专利名称：珠氯噻醇的分离纯化方法
技术领域：
本发明涉及一种改进的分离抗精神病药氯噻吨异构体的方法，具体涉及纯化其a -异构体珠氯噻醇及其羧酸酯的方法，属于药物化学技术领域。
背景技术：
氣唾吨(Clopenthixol)，化学名为2-氣-9-[3’ _(N’ _2-轻乙基喊嚷-N)_稀丙基]-噻吨，本品是一种硫杂蒽衍生物，具有显著的抗精神病作用和特异的镇静作用，尤其适用于精神分裂症病人。其活性成分是其a-异构体，即珠氯噻醇(结构式见图1);具有抗哌醋甲酯引起的刻板症作用，并有抗阿扑吗啡的作用，本品能抑制条件回避反应与僵住症，比氯丙嗪强10倍。抗胆碱作用弱，而抗组胺作用强。珠氯噻醇适用于治疗有焦虑和幻觉症状的精神病、类妄想狂-幻觉型精神分裂症、青春期痴呆、躁狂及焦虑周期性精神病；精神因素引起的不安、兴奋、精神错乱，脑萎缩过程，外伤后的精神病、震颤谤妄等。尤其适用于老年病人。英国药典中收载了珠氯噻醇片、珠氯噻醇二盐酸盐、珠氯噻醇癸酸酯和珠氯噻醇醋酸酯等的质量标准，其中珠氯噻醇质量标准规定了其含量应为95% -105%。但在实际工业生产中，要保证珠氯噻醇达到药学上可接受的纯度，且￠-异构体(结构式见图2)含量限制在5%以内，是一件非常困难的事情。关于珠氯噻醇的制备方法，文献报道的主要有如下几种:1959年申请的BE585338A中一般性的描述了氯噻吨异构体的分离可通过二盐酸化物的分级结晶来进行，但是，这种分离方法收率极低，操作复杂，似乎还不具有实际的工业用途。US3116 291中描述了氯噻吨异构体混合物的制备方法，其中a-异构体即珠氯噻醇的含量为30% -35%。文中通过用醚类有机溶剂对氯噻吨碱进行分级分离来得到较纯的珠氯噻醇，但是，已经指导通过氯噻吨碱的结晶来纯化珠氯噻醇不会得到很好的结果，尤其是在异构体混合物中有大量杂质存在的情况下。
发明内容
本发明目的是提供一种改进的分离、纯化氯噻吨异构体的方法，更具体的涉及一种制备纯态珠氯噻醇及其羧酸酯的方法。本发明已经惊喜地发现，通过氯噻吨的特定酯的结晶作用来分离异构体可以在产率和纯度方面得到最佳的结果。实际上，已经发现氯噻吨的一些酯衍生物组成了特别使用于分级结晶的中间体，所述酯衍生物容易得到纯的珠氯噻醇酯。再通过常规的水解或还原反应即可得到纯的珠氯噻醇。因此，制备和纯化2-氯-9-[3’-(N’-2-羟乙基哌嗪-N)-烯丙基]-噻吨的a-异构体的方法其特征在于:
(a)使原料a/￠-氯噻吨与活性苯甲酸衍生物于有机溶剂中，通过加热反应进行苯甲酰；(b)使反应混合物冷却，从含有a-氯噻吨苯甲酸酯的母液中分离沉淀；(c)对上述步骤中的母液进行加热，并加入盐酸；(d)使反应混合物冷却，以回收由此沉淀的珠氯噻醇苯甲酸酯的盐酸盐；(e)水解酯，以得到较纯的珠氯噻醇；(f)用有机溶剂进一步结晶，得到合格的珠氯噻醇。在步骤(a)中使用的原料a/@-氯噻吨可通过2-氯-9-(烯丙基)噻吨与N-(2-羟乙基)哌嗪发生缩合反应来制备(合成反应式见图3)，或通过其它方法来制备。其中a-氯噻吨的含量在37%-50%之间。步骤(a)所用的活性苯甲酸衍生物是苯甲酸、苯甲酸酐、苯甲酰氯、苯甲酰溴、2-氯苯甲酸或者对氯苯甲酸等；苯甲酸衍生物与原料的摩尔比为1: 1-1.2: I。
步骤(a)所用的有机溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种或者它们的混合物。步骤(a)中加热反应是指所有的反应物通过加热的方式全部溶于有机溶剂中，反应温度为40°C至回流温度，较佳温度为70V。步骤(c)中加热温度以40°C _50°C为宜；加入的盐酸量大致是原料a / 0 -氯噻吨摩尔量的一半为最佳，例如，每摩尔原料对应有0.4-0.6摩尔的盐酸加入。步骤(d)中作为盐酸化物被分离的珠氯噻醇苯甲酸酯通常是相当纯的。步骤(e)中水解所用催化剂为无机碱或有机碱；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢化钠或者氢化钾等。步骤(f)所用有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷或者它们的混合物。步骤(f)所得珠氯噻醇的纯度大于99 %，符合英国药典(BritishPharmacopoeia)对该品的要求。根据需要，可依据已知的技术通过简单的酯化反应将所得的纯品珠氯噻醇再转化成它的羧酸酯。因此，根据本发明的另一方面，制备珠氯噻醇羧酸酯的方法，包括上述步骤(a)到
(f)，然后再进行以下步骤:(g)将所得的纯珠氯噻醇在有机溶剂中，与羧酸或其衍生物加热反应。步骤(g)中所用的有机溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种或者它们的混合物。步骤(g)中所用羧酸及其衍生物为脂肪族酸，如，乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、己酸、庚酸、癸酸、棕榈酸或者乙酸酐、癸酰氯等。如果用癸酰氯来进行步骤(g)，则得到珠氯噻醇癸酸酯的盐酸盐。已有实验证明，酯化后的珠氯噻醇可延长在人体内的有效时间；药学可接受的珠氯噻醇及其酯的酸盐有:盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、马来酸盐或者水杨酸盐。本发明的优点是:制备原料氯噻吨时，通过优化各步反应提高了原料中a-氯噻吨(即珠氯噻醇)的含量；提供了一种新颖且有效的纯化单一异构体的方法，通过该方法得到较高收率和高纯度的珠氯噻醇。下面的实例将具体说明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
