一种布洛芬吡甲酯的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种布洛芬吡甲酯的合成方法，由布洛芬和2-羟甲基吡啶，在缩合剂和催化剂的作用下，反应生成布洛芬吡甲酯。与现有技术相比，工艺路线先进，工艺条件合理，避免了氯化亚砜等有毒有害试剂的使用，且操作简便安全，易于控制，从源头上避免了传统工艺反应过程后处理麻烦、三废污染严重等问题，对环境友好，具有较大的实施价值和社会经济效益。
【专利说明】一种布洛芬吡甲酯的合成工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及药品发明领域，涉及一种药用化合物的化学合成，特别是布洛芬吡甲酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]布洛芬是芳基烷酸类化合物，是目前生产量和使用量最大的解热消炎镇痛药之一。布洛芬吡甲酯是布洛芬的衍生物，属于非留体抗炎镇痛药的皮肤科治疗外用药，化学名为(±)_(α -甲基-4-(2-甲基丙基)-苯乙酸-2-吡啶甲基酯，是日本久光制药株式会社开发的外用非甾体抗炎药，1984年首次在日本上市，商品名Vesicum，主治急性湿疹、接触性皮炎、特异性皮炎、慢性湿疹、酒糟样皮炎、口周皮炎、带状疱疹、痤疮、婴儿湿疹等。布洛芬吡甲酯有较强的镇痛和抗炎作用，没有局部用皮质类固醇药物的各种毒性作用，应用范围广泛，毒副作用极小，开发该产品具有明显的经济和社会效益。
[0003]目前布洛芬吡甲酯的主要路径就是以布洛芬为起始原料，与氯化亚砜等酰氯化剂进行酰氯化反应，再在碱催化剂的存在下，进行酯化反应生成布洛芬吡甲酯(GB1573322，US4150137)。这是常规的酯化反应路线。该方法的主要缺点是操作复杂，总收率低，在反应中使用了大量的对环境不友好的如氯化亚砜、三乙胺或吡啶等原料，从反应过程中可以看到并无回收利用的价值和措施，产生大量的氯化氢和二氧化硫气体，造成环境污染，使生产厂家在成本和环保方面均有较大压力。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于克服现有技术中制备布洛芬吡甲酯工艺复杂，收率不佳的不足，提供一种布洛芬吡甲酯的合成方法。
[0005] 本发明所采取的技术方案如下:
一种布洛芬吡甲酯的合成方法，布洛芬和2 —羟甲基吡啶在有机溶剂中，室温条件下，在缩合剂和催化剂的作用下，酯化反应1-24小时，过滤，滤液用5wt%碳酸氢钠溶液、纯化水洗涤至中性，干燥，减压蒸馏，即得布洛芬吡甲酯。
[0006]进一步，所述有机溶剂选自下列之一或两种以上的混合物:二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、四氢呋喃、丁酮、三氯甲烷、三氯乙烷、环戊酮、环已酮、异丙醚、正己烧。
[0007]进一步，所述缩合剂选自下列之一或两种以上的混合物:N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)U- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺及其盐酸盐(EDC)、N, N’ - 二异丙基碳二亚胺(DIC)、、DCC-1-羟基苯并三唑(HOBt)复合缩合剂；所述的催化剂为4- 二甲氨基吡啶(DMAP)。
[0008]进一步，所述催化剂为4 一二甲氨基吡啶。
[0009]进一步，所述的合成方法中所用布洛芬、2-羟甲基吡啶、缩合剂和催化剂的用量的摩尔比如下:布洛芬:2-羟甲基吡啶:缩合剂:催化剂为0.8-1.1:1.2: 1-1.2: 0.05-0.1。[0010]进一步，所述的合成方法中，有机溶剂用量为8-10倍(有机溶剂ml/原料g)。
[0011]进一步，所述反应在20-25摄氏度进行2-12小时。
[0012]与现有技术相比，本发明的有益效果是:工艺路线先进，工艺条件合理，避免了使用产生大量有毒有害气体的氯化亚砜等卤化剂，两步反应变成一步反应，操作简便安全，反应收率高，反应条件易于控制，溶剂和脱水缩合剂均回收套用，从源头上消除了传统工艺反应过程后处理麻烦、三废污 染严重等问题，对环境友好，三废量少，具有较大的实施价值和社会经济效益。
【具体实施方式】
[0013]下面结合【具体实施方式】对本发明的上述
【发明内容】
作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
[0014]实施例1
在5000ml干燥的三口瓶中加入206g布洛芬和2500ml 二氯甲烷，搅拌溶解，加入109g2-羟甲基吡唆，206g N，N’-二环己基碳二亚胺和4.0g 4-二甲氨基吡啶，控温20-25度搅拌12h，析出大量白色结晶，过滤，适量二氯甲烷洗涤，合并洗滤液，依次用500ml 5被％的Na2CO3^ 1000ml水洗至中性，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏回收溶剂，再精馏得276g布洛芬吡甲酯(171-173。。/0.133kPa)，收率 94%。
[0015]实施例2
在5000ml干燥的三口瓶中加入197g布洛芬和2500ml丙酮，搅拌溶解，加入123g2-羟甲基吡啶，199g N，N’-二环己基碳二亚胺和4.3g 4-二甲氨基吡啶，控温20-25度搅拌12h，析出大量白色结晶，过滤，适量二氯甲烷洗涤，合并洗滤液，依次用600ml 5被％的Na2CO3、800ml水洗至中性，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏回收溶剂，再精馏得276g布洛芬吡甲酯(171-173。。/0.133kPa)，收率 94%。
【权利要求】
1.一种布洛芬吡甲酯的合成方法，其特征在于，由布洛芬和2-羟甲基吡啶，在缩合剂和催化剂的作用下，反应生成布洛芬吡甲酯。
2.根据权利要求1所述的布洛芬吡甲酯的合成方法，其特征在于，由布洛芬、2-羟甲基吡啶在有机溶剂中，室温条件下，在缩合剂和催化剂的作用下酯化反应1-24小时，过滤，滤液用5wt%碳酸氢钠溶液、纯化水洗涤至中性，干燥，减压蒸馏，所得即为布洛芬吡甲酯。
3.根据权利要求1所述的布洛芬吡甲酯的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自下列之一或其中两种以上的混合物:二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、四氢呋喃、丁酮、三氯甲烷、三氯乙烷、环戊酮、环已酮、异丙醚、正己烷。
4.根据权利要求1所述的布洛芬吡甲酯的合成方法，其特征在于，所述的缩合剂为下列之一或其中两种以上的混合物:N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺及其盐酸盐、N, N’ - 二异丙基碳二亚胺、羟基苯并三唑； 所述的催化剂为4- 二甲氨基吡啶。
5.根据权利要求1所述的布洛芬吡甲酯的合成方法，其特征在于，所述方法中所用布洛芬、2-羟甲基吡啶、缩合剂和催化剂的用量按摩尔比为:布洛芬:2_羟甲基吡啶:缩合剂:催化剂=0.8-1.1:1.2: 1-1.2: 0.05-0.1。
6.根据权利要求1所述的布洛芬吡甲酯的合成方法，其特征在于，反应过程中使用的有机溶剂用量为原料的8-10倍，有机溶剂ml/原料g。
7.根据权利要求6所述的布洛芬吡甲酯的合成方法，其特征在于，有机溶剂回收，经干燥处理后，重复使用。`
【文档编号】C07D213/30GK103664752SQ201410000761
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2014年1月2日 优先权日:2014年1月2日
【发明者】李文军, 陶长戈, 向玲 申请人:成都医路康医学技术服务有限公司