F标记pet药物合成仪的制作方法
【专利摘要】小型模块式多功能自动化18F标记PET药物合成仪，本发明涉及一种PET(正电子发射断层)药物自动化合成仪。本发明所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪包括：单个FDG合成模块，或者两个串联的FDG合成模块即FDG1模块和FDG2模块，用于单独完成FDG合成或者组合地连续完成双批次FDG合成；PET药物产品分离系统，与单个FDG合成模块连接，或者与两个串联的FDG合成模块中的第二个模块即FDG2模块连接；以及控制系统，用于连接和控制所述FDG合成模块、所述PET药物产品分离系统。本发明所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪，具有结构精巧、体积小型化、安装简易、界面友好、操作简单、安全、稳定、可靠、维修方便、功能强大和灵活多变的特点，能满足目前市场和科研所需18F标记PET药物的生产。
【专利说明】小型模块式多功能自动化18F标记PET药物合成仪
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制备装置，尤其涉及一种PET (正电子发射断层)药物自动化合成仪。
【背景技术】
[0002]2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)是最常用的正电子发射断层(PET)放射性药物(亦称显像剂)，已广泛用于肿瘤、心血管疾病及神经精神疾病的PET临床诊断和疗效评估。但FDG在临床检查时也会出现假阳性和假阴性结果，因而需要仿制或研制多种PET药物，以提高PET诊断的灵敏度、准确性和特异性。FDG通常用专一性自动化合成仪进行生产，才能满足临床PET需要。但随着PET技术的不断引进和发展，临床上需要生产多种PET药物，专一性自动化合成仪不能满足日益增多临床PET药物生产的需要。因而，需要研发多功能自动化合成仪，用于生产各种PET药物，例如11C标记的各种PET药物，18F标记的各种PET药物。
[0003]PET药物自动化合成仪主要由加热反应合成系统和高效液相色谱(HPLC)分离系统组成。目前，商用多功能PET药物自动化合成仪主要依靠进口，近年来国产多功能自动化合成仪研制成功并转化为临床应用。但是，这些商用国产和进口的多功能自动化合成仪均具有较大局限性。进口多功能自动化合成仪有美国通用电器公司(医疗系统)(GE公司)研发的Tracerlab FX FN 18F-多功能自动化合成仪、德国Raytest公司研发的Syn Chrom R&D多功能自动化合成仪、比利时IBA公司研发的Synthera系统以及日本株友公司研发的多功能自动化合成仪等。虽然近年来这些公司已研发具备双管加热反应系统，但国内引进的多功能自动化合成仪大多只有单管加热反应合成系统，无法满足某些复杂PET药物的生产需要，而且价格相当昂贵，体积也较大，不便于维修(如GE公司、Raytest公司和株友公司研发的多功能自动化合成仪)；或者自动化程度过高，使用缺乏灵活性，不能满足某些PET药物生产的需要(IBA公司Synthera系统)。北京PET公司生产的国产化18F多功能自动化合成仪，具有双管加热反应系统和相对便宜的优点。但是，合成仪体积繁大，维修不方便；使用联通阀，维修保修费用较高。此外，国产化和进口多功能自动化合成仪都没有产品HPLC分离纯化后加热除溶剂系统，因而不适于某些PET药物生产，也不适于11C标记PET药物的生产。
【发明内容】
[0004]针对现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种小型模块式多功能自动化PET药物合成仪，具有结构精巧、体积小型化、安装简易、界面友好、操作简单、安全、稳定、可靠、维修方便、功能强大和灵活多变的特点，能满足目前市场上主要的PET药物即18F-PET药物的生产。