图1为珠氯噻醇的结构式。图2为2-氯_9-[3’ _(N’ _2_羟乙基哌嗪-N)-烯丙基]-噻吨P -异构体的结构式。图3为珠氯噻醇的合成反应式。
具体实施例方式实施例1:氯噻吨碱基的制备I) 2-氯-9-烯丙基-9-噻吨醇的制备将100.0Og (0.405mol)2-氯-9-噻吨酮溶于 600mL 四氢呋喃中，20°C -30°C搅拌，然后加入镁粉26g，碘lg，滴入烯丙基氯65g(0.855mol),40°C _50°C下反应2h，冷却后向反应液中滴加20%氯化钠水溶液1000ml，搅拌lOmin，过滤不溶物，然后用二氯甲烷萃取2次，每次500ml，合并有机相，用水500ml洗涤，分出有机层，干燥后过滤，将滤液浓缩除去溶剂，得到105.40g2-氯-9-烯丙基-9-噻吨醇。2) 2-氯-9- (2-亚丙烯基)噻吨的制备将100.00g(0.346mol)2-氯-9-烯丙基-9-噻吨醇溶于IOOml甲苯中，将溶液加热至40°C,将1.34g(0.017mol)的乙酰氯溶于41.19g(0.403mol)的乙酸酐中滴加至上述溶液中，使温度控制在40°C左右，滴加完毕，加热使反应温度升至50°C _55°C反应直至TLC监测反应完全，减压浓缩将溶剂蒸出，得到94.01g2-氯-9-(2-亚丙烯基)噻吨。3)氯哌噻吨碱基的制备取90.0Og(0.332mol)2-氯-9-(2-亚丙烯基)噻吨和 215.21g(l.65mol)的N-(2-羟乙基)哌嗪加入IL四口烧瓶中，搅拌升温至100°C反应，TLC监测至反应完全。真空油泵减压浓缩过量的N-(2-羟乙基)哌嗪，温度控制在100°C _135°C，油泵真空度在
0.2-1mmHgo蒸馏完毕，向所得油状物中加入400ml的苯和IOOml的水，70°C搅拌15min，分液，再用IOOml的水洗涤有机相，同时温度控制在60°C _70°C，分液；将有机相浓缩得残余物。将该残余物溶解在300ml 二氯甲烷中，后加10 %的盐酸溶液调pH到2-3，搅拌lOmin，分液，水相以150ml的二氯甲烷萃取，弃去二氯甲烷萃取液；上述水相加氨水调节pH = 9-10，搅拌IOmin后用二氯甲烷(300mlX2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得109.32g氯噻吨碱基，异构体比例a / 0为45/55 (HPLC面积归一化法:分析柱为4.6X250mmAgilent C18柱，流动相为乙腈:甲醇:磷酸缓冲液=20: 30: 50，流速为lmL/min;在此条件下，珠氯噻醇的保留时间为12min，P -异构体的保留时间为16min)。实施例2:珠氯噻醇对氯苯甲酸酯 2HC1的制备将100.0Og(0.250mol) a /0 -氯噻吨溶于500ml的乙酸乙酯中，在40°C条件下滴加溶有52.48g(0.30mol)对氯苯甲酰氯的IOOml乙酸乙酯，滴加完毕后回流反应，直至TLC监测反应完全。减压蒸除300ml溶剂，冷却至4°C，过滤除去沉淀。将母液加热到40°C，滴加12.50g(0.125mol)37%的浓盐酸水溶液，反应约Ih后，冷却，有固体析出，过滤得56.27g珠氯噻醇对氯苯甲酸酯 2HC1。纯度(HPLC同上)为97.11%，产率为36.82%。实施例3:珠氯噻醇的制备将45.25g(0.074mol)珠氯噻醇对氯苯甲酸酯*2HC1溶于300ml80%的甲醇水溶液中，然后加入16.83mol(0.30mol)的氢氧化钾。将混合物加热到50°C，保温反应lh。减压蒸馏除去溶剂，用甲苯(200mlX2)和水萃取，合并有机相，减压浓缩除去甲苯；所得残渣用环己烷进行重结晶，得25.51g干燥晶体。纯度为99.7%，产率为86.17%。1H NMR(⑶Cl3,400MHz)，8:7.10-7.46 (7H, m)，5.98 (1H, t)，3.41 (2H, t)，2.46-2.52 (14H, m)。实施例4:珠氯噻醇癸酸酯 2HC1的制备将50.00g(0.125mol)的珠氯噻醇溶于500ml的二氯甲烷中，室温下向其中滴加28.60g(0.150mol)癸酰氯，滴加完毕后回流反应至TLC监测反应完全。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入300ml的乙酸乙酯，再滴加含有氯化氢的乙酸乙酯溶液，直至pH调到3-4。冷却后，过滤，真空干燥得70.63g珠氯噻醇癸酸酯 2HC1。产率为90.12%。
