用于制造羟基化的环戊基嘧啶化合物的方法
【专利摘要】本发明提供用于制备式I的化合物和其盐的方法，其中R1如本文所定义，以及所述式的化合物和中间体。
【专利说明】用于制造羟基化的环戊基嘧啶化合物的方法
[0001] 本发明的优先权
[0002] 本申请要求2012年5月17日申请的美国临时申请号61/648473和2013年3月 14日申请的美国临时申请号61/785122的优先权。这些临时申请的全部内容以引用的方式 特此并入本文。 发明领域
[0003] 本文公开了用于制造和纯化环戊基嘧啶化合物的方法，所述化合物作为AKT激酶 活性抑制剂具有针对如癌症的疾病的治疗活性。
[0004] 发明背景
[0005] 蛋白激酶B/Akt酶是在某些人类肿瘤中过度表达的一组丝氨酸/苏氨酸激酶。国 际专利申请公布号WO 2008/006040和美国专利号8, 063, 050论述了许多AKT抑制剂，包括 化合物（S)-2-(4-氯苯基）-I-(4-((5R，7R)-7-羟基-5-甲基-6, 7-二氢-5H-环戊[d]嘧 啶-4-基）哌嗪-1-基）-3-(异丙基氨基）丙-1-酮（⑶C-0068)。虽然WO 2008/006040 和美国专利号8, 063, 050中描述的方法适用于提供作为AKT蛋白激酶抑制剂的羟基化的环 戊[d]嘧啶化合物，但是需要替代的或改进的方法，包括用于大规模制造这些化合物。
[0006] 发明概述
[0007] 公开了用于制备、分离以及纯化本文详述的化合物的方法。本文提供的化合物包 括AKT蛋白激酶抑制剂、其盐、以及适用于制备该种化合物的中间体。
[0008] -方面包括一种方法，所述方法包括环化式II的化合物
【权利要求】
1. 一种方法，其包括环化式π的化合物： 或其盐，以形成式I的化合物
或其盐，其中：
R1是氢或氨基保护基； R2是-CN、-COOR3或-CONRaRb; R5PRb独立地是氢、-ORe、取代的或未被取代的CV12烷基、取代的或未被取代的C2_12烯 基、取代的或未被取代的C2_12炔基、取代的或未被取代的C3_8环烷基、取代的或未被取代的 苯基或取代的或未被取代的3至12元杂环基；或 R5PRb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基； Re独立地是氢或任选取代的Ci_12烷基；并且M是Li或Mg。
2. 如权利要求1所述的方法，还包括将式III的化合物或其盐与镁或锂金属化剂接 触：
其中R3是溴或碘；以形成式I的化合物或其盐。
3. 如权利要求1至2所述的方法，还包括将式IV的化合物：
或其盐与化合物Lv-N^J-R1或其盐接触，其中Lv是离去基团，并且每个R3独立地是 碘或溴，以形成式ΠΙ的化合物或其盐。
4. 如权利要求1至3所述的方法，还包括溴化或碘化式V的化合物：
或其盐，其中R4是-Cl或-0H，以形成式IV的化合物。
5. 如权利要求1至4所述的方法，其中M是Mg。
6. 如权利要求1至5所述的方法，其中所述金属化剂是烷基卤化镁。
7. 如权利要求1至6所述的方法，其中所述金属化剂是iPrMgCl。
8. 如权利要求1至7所述的方法，其中R1是-C(O)ORd。
9. 如权利要求1至8所述的方法，其中R1是Boc基团。
10. 如权利要求1至9所述的方法，其中R2是-COOR3或-CONRaRb。
11. 如权利要求1至10所述的方法，其中R2是-C(O)N(Ra) 0Rb。
12. 如权利要求1至11所述的方法，其中R2是-C(O)N(CH3)0CH3。
13. 如权利要求1至12所述的方法，其中R3是碘。
14. 如权利要求1至13所述的方法，其中Lv是氢并且R1是氨基保护基。
15. 如权利要求1至14所述的方法，其中R1选自乙酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺 基、苄基、三苯基甲基、亚苄基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基 羰基以及苄氧羰基。
16. -种式II的化合物： 或其盐，其中： R1是氢或氨基保护基； R2是-CN、-COOR3或-CONRaRb; R5PRb独立地是氢、-ORe、取代的或未被取代的CV12烷基、取代的或未被取代的C2_12烯 基、取代的或未被取代的C2_12炔基、取代的或未被取代的C3_8环烷基、取代的或未被取代的 苯基或取代的或未被取代的3至12元杂环基；或 R5PRb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基； Re独立地是氢或任选取代的Ci_12烷基；并且M是Li或Mg。
17. 如权利要求16所述的化合物，其中R1是Boc基团，R2是-C(0)N(Ra)ORb，并且M是 Mg0
18. -种式III的化合物： 或其盐，其中：
R1是氢或氨基保护基； R2是-CN、-COOR3或-CONRaRb; R5PRb独立地是氢、-ORb、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基、取代 的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的苯基或取代的或 未被取代的杂环基；或 RiPRb连同其所连接的原子一起形成3-7元杂环基；并且R3是溴或碘。
19. 如权利要求18所述的化合物，其中R1是氢或Boc基团，R2是-NRa(ORb)，并且R3是 碘。
20. -种式IV的化合物：
或其盐，其中： R2是-CN、-COOR^-CONRaRb;并且每个R3独立地是碘或溴。
21. 如权利要求20所述的化合物，其中R2是-C(0)N(Ra)ORb。
【文档编号】C07D403/04GK104470913SQ201380038057
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年5月17日 优先权日:2012年5月17日
【发明者】D·阿斯金, C·汉, J·W·莱恩, T·雷马查克, S·谢克亚, C·G·索韦尔, K·L·斯潘瑟, P·J·斯腾格尔 申请人:阵列生物制药公司, 基因泰克公司