[0005]本发明所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪，包括:单个FDG合成模块，或者两个串联的FDG合成模块即FDGl模块和FDG2模块，用于单独完成FDG合成或者组合地连续完成双批次FDG合成；PET药物产品分离系统，与单个FDG合成模块连接，或者与两个串联的FDG合成模块中的第二个模块即FDG2模块连接；以及控制系统，用于连接和控制所述FDG合成模块、所述PET药物产品分离系统。
[0006]根据本发明所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪的进一步特征，所述单个FDG合成模块包括:加热反应系统，包括:圆底反应管，管口装有带八孔的密封盖，第一至第六孔为N2载带下的样品加入孔，第七孔为FDG产品输出孔，第八孔为真空泵安全瓶接入孔；铝板加热器，置于所述圆底反应管的底部，用于加热所述圆底反应管的底部反应区域；在反应区域附近设有N2冷却装置；加样系统，包括:第一至第六加样瓶1-6，分别连接用于输入由N2载带的样品的第一组6个单通阀VI’ -V6’，以及分别连接用于将样品输出到所述密封反应管的第二组6个单通阀V1-V6 ;其中，第一加样瓶I的样品在N2载带下经由第二组的第一单通阀Vl进入第十二三通阀(V12)，与捕集由加速器生产的18F-的S印-Pak QMA小柱，再通过第十三三通阀V13导入所述圆底反应管，第十三三通阀V13的另一出口连接180_废靶水回收瓶；其中，第六加样瓶6的样品在N2载带下可输出到第十三通阀VlO ；N2或He气传输系统，包括依次连接的N2或抱气源、总气阀、减压阀、气体流量计、以及相关阀门，N2或He气经减压后流经第一组6个单通阀VI’ -V6’并输入至所述第一至第六加样瓶1_6，部分N2也经过气流计和单向阀流入第七三通阀V7,并进一步通过第八单通阀V8进入反应管，用于混合反应液，再经第九单通阀V9输出；FDG产品输出系统，包括插入所述圆底反应管底部并穿过密封盖的第七孔输出管及相关阀门，在所述圆底反应管中反应生成的FDG产品在N2载带下，经过第八单通阀V8输出到第七三通阀V7，再经过第十三通阀V10，通过两个S印-Pak C-18小柱导向第i^一三通阀VII，三通阀VlI的一个出口与废液瓶连接，另一出口与产品收集瓶连接，在三通阀Vll与产品收集瓶之间设置无菌过滤膜；真空泵系统，包括第九单通阀V9、安全瓶和真空泵，经过安全瓶的管道通过第九单通阀V9插入所述圆底反应管的密封盖的第八孔。
[0007]根据本发明所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪的进一步特征，所述两个串联的FDG合成模块中，第一个FDG合成模块(即FDGl模块)中与产品收集瓶直接连接的第i^一三通阀VII，与第二个FDG合成模块即FDG2模块中与两个S印-Pak C18小柱进口管连接的第十三通阀VlO连接。
[0008]根据本发明所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪的进一步特征，当所述HPLC分离模块与FDG合成模块连接时，所述FDG合成模块的与产品收集瓶直接连接的第i^一三通阀Vll的出口管连接到所述PET药物产品分离模块。
[0009]根据本发明所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪的进一步特征，所述PET药物产品分离系统是HPLC分离系统或者小柱分离系统，其中，HPLC分离系统包括产品HPLC分离纯化后加热除溶剂系统，可用于所有PET药物的分离纯化。
[0010]根据本发明所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪的进一步特征，改变所述各FDG合成模块、HPLC分离系统和管路连接方式，可自动化生产包括FDG在内的所有18F标记PET药物。
