拮 抗剂的疗法并向所述患者推荐所选择的不包括VEGF拮抗剂的疗法。
21. -种为已接受至少一剂VEGF拮抗剂的患者选择疗法的方法，所述方法包括： (a) 在给予所述VEGF拮抗剂后检测从所述患者获得的生物样品中下列基因中至少一 种的表达：DLL4、血管生成素 2 (Angpt2)、NOS2、因子 V、因子 VIII (AHF)、EGFL7、EFNA3、PGF、 ANGPTLl、SELP、Cox2、纤连蛋白（FN_EIIIB)、ESM1和间质衍生的生长因子（SDF1); (b) 将所述至少一种基因的表达水平与对照水平相比，其中所述患者样品中所述至少 一种基因的表达水平相对于对照水平的变化识别可能对用VEGF拮抗剂治疗有反应的患 者，所述对照水平为在向所述患者给予VEGF拮抗剂之前从所述患者获得的生物样品中所 述至少一种基因的表达水平，和 (c) 如果在给予所述VEGF拮抗剂后获得的样品中检测到所述至少一种基因的表达水 平发生变化，则选择包括VEGF拮抗剂的疗法并向所述患者推荐所选择的包括VEGF拮抗剂 的疗法；或者 (d) 如果在给予所述VEGF拮抗剂后获得的样品中未检测到所述至少一种基因的表达 水平发生变化，则选择不包括VEGF拮抗剂的疗法并向所述患者推荐所选择的不包括VEGF 拮抗剂的疗法。
22. 权利要求20的方法，其中所述患者在被考虑进行治疗的患者群中，并且所述对照 水平为所述患者群中所述至少一种基因的中位表达水平。
23. 权利要求20或21的方法，其中所述患者样品中所述至少一种基因的表达水平的变 化为相对于所述对照水平的增加。
24. 权利要求20或21的方法，其中所述患者样品中所述至少一种基因的表达水平的变 化为相对于所述对照水平的减少。
25. 权利要求20或21的方法，进一步包括检测来自所述患者的所述生物样品中至少第 二所述基因的表达。
26. 权利要求25的方法，进一步包括检测来自所述患者的所述生物样品中至少第三所 述基因的表达。
27. 权利要求26的方法，进一步包括检测来自所述患者的所述生物样品中至少第四所 述基因的表达。
28. 权利要求20或21的方法，其中（d)的疗法为选自以下的药剂：抗肿瘤剂、化学治 疗剂、生长抑制剂、细胞毒剂和它们的组合。
29. 权利要求20或21的方法，进一步包括： (e)如果所述患者被识别为可能对用VEGF拮抗剂治疗有反应，则向所述患者给予有效 量的VEGF拮抗剂。
30. 权利要求29的方法，其中所述VEGF拮抗剂为抗-VEGF抗体。
31. 权利要求30的方法，其中所述抗-VEGF抗体为贝伐单抗。
32. 权利要求31的方法，进一步包括给予有效量的至少一种第二药剂。
33. 权利要求32的方法，其中所述第二药剂选自下组：抗肿瘤剂、化学治疗剂、生长抑 制剂、细胞毒剂和它们的组合。
34. -种用于诊断患者的血管发生性障碍的方法，所述方法包括以下步骤： (a) 在向患者给予任何VEGF拮抗剂之前从所述患者获得样品，检测所述样品中下列基 因中的至少一种的表达水平：DLL4、血管生成素2(Angpt2)、NOS2、因子V、因子VIII(AHF)、 EGFL7、EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、Cox2、纤连蛋白（FN_EIIIB)、ESM1 和间质衍生的生长因 子（SDF1);和 (b) 将所述至少一种基因或生物标志物的表达水平与所述至少一种基因的对照水平相 t匕，其中所述患者样品中所述至少一种基因的表达水平相对于对照水平的变化识别患有血 管发生性障碍的患者；和 (c) 告知所述患者他们患有血管发生性障碍。
35. 权利要求34的方法，进一步包括如果被识别为患有血管发生性障碍，则向所述患 者给予VEGF拮抗剂。
36. 权利要求35的方法，其中所述VEGF拮抗剂为抗-VEGF抗体。
37. 权利要求36的方法，其中所述抗-VEGF抗体为贝伐单抗。
38. 试剂盒，其用于确定患者是否可受益于用VEGF拮抗剂的治疗，所述试剂盒包括： (a)能够确定下列基因中至少一种的表达水平的多肽或多核苷酸：DLL4、血管生成素 2 (Angpt2)、N0S2、因子 V、因子 VIII (AHF)、EGFL7、EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、Cox2、纤连蛋 白（FN_EIIIB)、ESM1和间质衍生的生长因子（SDF1);和 (b)使用所述多肽或多核苷酸确定下列基因中至少一种的表达水平的说明书：DLL4、 血管生成素 2(Angpt2)、N0S2、因子 V、因子 VIII (AHF)、EGFL7、EFNA3、PGF、ANGPTL1、SELP、 Cox2、纤连蛋白（FN_EIIIB)、ESM1和间质衍生的生长因子（SDF1)，其中所述至少一种基因 的表达水平相对于对照水平的变化表明所述患者可受益于用VEGF拮抗剂的治疗。
【文档编号】A61K39/395GK104271157SQ201380023737
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】P.赫格德, M.施密特, R-f.耶赫 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司