用于治疗癌症的喷他脒组合的制作方法

专利名称：用于治疗癌症的喷他脒组合的制作方法
用于治疗癌症的喷他脒组合本发明涉及用于治疗癌症的化学治疗剂的协同性组合。需要抑制癌细胞增殖的药剂及其组合，其比常规化学治疗剂毒性更低和/或活性更强，例如，特别是在不失去治疗功效的情况下，允许使用较低剂量的化学治疗剂施用给癌症患者的药剂及其组合。发明概述本发明与美国专利No. 7，115，665相关，其公开了使用喷他脒(pentamidine)治疗癌症。它的全文都结合在本文中。本发明的一个方面是一种抑制癌细胞增殖的方法，所述方法包括对需要所述方法的患者施用(1)喷他脒和(2) (a)奥沙利钼(oxaliplatin), (b)吉西他滨(gemcitabine), (c)紫杉醇(taxol)，(d)5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或者(e)CPT 11(喜树碱-11 (camptothecin-11)，亦称伊立替康(Irinotecan))。所述药剂可以分开地给予，例如在连续的数日分开地给予，或者共同给予。依照本发明的另一个方面，该方法抑制癌细胞增殖和肿瘤生长。依照本发明的另一个方面，提供一种用于抑制癌细胞增殖和/或肿瘤生长的、包括上述化合物的组合的药物组合物。本发明涉及所述组合具有协同作用的令人惊讶的发现。在一个优选的方面，所述癌细胞是鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)细胞、 淋巴结大细胞癌(larger cell carcinoma of lymph node)细胞、乳腺癌(breast cancer) 细胞、结肠癌(colon cancer)细胞、肺癌(lung carcinoma)细胞、黑素瘤(melanoma)细胞、胰腺癌(pancreatic cancer)细胞、白血病(leukemia)细胞、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)细胞、结肠癌(colon cancer)细胞、中枢神经系统(CNS)癌(central nervous system (CNS) cancer)细胞、卵巢癌(ovarian cancer)细胞、肾癌(renal cancer) 细胞或前列腺癌(prostate cancer)细胞。在一个优选方面，所述癌细胞是胰腺癌细胞、结肠癌细胞、乳腺癌细胞或卵巢癌细胞。在另一个优选的方面，喷他脒与吉西他滨组合，例如，用于治疗胰腺癌，或者是使用单独用于这样的目的；或者喷他脒与奥沙利钼组合，例如，用于治疗结肠癌。为了治疗(晚期的或转移性的)乳腺癌或卵巢癌，多柔比星(doxorubicin)、5_氟尿嘧啶、卡钼 (carboplatin)和紫杉醇(paclitaxel)是标准化学疗法方案中组分的实例。也可以使用卡培他滨(capecitabine)(适罗达 (xeloda ))，其为5，-脱氧_5_氟尿苷(5，DFUR) (5' -deoxy-5-fluorouridine)的口服给药系统性前体药物，其转化为5-氟尿嘧啶。尽管这些治疗具有延长的生存期，患者最终经历了疾病进展。本发明的另一个方面包括喷他脒与标准化学疗法联合的结合，所述标准化学疗法例如，多柔比星或5-氟尿嘧啶或卡钼或紫杉醇。喷他脒指的是游离的化合物或盐形式的化合物，例如，作为可商购的依西酸喷他脉(pentamidine isethionate)或任何其他的药用盐。
本发明也涉及上述药剂组合进一步与其他引起DNA断裂的药剂的组合。包括这些类型的药剂提供用于癌症治疗的有价值的工具。在本发明的范围内的诱导DNA断裂的药剂包括但不局限于顺钼、丝裂霉素C (mitomycin C)、美法仑(melphalan)、卡莫司汀 (carmustine)、阿霉素(adriamycin)、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、贝伐珠单抗(bevacizumab)、卡培他滨、亚叶酸(folinic acid)(亦称leucovorin)、电离辐照和博来霉素(bleomycin)或使用不在上述组合中的2(a)、2(b)或者2(c)的任何药剂。不希望受理论的束缚，考虑到喷他脒对内切-外切核酸酶活性的抑制，认为这样的组合是起作用的。(其他的内切-外切核酸酶活性抑制剂也可以和喷他脒一起使用或者代替喷他脒，比如偏端霉素A(distamyCin Α)和重氮氨苯脒乙酰甘氨酸盐(berenil))。这种抑制防止对由提及的DNA断裂-诱导剂直接或间接诱导的双断裂的修复。提及的DNA断裂-诱导剂可以直接地导致双链断裂或者可以导致发展成双链断裂的单链断裂。这是生物系统中经常发生的。内切-外切核酸酶抑制剂比如喷他脒防止双断修复并因此提高抗癌的效果。可以将所公开化合物的组合的组合物或混合物施用给患者，所述患者包括人和动物。