[0011]根据本发明所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪的进一步特征，在修改控制程序、增减加样瓶数目、以及改变管路连接方式和放射源的条件下，所述FDGl模块和FDG2模块可分别升级为11CH3Br合成模块和11C-甲基化合成模块，用于11CH3I或11CH3Br或nCH3-Triflate、常用11C-甲基化药物以及11C-乙酸盐的生产。
[0012]与现有技术相比，本发明所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪具有以下特点和优点:
[0013](I)本发明所述的PET药物合成仪基于药品生产质量管理规范(GMP)理念设计而成的，因此具备小型化、模块化、多功能的优势。该PET药物合成仪不仅注重和保证仪器安全性、稳定性、可靠性、维修方便性以及产品质量，而且对整个生产过程进行全程监控并记录参数，体现了新型自动化合成仪的总体发展方向。
[0014](2)本发明所述的PET药物合成仪具有结构精巧、体积小型化、安装简易、操作简单、维修方便、功能强大和灵活多变的特点，可用于全自动化生产各种PET药物和微量合成。
[0015](3)PET药物生产全过程可选完全自动化控制，也可选择手控方式完成。安装简易清洗试剂盒，选择自检程序，完成自动化自检和清洗后，即可进行下一步PET药物自动化生产。安装简易生产试剂盒，选择完全自动化控制程序，即可进行PET药物自动化生产。
[0016](4)单个小型FDG合成模块是构成自动化合成仪的基本单元，用户根据需要可选择安装单个专一性FDG合成模块(单模块式FDG自动化合成仪)或多个专一性FDG合成模块(多模块式FDG自动化合成仪)，单个FDG合成模块很容易升级为多个FDG合成模块。
[0017](5)单模块式FDG自动化合成仪可实现单批次FDG生产。单模块式FDG自动化合成仪升级简单，两个单模块式FDG自动化合成仪可实现两批次18F-FDG自动化生产，也可实现其它PET药物(如18F-FMIS0、18F-FLT和18F-FPA等)的自动化生产。
[0018](6)两个FDG合成模块+HPLC分离模块，即可升级为小型模块式多功能PET药物自动化合成仪，可以满足目前市场上所有PET药物的生产和新型PET药物的合成。
[0019](7)两个单模块式FDG自动化合成仪，在修改控制程序、增减加样瓶数目、以及改变管路连接方式和放射源的条件下，也可分别升级为11CH3Br合成模块和11C-甲基化合成模土夹，用于11CH3I (或11CH3Br)或11CH3-Triflate、常用11C-甲基化药物以及11C-乙酸盐的生产。进一步升级为nC小型模块式多功能合成仪=11CH3Br合成模块+11C-甲基化合成模块+HPLC分离模块，即可生产所有11C PET药物。
【专利附图】
【附图说明】
[0020]下面结合附图对本发明作进一步的详细说明。
[0021]图1是本发明的组成结构示意图。
[0022]图2是FDGl模块的组成示意图。
[0023]图3是FDG2模块的组成示意图.
[0024]图4是FDGl模块的加热反应器系统示意图。
【具体实施方式】
[0025]请参阅图1,本发明所述的PET药物自动化合成仪包括:单个FDG合成模块,或者两个串联的FDG合成模块即FDGl模块和FDG2模块，用于单独完成FDG合成或者组合地连续完成双批次FDG合成；PET药物产品分离系统，与单个FDG合成模块连接，或者与两个串联的FDG合成模块中的第二个模块即FDG2模块连接；以及控制系统，用于连接和控制所述FDG合成模块、所述PET药物产品分离系统。
[0026]下面对各组成部分逐一作详细说明:
[0027](I) FDG合成模块
