2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种由下述通式（Ⅰ）表示的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物、药用盐或其溶剂化合物，Ar为取代或未取代苯基或芳杂基。本发明还公开了上述化合物的制备方法和应用。本发明化合物能调节酪氨酸激酶信号传导，抑制不良的细胞增生，特别是对于肿瘤具有显著的疗效。
【专利说明】2, 3- 二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及具有抗肿瘤活性的2，3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物及其制备方法与应用。
【背景技术】 [0002]蛋白激酶是一类催化蛋白质中特定的酪氨酸、缬氨酸或苏氨酸残基的羟基基团磷酸化的酶。这种磷酸化可干扰蛋白质的功能，因此，蛋白激酶在调节各种细胞过程(包括代谢、细胞增生、细胞分化和细胞存活)及血管生长中起关键作用。这些过程与肿瘤、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎等疾病的发生相关，尤其对实体肿瘤的生长而言是必需的。
[0003]21世纪以来，科学家们陆续发现了很多能够抑制蛋白激酶活性的小分子结构对细胞异常增生及血管生长有关的疾病，尤其是癌症。其中含有吲唑结构和芳香脲结构被证明是药效团，目前已有多种成功的范例，表现出对多种蛋白激酶有抑制作用，具有抗肿瘤生长与抗血管生成双重活性，表现出对多种肿瘤尤其是实体肿瘤疗效。
[0004]其中，帕唑帕尼(Pazopanib)盐酸盐于2009年10月获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，该药是由葛兰素史克研发的一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对VEGF-2、C-kit和TOGFR等均有抑制作用，具有理想的口服生物利用度和较好的药代动力学性质，毒副作用小，具有抗血管生成和抑制肿瘤生长双重作用。主要用于晚期肾细胞癌患者的治疗，同时对非小细胞癌、肉瘤等多种肿瘤有抑制作用。
[0005]小分子蛋白激酶抑制剂的开发尚处于起步阶段，人们渴望得到对靶标激酶具有高亲和力并对与细胞异常增殖及血管生长相关的疾病有良好治疗作用的新药。
【发明内容】
[0006]本发明主要参照帕唑帕尼基本结构，结合构效关系报道，保留药效团2，3-二甲基-2H-吲唑基本母核，采用生物电子等排原理，设计在6位上引入芳香脲基团，以期得到具有抗肿瘤等药理活性的潜在药物。
[0007]本发明所要解决的技术问题是提供一种能够抑制某些蛋白激酶从而产生抗肿瘤活性的2，3- 二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物。
[0008]本发明还要解决的技术问题是提供上述化合物的制备方法。
[0009]本发明最后要解决的技术问题是提供上述化合物的应用。
[0010]为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下:
[0011]一种由下述通式(I )表示的2，3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物、药用盐或其
溶剂化合物:
[0012]
【权利要求】
1.一种由下述通式(I )表示的2，3- 二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物、药用盐或其溶剂化合物:
2.根据权利要求1所述的2，3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物，其特征在于，R为H或甲基;Ar为取代或未取代的苯基或芳杂基； 所述的芳杂基为哌嗪-1-基、嘧啶-2-基、吡唑-1-基或喹啉-4-基； 所述的取代的苯基、芳杂基为以卤素、氰基、芳香氧基或氨基取代的苯基、芳杂基； 所述的卤素为溴。
3.根据权利要求1所述的2，3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物，其特征在于，其化学结构式为下述结构式中的任意一种:
4.权利要求1所述的2，3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，将2，3- 二甲基-6-胺-2H-吲唑化合物(II)与芳香胺(III)在羰基二咪唑活化下反应得到。
5.根据权利要求4所述的2，3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，2，3-二甲基-6-胺-2H-吲唑化合物(II)和芳香胺(III)的摩尔用量比为1:1 ;羰基二咪唑的摩尔用量是2，3-二甲基-6-胺-2H-吲唑化合物(II)的I~1.05倍。
6.根据权利要求4所述的2，3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，反应时间为2~8h，反应温度为20~40°C。
7.权利要求1所述的2，3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【文档编号】C07D401/12GK103739550SQ201410001633
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2014年1月2日 优先权日:2014年1月2日
【发明者】杨照, 王志祥, 方正, 郭凯, 韦萍 申请人:中国药科大学