依普利酮的制备及精制方法
【专利摘要】本发明公开了一种依普利酮的制备及精制方法，在制备中采用9,11-烯酯在三水合磷酸氢二钾、三氯乙酰胺和过氧化氢的作用下于0～30℃进行反应，制备依普利酮粗品。在精制中采用2-丁酮进行重结晶可得到纯度在99.9％以上的依普利酮精品。本法操作简单、避免使用有毒有害的三氯乙腈，大大减少了过氧化氢的用量，且生产周期大大缩短，较大幅度地提高了产品收率和纯度，适合工业化应用。
【专利说明】依普利酮的制备及精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化合物制备领域，具体涉及一种依普利酮的制备及精制方法。
【背景技术】
[0002] 已有文献报道的合成依普利酮的方法总结之后大概有十种（参考文献Drugs of the Futurel999, 24(5) :488-501),但其主要路径也是在合成出依普利酮前体（9,11-烯 酯）之后再进行环氧化反应制得依普利酮。我们现将合成依普利酮所用不同的前体以及所 用不同反应试剂的方法列举如下：
[0003]方法一：
【权利要求】
1. 一种依普利酮的制备方法，其特征在于9, 11-烯酯在三水合磷酸氢二钾、三氯乙酰 胺和过氧化氢的作用下于〇?30°C进行反应，制备依普利酮，其反应过程为：
其中过氧化氢、三水合磷酸氢二钾、三氯乙酰胺与9, 11-烯酯的摩尔用量比为10?19 : 0.5?1:1 ?5:1〇
2. 根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于过氧化氢与9, 11-烯酯的 摩尔用量比为12?15 :1，三水合磷酸氢二钾与9, 11-烯酯的摩尔用量比为0. 7 :1，三氯乙 酰胺与9, 11-烯酯的摩尔用量比为2 :1。
3. 根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于反应温度为15?25°C，反 应时间为4?10h。
4. 根据权利要求3所述的依普利酮的制备方法，其特征在于反应温度为20?25°C，反 应时间为4?8h。
5. 根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于反应溶剂为二氯甲烷。
6. 根据权利要求5所述的依普利酮的制备方法，其特征在于反应后静置分层，水相用 二氯甲烷萃取后，合并有机相，依次用亚硫酸氢钠溶液、碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤后干 燥浓缩，得到依普利酮粗品。
7. 根据权利要求6所述的依普利酮的制备方法，其特征在于将依普利酮粗品用2-丁酮 进行重结晶，得到纯度在99. 9%以上的依普利酮精品。
8. -种依普利酮的精制方法，其特征在于将权利要求1得到的依普利酮粗品用2-丁酮 进行重结晶，得到纯度在99. 8%以上的依普利酮精品。
9. 根据权利要求8所述的依普利酮的精制方法，其特征在于将依普利酮粗品加入2-丁 酮后升温至溶清，或升温回流至溶清，再降温析晶，分离出晶体并洗涤干燥，得到依普利酮 精品；其中2- 丁酮与依普利酮粗品的体积质量比为5?15 :1 (g/ml)。
10. 根据权利要求8或9所述的依普利酮的精制方法，其特征在于2- 丁酮与依普利酮 粗品的体积质量比为6?10 :1 (g/ml);降温析晶的时间为4?8h。
【文档编号】C07J71/00GK104262450SQ201410484717
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月19日 优先权日:2014年9月19日
【发明者】黄乐群, 王磊, 熊远红, 薛焰 申请人:江苏嘉逸医药有限公司