[0028]1、加热反应系统，包括:圆底反应管，管口装有带八孔的密封盖，第一至第六孔为N2载带下的样品加入孔，第七孔为FDG产品输出孔，第八孔为真空泵安全瓶接入孔；铝板加热器，置于所述圆底反应管的底部，用于加热所述圆底反应管的底部反应区域；在反应区域附近设有N2冷却装置。
[0029]2、加样系统，包括:第一至第六加样瓶1-6，分别连接用于输入由N2载带的样品的第一组6个单通阀VI’ -V6’，以及分别连接用于将样品输出到所述密封反应管的第二组6个单通阀V1-V6。
[0030]第一加样瓶I的样品在N2载带下经由第二组的第一单通阀Vl进入第十二三通阀(V12)，与捕集由加速器生产的18Fl^ S印-Pak QMA小柱，再通过第十三三通阀V13导入所述圆底反应管，第十三三通阀V13的另一出口连接180_废靶水回收瓶。
[0031]第六加样瓶6的样品在N2载带下可输出到第十三通阀V10。
[0032]3、N2或He气传输系统，包括依次连接的N2或He气源、总气阀、减压阀、气体流量计、以及相关阀门，N2或He气经减压后流经第一组6个单通阀VI’ -V6’并输入至所述第一至第六加样瓶1-6，部分N2也经过气流计和单向阀流入第七三通阀V7，并进一步通过第八单通阀V8进入反应管，用于混合反应液，再经第九单通阀V9输出。
[0033]4、FDG产品输出系统，包括插入所述圆底反应管底部并穿过密封盖的第七孔输出管及相关阀门，在所述圆底反应管中反应生成的FDG产品在N2载带下，经过第八单通阀V8输出到第七三通阀V7，再经过第十三通阀V10，通过两个S印-Pak C-18小柱导向第i^一三通阀VII，三通阀Vll的一个出口与废液瓶连接，另一出口与产品收集瓶连接，在三通阀Vll与产品收集瓶之间设置无菌过滤膜；真空泵系统，包括第九单通阀V9、安全瓶和真空泵，经过安全瓶的管道通过第九单通阀V9插入所述圆底反应管的密封盖的第八孔。
[0034]根据本发明所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪的进一步特征，所述两个串联的FDG合成模块中，第一个FDG合成模块(即FDGl模块)中与产品收集瓶直接连接的第i^一三通阀VII，与第二个FDG合成模块即FDG2模块中与两个S印-Pak C18小柱进口管连接的第十三通阀VlO连接。
[0035]根据本发明所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪的进一步特征，当所述HPLC分离模块与FDG合成模块连接时，所述FDG合成模块的与产品收集瓶直接连接的第i^一三通阀Vll的出口管连接到所述PET药物产品分离模块。
[0036]⑵PET药物产品分离模块
[0037]本发明采用的PET药物产品分离系统可以是HPLC分离系统，或者是小柱分离系统，均可采用现有商业化的分离系统，或者根据相同的原理设计的替代产品。
[0038]例如，可采用GE TRACERLab FX FN自动化合成仪的HPLC分离系统，以及日本住友氟-18多功能合成仪的HPLC分离系统。
[0039]I个FDG合成模块加上I个HPLC分离模块，可用于一锅法完成大多数18F标记PET药物的自动化生产。两个FDG合成模块加上I个HPLC分离模块，可用于包括18F-氟代多巴(FDOPA)在内所有18F标记PET药物的自动化生产。
[0040]对于许多常用PET药物，也可采用小柱分离系统代替HPLC分离系统进行分离纯化。
[0041](3)控制系统
[0042]控制系统可参用现有的电子控制单元和电脑，电子控制单元用于实现主机对自动化合成系统的控制，将数字信号和电信号互相转换，电脑通过软件一键完成PET药物的全自动化合成，并能够实时显示合成仪各部件的状态。
[0043]电脑控制系统包括电子控制单元和电脑。电子控制单元用于实现主机对自动化合成系统的控制，将数字信号和电信号互相转换。所配备的电子控制单元不仅能够实现信号的转换，而且能够通过多通道实时显示合成仪各个部件的工作状态。可以配备了高端笔记本电脑作为控制主机，操作界面为windows系统,拥有很高的兼容性,便于用户操作。