实施例5:珠氯噻醇癸酸酯的制备将60g(0.0957mol)的珠氯噻醇癸酸酯 2HC1悬浮于400ml的叔丁基甲基醚中，滴加13.22g(0.0957mol)碳酸钾的水(250ml)溶液，搅拌反应0.5h。两相分离，再用IOOml水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸馏除去有机溶剂，得51.29g珠氯噻醇癸酸酯。产率为 96.58%。1H NMR(CDCl3,400MHz)，8:7.12-7.50 (7H, m), 5.90 (1H,t)，4.35 (2H, t)，3.41 (2H, t)，2.97 (2H, t)，2.32-2.57 (10H, m)，2.06 (2H, t)，1.64 (2H, m)，1.30(12H, m) ,0.88 (3H, t)。本发明所列举的各原料及溶剂，以及各个原料的上下限取值和区间值都能实现本发明，在此就不列举实施例。
权利要求
1.一种珠氯噻醇的分离和纯化方法，其特征在于，所述方法通过氯噻吨与苯甲酸衍生物生成酯，再分级结晶来获取纯的a-异构体。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: (a)使原料a/￠-氯噻吨与活性苯甲酸衍生物于有机溶剂中，通过加热反应进行苯甲酰； (b)使反应混合物冷却，从含有a-氯噻吨苯甲酸酯的母液中分离沉淀； (c)对上述步骤中的母液进行加热，并加入盐酸； (d)使反应混合物冷却，以回收由此沉淀的珠氯噻醇苯甲酸酯的盐酸盐； (e)水解酯，以得到较纯的珠氯噻醇； (f)用有机溶剂进一步结晶，得到合格的珠氯噻醇。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所用的活性苯甲酸衍生物是苯甲酸、苯甲酸酐、苯甲酰氯、苯甲酰溴、2-氯苯甲酸或者对氯苯甲酸等；苯甲酸衍生物与原料的摩尔比为1: 1-1.2:1。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)中有机溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种或者它们的混合物。其中尤以乙酸乙酯效果最好。所述加热反应是指所有的反应物通过加热的方式全部溶于有机溶剂中，反应温度为40°C至回流温度，较佳温度为70V。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(c)中盐酸大致以原料摩尔量的一半的量加入；例如，每摩尔原料对应有0.4-0.6摩尔的盐酸加入。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(e)中水解所用催化剂为无机碱或有机碱；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢化钠或者氢化钾等。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(f)中所用有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷或者它们的混合物。其中以环己烷效果最佳。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(f)之后，进行以下步骤: (g)将所得的纯珠氯噻醇在有机溶剂中，与羧酸或其衍生物加热反应，得到珠氯噻醇的羧酸酯或其药学上可接受的酸盐。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(g)中所用的有机溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种或者它们的混合；所提及的羧酸为脂肪族酸，如，乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、己酸、庚酸、癸酸或者棕榈酸；羧酸衍生物为乙酸酐、戊酸酐、癸酰氯等。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(g)中提及的药学上可接受的酸盐为盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、马来酸盐或者水杨酸盐等。
全文摘要
本发明涉及一种改进的分离纯化珠氯噻醇的方法，具体是将2-氯-9-[3’-(N’-2-羟乙基哌嗪-N)-烯丙基]-噻吨的α-异构体(即珠氯噻醇)和β-异构体混合物溶于有机溶剂中，加入活性的苯甲酸衍生物与其酯化，以除去β-异构体；然后对剩余的物质进行碱水解，得到较纯的珠氯噻醇；再用有机溶剂进行重结晶以得到符合美国药典标准的珠氯噻醇。另外，本发明还涉及到了珠氯噻醇羧酸酯及其药学上可接受的酸盐的制备。本发明的优点是制备原料α/β-氯噻吨时通过优化各步反应提高了原料中即珠氯噻醇含量，并提供了一种新颖且有效的纯化单一异构体的方法，通过该方法得到较高收率和高纯度的珠氯噻醇。
文档编号C07D335/20GK103214453SQ20131012538
公开日2013年7月24日 申请日期2013年4月12日 优先权日2013年4月12日
发明者赵金召, 张梅, 彭学东 申请人:张家港威胜生物医药有限公司