这样的组合物或制剂按照常规制备。组合物包括化合物的全部药物制剂和以其纯态形式存在的化合物。组合可以包括两种或更多种个体药剂的组合物。这些包括一种化合物的两种或更多种不同的制剂，比如一种药剂的片剂制剂和另一种药剂的液体制剂。两种或更多种化合物的混合物在同一种制剂中也在本发明的范围内。组合物也包括制药领域公知的常用的常规辅药/赋形剂。因此，药物制剂可以适合于经由任何需要的适当方法给药，优选地经由完全常规的方法，例如经由口服(包括含服的或者舌下的)、直肠的、鼻的、局部的(包括含服的、舌下的或者经皮的)、阴道的或者肠胃外的(包括皮下的、肌内的、静脉内的或者皮内的)方法。这样的制剂可以使用制药领域已知的所有工艺制备，例如，通过将活性成分与赋形剂或辅药组合而制备。适合于口服给药的药物的制剂可以以独立单位给药，例如，举例来说，胶囊或片剂；粉末剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或者混悬剂；可食用的泡沫剂或泡沫食物；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。因此，例如，在以片剂或胶囊形式口服给药的情形中，活性成分可以与口服的、无毒的药用惰性赋形剂组合，所述惰性赋形剂例如，举例来说，乙醇、甘油、水等。粉末剂是通过将化合物粉碎到适合的细小尺寸并将其与采用类似方式粉碎的药用赋形剂混合而制备的，所述药用赋形剂例如，举例来说，可食用的碳水化合物，诸如，例如，淀粉或者甘露醇。同样地可以存在香料、防腐剂、分散剂和染料。胶囊是通过制备如上所述的粉末混合物并填充到成型的明胶外壳中而生产的。在充填操作之前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，诸如，例如，高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态形式的聚乙二醇。为了在胶囊被服用之后改善药物的利用度，同样地可加入崩解剂或者助溶剂，例如，举例来说，琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠。此外，如果需要或必要时，合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料可以同样地结合到混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然的糖(例如，举例来说，葡萄糖或乳糖，由玉蜀黍制得的增甜剂)、天然的和合成的橡胶(例如，举例来说，阿拉伯树胶、黄芪胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于此，淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。片剂的配制是通过，例如，制备粉末混合物，将混合物制粒或者干压，加入润滑剂和崩解剂并将全部的混合物压成片剂。粉末混合物的制备是通过将以适合的方式粉碎的化合物与稀释剂或基质混合，如上所述，并且任选地与下列各项混合粘合剂，例如，举例来说，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶解阻滞剂，例如， 举例来说，石蜡，吸收促进剂，例如，举例来说，季盐，和/或吸附剂，例如，举例来说，皂土、 高岭土或磷酸二钙。粉末混合物可以通过将其用粘合剂润湿并将其挤压穿过筛子而制粒， 所述粘合剂例如，举例来说，糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶粘液或者纤维素或聚合物材料的溶液。 作为制粒的备选方案，粉末混合物可以通过压片机，提供不均勻成型的块，将其破碎直到形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油使颗粒润滑，以免粘着在片剂成型模具中。然后，将润滑混合物压成片剂。依照本发明的化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂组合，然后直接压制成片剂，而不用进行制粒或者干压的步骤。可以存在由紫胶密封层组成的透明的或不透明的保护层、糖层或者聚合材料层和光滑的蜡层。可以在这些包衣中加入染料，以便能区分不同的剂量单位。口服液，例如，举例来说，溶液剂、糖浆和酏剂，可以以剂量单位的形式制备，从而使给定量包括预先规定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物与适合的香料溶解在水溶液中制备，而酏剂是使用无毒的醇赋形剂制备的。混悬剂可以通过将化合物分散在无毒的赋形剂中而配制。同样可以加入助溶剂和乳化剂，例如，举例来说，乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂，香料添加剂(例如，举例来说，薄荷油)或天然增甜剂或糖精或者其他人工增甜剂等。