[0044]智能化控制软件是实现多种PET药物自动化生产的核心技术。软件的设计要求是能一键完成PET药物的全自动化合成，并能够实时显示合成仪各部件的状态，如温度、放射性记数、紫外吸收峰等，并且能够实时生成参数曲线，作为生产过程有效性的依据，这也是GMP的一个重要理念。生产结束后能够立即生成不可更改的生产报告，保证拥有生产结果的真实记录。PET药物合成的整个过程是完全自动化控制的，也可以选择手控方式完成。控制软件包括各种PET药物的合成软件，便于不同用户根据实际需求选择使用，也可编辑不同简单控制程序进行新药合成。合成控制程序包括:FDG合成程序、18F-FMIS0合成程序、18F-FLT合成程序、18F-FCH合成程序、18F-FECH合成程序、18F-FPA合成程序、18F-FAC合成程序、18F-FHBG合成程序、18F-NFP合成程序、18F-SFB合成程序、18F-FD0PA合成程序。
[0045]实施例1 FDG自动化合成
[0046]自检。调节钢瓶压力阀压力大于0.5MPa，加样N2压力为0.2MPa，吹气蒸发N2流量为80-100ml/min ;分别在I号、2号、3号和5号瓶中，依次加入水、乙腈、乙腈和水2_3ml。连接各管路，安装废物瓶和接受瓶后，启动自检程序。检查加热装置和气体传输装置是否正堂巾O
[0047]生产前准备。
[0048]1.准备 QMA 小柱。取 0.3M NaHC03(或 Na2CO3) 10ml，过 S印 Pak light QMA 小柱，排除多余液体。取1ml注射水，过QMA柱，排除多余液体。或再取1ml色谱纯乙腈，过QMA柱，排除多余液体。
[0049]2.C-18小柱处理。取1ml无水乙醇，分别通过两个Sep Pak plus C-18小柱,除去多余液体；再用1ml注射水处理，用空注射器除去多余液体。
[0050]3.Aluminum-N小柱和SCX小柱处理。取1ml注射水，分别通过Sep Pak plusAluminum-N小柱和SCX小柱后，分别用1ml注射水处理，用空注射器除去多余液体。
[0051]4.联结小柱和滤膜。将Sep Pak light QMA小柱安装在合成仪中相应位置；将两个S印Pak plus C-18小柱连接在一起，安装在合成仪中相应位置；将SCX小柱和S印Pakplus Aluminum-N小柱按顺序连接在一起,安装在合成仪中相应位置；小柱和管路按正确顺序连接到自动化合成仪上，并将整个放射化学合成系统置于合成热室内。
[0052]5.安装产品收集瓶。产品收集瓶上装上0.22 μ m X 25mm进样无菌滤膜和无菌排气滤膜，按要求连接于合成器中，并置于分装热室中。
[0053]6.加样。将下述试剂按要求加入至自动化合成仪各瓶中。
[0054]自动化生产。选手动合成模式，等加速器生产的放射性核素全部传输到QMA柱后，启动计算机自动合成控制程序，整个过程约26分钟，合成完毕后进行质量检验，打印生产?艮告。
[0055]从软件的菜单中选择FDG自动化合成程序，按下“开始运行”按钮，在计算机控制下完成FDG自动化合成。
[0056](I)18F-F-捕集。由回旋加速器通过18O (p，n) 18F核反应生产的18F-F-，在He或N2气传输下，经过置于放射性活度计中的SEP-PAK QMA小柱，18F-F-被捕集在柱上，18O-水被收集在0-18水回收瓶7中。
[0057](2)乙腈水蒸发。打开阀门顺序:V9 —V13 —V12 —VI —VI’，在Ν2作用下，I号瓶中含K222的乙腈水溶液将18F-F-洗脱入密封反应瓶10中。启动真空泵，加热混合溶液至60?95°C，减压蒸干，得到干燥的[K/K222]+18F-复合物，废液由安全瓶冷阱8吸收。
[0058](3)氟化反应。在N2作用下,3号瓶中的前体三氟甘露糖乙腈溶液被压入反应瓶10中，85°C加热反应5min。氟化反应完成后，减压浓缩，冷却。
