(1s,2r)-1-苯基2-(酞酰亚胺)甲基-n,n-二乙基-环丙甲酰胺的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种(1S,2R)‐1‐苯基2‐(酞酰亚胺)甲基‐N,N‐二乙基‐环丙甲酰胺(I)的制备方法，包括以下步骤：步骤一、将化合物(II)与活化试剂反应生成化合物(IX)，步骤二、化合物(IX)和酞酰亚胺钾盐经取代反应得到化合物(I)；反应式见下式：其中，化合物(IX)中的LG基团选自‐Cl、‐OSO2Me、‐OCOCF3、‐OSO2C6H4Me、‐OSO2C6H4NO2；对应地，活性试剂选自氯亚甲基二甲基氯化铵、甲基磺酰氯、三氟醋酸酐、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯。本发明方法中原料易得、价格便宜，反应条件温和、操作简单，杂质少，收率高，是一种环保且适合工业化生产左旋米那普仑的新合成路线。
【专利说明】(1 s, 2R) -1 -苯基2-(酞酰亚胺)甲基-N, N- 二乙基-环丙
甲酰胺的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物合成领域，尤其涉及制备左旋米那普仑的关键中间体(is, 2R) -1-苯基-2-(酞酰亚胺)甲基-N，N-二乙基-环丙甲酰胺的制备。
【背景技术】
[0002]左旋米那普仑(X),英语名为Ievomilnacipran,是一种新型SNR I类药物,五轻色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，用于治疗重度抑郁症患者，(1S，2R) -1 -苯基-2 -(酞酰亚胺)甲基-N，N - 二乙基-环丙甲酰胺(I)是制备左旋米那普仑的关键中间体。
[0003]
【权利要求】
1.一种化合物(I)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 步骤一、将化合物(II)与活化试剂反应生成化合物(IX)， 步骤二、化合物(IX)和酞酰亚胺钾盐经取代反应得到化合物(I);反应式见下式:
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的活化试剂为氯亚甲基二甲基氯化铵(V)，所述LG基团为-Cl ;反应式见下式:
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，催化剂为有机碱，选自三乙胺、氮甲基吗啡啉、二异丙基乙胺；反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃等卤代烃类或醚类溶剂中的一种或多种等；反应温度为-10°c至40°C ;反应时间为10分钟至48小时。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，反应不加催化剂；反应溶剂选自二氯甲烷或异丙醚；反应温度为5°C至25°C ;反应时间为I小时至24小时。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，催化剂选自三乙胺、氮甲基吗啡啉、二异丙基乙胺或不添加催化剂；反应溶剂选自甲苯，正庚烷、二甲苯、N，N - 二甲基甲酰胺、N，N - 二甲基乙酰胺等本领域常规较高沸点的溶剂中的一种或多种?’反应温度为40°C至150°C ;反应时间为30分钟至48小时。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，催化剂为三乙胺；反应溶剂为甲苯；反应温度为80°C至120°C ;反应时间为2小时至24小时。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活化试剂为甲磺酰氯，所述LG基团选自-OSO2Me ;反应式见下式:.￡
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，催化剂为选自三乙胺、氮甲基吗啡啉、二异丙基乙胺有机碱或不添加催化剂；反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚，四氢呋喃、甲基叔丁基醚等卤代烃类或醚类溶剂中的一种或多种等?’反应温度为-10°C至120°C ;反应时间为30分钟至48小时。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，催化剂为三乙胺；反应溶剂选自二氯甲烷或异丙醚；反应温度为20°C至80°C ;反应时间为I小时至24小时。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，催化剂选自三乙胺、氮甲基吗啡啉、二异丙基乙胺等有机碱或不添加催化剂；反应溶剂选自甲苯，正庚烷、二甲苯、N, N - 二甲基甲酰 胺、N, N - 二甲基乙酰胺等本领域常规较高沸点的芳烃类或酰胺类溶剂中的一种或多种；反应温度为40°C至150°C ;反应时间为30分钟至48小时。
11.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，催化剂为三乙胺；反应溶剂为甲苯；反应温度为60°C至120°C ;反应时间为2小时至24小时。
【文档编号】C07D209/49GK103694162SQ201410002658
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2014年1月3日 优先权日:2014年1月3日
【发明者】侯建, 郑少军, 戈耘, 郭林华 申请人:上海现代制药股份有限公司