如果需要，用于口服给药的剂量单位制剂可以包封在微胶囊中。所述制剂还可以通过延长或者延迟释放的方式制备，例如，举例来说，通过将微粒物质包被或包埋在聚合物、蜡等中而制备。适合于肠胃外给药的药物制剂包括水性和非水性的无菌注射液，其包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，通过其使得所述制剂与被治疗的接受体的血液等渗；并且包括水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包含混悬介质和增稠剂。所述制剂可以以单一剂量或者多剂量容器(举例来说，密封的安瓿和小瓶)施用，并且以冷冻干燥的(冻干)状态保存， 从而在使用之前仅需要立即加入无菌载液，举例来说，加入注射用水。包含所述组合的单独的药剂可以同时或者在不同的时候施用给患者，这取决于它们的生物利用度和毒性。将它们包装成用于施用给患者的试剂盒也形成本发明的一部分。 药剂可以是配制在单个药物组合物中或者可以分开配制。上述组合的药物组合物用于治疗患有癌症的患者。用于将本发明的化合物递送到遍及全身的靶组织的赋形剂(vehicle)，包括盐水和D5W(5%葡萄糖和水)。用来制备本发明化合物的口服剂形的赋形剂(excipient)包括添加剂，比如缓冲剂、助溶剂、混悬剂、乳化剂、粘度控制剂、香料、乳糖填充剂、抗氧化剂、防腐剂或染料。存在用于肠胃外及其他给药的通常优选的赋形剂。这些的赋形剂包括血清白蛋白、谷氨酸或天冬氨酸、磷脂和脂肪酸。制剂可以以液态形式保存在小瓶或者静脉内袋中。本发明的化合物也可以配制成固体或者半固体形式，举例来说，药丸、片剂、乳膏剂、软膏剂、粉末剂、乳剂、明胶胶囊、胶囊、栓剂、凝胶剂或膜剂。优选的给药途径是静脉内给药。其他可接受的给药途径包括口服给药、表面给药、 直肠给药、肠胃外的(可注射的)给药、局部给药、吸入给药和硬膜外给药。本发明的组合物可以与转运分子缀合或者包含在转运形态中，比如囊泡、胶束、和聚合物中，以促进分子的转运。现有技术中已知用于制备可施用给患者的药用组合物的方法。本发明的组合物可以与转运分子、单克隆抗体或转运形态比如囊泡和胶束缀合， 其优先靶向癌细胞或者加强癌细胞接受到药物。包括本发明化合物的药物组合物可以施用给人或动物。施用的剂量还通常取决于个体患者的情况，药物的适应证，药物的物理和化学稳定性，毒性，预期效果和选择的给药途径(Robert Rakel，编，Conn' s Current Therapy (Conn' s 当前治疗)(1995， W. B. Saunders 公司，美国))。赋形剂还可以包括提高化合物及其他药剂的治疗性能的成分，比如胶束、囊泡和脂质体，。囊泡、胶束和脂质体的作用包括改善化合物和药剂的溶解度，提高它们输送到肿瘤细胞，并且与肿瘤细胞相互作用以使这些细胞对化合物和药剂的渗透性更好。改善的效率可以改善治疗或允许具有减少剂量和副作用的等同的效果。用于本发明中的每种药剂的典型剂量处于每种已知药剂单独地用于治疗癌症的常规已知的正常范围内。对于喷他脒，人的典型剂量是2-8mg/kg体重。由于组合的协同效应，根据本发明的这些量可以降低。组合中每个药剂的典型剂量范围是在人中，喷他脒 2-8mg/kg体重；在人中，吉西他滨800-1250mg/m2表面积；在人中，CPT 11 75-350mg/m2的表面积；和在人中，奥沙利钼85-130mg/m2表面积。由于协同作用，剂量可以由这些范围中的量典型地降低10到50%。方案(例如给药时间、持续时间等)通常可由这些药剂单独常规应用指导所决定。就喷他脒而言，举例来说，指导可以从在2小时输注中给予180到200mg喷他脒的患者的研究获得。它显示几小时后血流中的水平快速地下降；而且在前M小时内肾仅将 7mg 喷他脒排泄到尿液中(Conte,J.E,Jr. J. Infect. Diseases (传染病杂志)(1991)，163， 169)。因为喷他脒在肝脏中不容易代谢，几乎所有的物质是从血流分配到它所处的身体组织中。此外，尿中所检到的量不随着重复给药而明显的增加。这意味着当喷他脒重复给药时，它会在身体组织中积累。在最后一次给药后25天，在组织中检测到喷他脒。因此，喷他脒仅是缓慢地从组织中释放。它还广泛地分布在组织中(Goa，K.L.，CampoIi-Richards， D.M. ；Drugs (药物)(1987)，33，242)。因此，喷他脒可以在施用其他化学疗法之前、之后、或同时施用，因为它的效用取决于它分布到身体组织中并且长时间停留在身体组织中。其他的化学治疗剂与喷他脒联合的方式取决于它们的药理学特性。因此，便利的给药方式是采用正常的施用化学治疗药的循环，并在此之前施用喷他脒。这可以通过组合的联合来说明，例如，使用顺钼有效地与喷他脒联合来控制肿瘤生长。在体内顺钼与水缓慢地反应以产生与组织结合的活性形式。如果是缓慢地注射到患者体内，尿的排泄率可以高至75%。