一种便捷的制备阿扑西林钠的方法
【专利摘要】本发明公开了一种便捷的制备阿扑西林钠的方法，将D-天冬氨酸在低温下加入到氯化亚砜和甲醇的混合液中反应制备D-天冬氨酸甲酯盐酸盐，将其与甲胺水溶液反应可得天冬甲酰胺，将天冬甲酰胺上的伯氨基用三氟乙酰基保护，接着与羰基二咪唑形成活性混合酸酐，再与阿莫西林三乙胺盐缩合，最后在碱性条件下脱保护基和成钠盐，得到目标产物阿扑西林粗品，最后精制可得高纯度的阿扑西林钠成品。本发明具有试剂廉价易得，毒性和对环境压力小，工艺操作简洁稳定，产品纯度高等优点。
【专利说明】一种便捷的制备阿扑西林钠的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药生产【技术领域】，具体涉及一种便捷的制备阿扑西林钠的方法。
【背景技术】
[0002]阿扑西林化学名称:(2S，5R，6R)-6-【(2R)_2_氨基_3_ (N-甲氨基甲酰)丙酰胺基】-2-(对羟苯基)乙酰胺基】-3，3- 二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氨杂双环【3，2，O】-庚烷-2-羧酸三水合物，又名为甲基-天冬酰基-羟氨苄青霉素，结构式如下:
【权利要求】
1.一种阿扑西林钠的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤:
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)可具体实施如下:将D-天门冬氨酸悬浮于甲醇中，降温至-5~0°C，缓慢滴加氯化亚砜，滴毕，升温至25~35°C，搅拌反应4~5h，反应完毕，减压蒸馏除去甲醇，将得到的白色固体加入乙酸乙酯中搅拌洗涤0.5h，过滤，干燥得到式II化合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)可具体实施如下:将式II化合物溶解于水中，降温至O~5°C，滴加40%甲胺水溶液，滴毕，升温至25~35°C，搅拌反应12~14h,反应结束,减压浓缩,用I mol/L盐酸调节pH为5,减压浓缩至干,加入丙酮搅拌lh，过滤析出的大量固体，干燥得到式III化合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)可具体实施如下:将式III化合物溶解于甲醇中，加入三乙胺，控制温度在40~45°C滴加三氟乙酸乙酯，滴毕，维持温度30~35°C反应14~16h，反应完毕，减压浓缩，加入二氯甲烷，在温度O~5°C搅拌析晶lh，收集析出的固体，得到式IV化合物；其中，式III化合物:三乙胺:三氟乙酸乙酯的摩尔比为 1:1.I ~1.5:1.5 ~1.8。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)可具体实施如下:将式IV化合物溶解于无水四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺，在温度O~5°C加入羰基二咪唑⑶I，加毕，维持温度30~40°C反应4~6h，得到酸酐化合物，该混合液无需分离，直接投入下一步反应；其中，无水四氢呋喃的体积是式IV化合物重量的4倍(v/m，单位mL/g)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)可具体实施如下:将阿莫西林加入乙腈溶剂中，滴加三乙胺，温度O~5°C搅拌至完全溶解，得到澄清液；在0~5°C，将该澄清液缓慢加入到步骤(4)所得的混合液中，滴毕，同温下继续搅拌反应6~7h，TLC监测反应完毕，加入甲醇，缓慢滴加10%碳酸钠水溶液，滴毕，维持5~10°C继续搅拌反应7~8h,反应完毕，加入体积比3:2的丙酮/甲基叔丁基醚混合溶剂，降温至-15~-10°C，搅拌析晶3h，收集析出固体，抽滤得到阿扑西林钠粗品。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)可具体实施如下:在温度10~15°C，将阿扑西林钠粗品溶解于纯化水约1200mL中，加入活性炭，搅拌30~50min，过滤，滤液中加入丙酮，冷却至-10~-5°c，静置析晶4~5h，得到阿扑西林钠的高纯度精制品；其中，水的体积是阿扑西林钠粗品重量的8~9倍(v/m，单位mL/g)，丙酮的体积是水体积的2~3倍。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中，阿莫西林:式IV化合物的摩尔比为1:1.8~2.0 ;甲 醇体积是式IV化合物重量的1.5~2.0倍(v/m，单位mL/g)，10%碳酸钠水溶液体积是式IV化合物重量的2.8~3.3倍(v/m，单位mL/g);丙酮/甲基叔丁基醚混合溶剂体积是IV化合物重量的4倍以上(v/m,单位mL/g)。
【文档编号】C07D499/68GK103992337SQ201410163703
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年4月23日 优先权日:2014年4月23日
【发明者】闵涛, 张鹏, 郭彦飞, 徐晓霞, 李上, 车晓明, 朱素华, 张峰 申请人:南京优科生物医药研究有限公司, 南京优科制药有限公司, 南京优科生物医药有限公司