所以，经常采用快速给药以保证肾不会在药物分布到身体组织之前排泄该药物 (Belt, R. J. , Himmelstein, K. J. , Patton, Τ. F. , Bannister, S. J. , Sternson, L. Α. , Repta, Α. J. ,Cancer Treatment Rep.(癌症治疗的代表)，(1979)，63，1515))。因此，当喷他脒与顺钼联合使用时，一种谨慎的作法是在给予顺钼前一天对患者给药喷他脒，从而肾不会由于给予两种药物而超负荷。如果需要两次喷他脒给药，第一次可以在给予顺钼前两天(第-2 天)给予，第二次可以在给予顺钼前一天(第-1天)给予。药物的组合在肿瘤学中是经常使用的。举例来说，在结肠癌中，实例包括施用奥沙利钼、5-氟尿嘧啶、和亚叶酸(Ieucovrin) “F0LF0X”或伊立替康(irinotican)、5_氟尿嘧啶和亚叶酸“F0LHRI”。这些组合典型地每两周施用给患者。因此，当喷他脒加入治疗时， 它可以便利地在标准化学疗法前一天或两天给予。然而，因为喷他脒持续停留在身体组织内，如果在标准化学疗法前几天给药它同样是有效的。另一个实例涉及人胰腺癌。这里，典型的治疗周期包括施用吉西他滨800_1250mg/ m2表面积，每周一次，给药三周后停药一周。当喷他脒同吉西他滨一起使用时，它可以方便地在周期的第一周内在施用吉西他滨前的第-2天和第-1天施用。在更进一步的适合的喷他脒与其他癌症治疗方案的组合使用的剂量给药的实例中，喷他脒可以在这种化学疗法之前以下述剂量静脉内向患者给药
权利要求
1.一种抑制癌细胞增殖的方法，所述方法包括对需要所述方法的患者施用(1)喷他脒和(2)奥沙利钼、吉西他滨、紫杉醇、5-氟尿嘧啶或CPT 11。
2.一种组合物，其包括(1)喷他脒和( 奥沙利钼、吉西他滨、紫杉醇、5-氟尿嘧啶或 CPT 11。
3.权利要求1所述的方法，其中喷他脒和奥沙利钼、吉西他滨、紫杉醇、5-氟尿嘧啶或 CPT 11的量是具有协同作用的。
4.权利要求1所述的方法，其中所述癌细胞是鳞状细胞癌细胞、淋巴结大细胞癌细胞、 乳腺癌细胞、结肠癌细胞、肺癌细胞、黑素瘤细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、非小细胞肺癌细胞、CNS癌细胞、卵巢癌细胞、肾癌细胞或前列腺癌细胞。
5.权利要求1所述的方法，其中所述癌细胞是胰腺癌细胞。
6.权利要求1所述的方法，其中施用喷他脒和奥沙利钼。
7.权利要求1所述的方法，其中施用喷他脒和吉西他滨。
8.权利要求1所述的方法，其中施用喷他脒和CPT11。
9.权利要求1所述的方法，其中施用喷他脒和紫杉醇。
10.权利要求7所述的方法，其中所述癌症是局限性或转移性胰腺癌。
11.权利要求9所述的方法，其中所述癌症是局限性或转移性乳腺癌。
12.权利要求6所述的方法，其中所述癌症是局限性或转移性结肠癌。
13.权利要求8所述的方法，其中所述癌症是局限性或者转移性结肠癌。
14.一种治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括对所述患者施用(1)喷他脒和(2) 奥沙利钼、吉西他滨、紫杉醇、5-氟尿嘧啶或CPT 11，任选地在每种情形中进一步施用亚叶酸、氟尿嘧啶、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗或它们的组合。
15.一种治疗患者中的胰腺癌的方法，所述方法包括对所述患者施用喷他脒。
16.权利要求15所述的方法，其中所述癌症是局限性或转移性胰腺癌。
17.一种治疗患者中的局限性或转移性的胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌或结肠癌的方法，所述方法包括与分别用于胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌或结肠癌的标准化学疗法联合对所述患者施用喷他脒。
18.一种治疗患者中的卵巢癌的方法，所述方法包括对所述患者施用喷他脒。
19.权利要求18所述的方法，其中所述癌症是局限性或者转移性卵巢癌。
20.一种治疗患者中的乳腺癌的方法，所述方法包括对所述患者施用喷他脒。
21.权利要求18所述的方法，其中所述癌症是局限性或者转移性乳腺癌。
全文摘要
本发明涉及使用喷他脒与(a)奥沙利铂、(b)吉西他滨、(c)紫杉醇、(d)5-氟尿嘧啶或(e)CPT 11来治疗癌症，例如，卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌或结肠癌。
文档编号A61K31/337GK102573826SQ201080019367
公开日2012年7月11日 申请日期2010年5月3日 优先权日2009年5月1日
发明者叶巧梨, 戴维·格里勒, 特里·周 申请人:奥克兹美制药公司