[0059](4)氟化中间体在柱捕获。在N2气流作用下，氟化中间体与4号和2号瓶中H2O混合物被传输通过2个SEP-PAK plus C18小柱，含乙腈废液收集在废物瓶11中，两个小柱用N2吹干。
[0060](5)在柱碱水解。在N2气流作用下，5号瓶中NaOH溶液被压入反应瓶10中，并加载到SEP-PAK C18小柱中，水解反应时间约2min。
[0061](6)中和与分离纯化。在N2气流作用下，6号瓶中的水依次通过2个SEP-PAK plusC18小柱、SEP-PAK Al2O3中性小柱、SCX小柱和无菌滤膜，FDG水溶液收集在无菌产品瓶9中，最后，得18F-FDG注射液。FDG未校正放化产率彡50%，合成时间< 25min，放化纯度>99%。
[0062]2-18F-氟代丙酸盐(18F-FPA)合成程序和18F-氟代乙酸盐(18F-FAC)合成程序与FDG自动化合成程序相类似，改变相应试剂，即可自动化生产18F-FPA和18F-FAC注射液。18F-FAC总合成时间小于20min，未校正放化产率达60%，放化纯度大于95%。18F-FPA总合成时间小于30min，未校正放化产率为46%，放化纯度大于95%。
[0063]实施例2 18F-FLT自动化合成
[0064]生产前准备。在软件包中编辑3’ -脱氧-3’ -18F-氟代胸苷(18F-FLT)自动化合成程序(图2中FDGl-氟化部分和HPLC部分)。在合适地方安装S印Pak Light QMA小柱和S印Pak Al2O3中性分离小柱。在I号瓶中加入K222溶液，即加入1.5ml乙腈水(体积比10/1)溶液，内含15mg相转移催化剂氨基聚醚4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8，8，8]廿六碳烷(Kryptofix2.2.2，K222)和3mg K2CO3 ；3号瓶中加入内含15mg前体3-N-t-叔丁氧羰基-1-[5’ _0-(4，4’ - 二甲氧基三苯甲基)-2’ -脱氧-3，-0-(4-硝基苯磺酰基)_β -D-苏型阿呋喃糖基]胸腺嘧啶的乙腈溶液(ImL) ；4号瓶加入lmol/L盐酸(ImL) ；5号瓶加入lmol/L氢氧化钠溶液(ImL) ；6号瓶加入体积比小于10:90的乙醇-水淋洗液(ImL)。关闭热室防护门。
[0065]自动化生产。在软件的菜单中选择18F-FLT合成程序，按下“开始运行”按钮，在计算机控制下完成18F-FLT自动化合成。
[0066](I) [K/K222]+18F-复合物的制备。由回旋加速器通过18O(p，n) 18F核反应生产的18F-F-,在N2气传输下通过S印-Pak Light QMA阴离子小柱，18F-F-被捕集在小柱中，H218O被收集在O-18水回收瓶中。在N2作用下，I号瓶中含K2CO3和Kryptofix 2.2.2.的乙腈水溶液将18F-F-洗脱入密封反应瓶中，启动真空泵，加热混合溶液至60?95°C，减压蒸干，得到干燥的[K/K222]+18F-复合物，废液由安全瓶冷阱吸收。
[0067](2)氟化反应。在N2作用下，3号瓶中的前体溶液被压入反应瓶中，110°C密封加热反应5min。
[0068](3)水解反应。氟化反应完成后,冷却,4号瓶中HCl溶液被压入反应瓶中，105°C加热反应5min,冷却。
[0069](4)中和与分离纯化。水解完毕后，反应瓶冷却至50°C, 5号瓶中氢氧化钠溶液被压入反应瓶中，中和酸溶液。粗产品通过Sep-Pak Al2O3小柱，未反应的18F-F-被吸附。6号瓶中HPLC淋洗液在N2压力作用下通过Sep-Pak Al2O3小柱，收集在HPLC部分的转移瓶中。转移瓶中的粗产品经HPLC C18柱进一步分离纯化，18F-FLT收集在中间收集瓶中。最后经N2作用，18F-FLT溶液被传输至密封加热瓶中，经减压加热浓缩去乙醇后，用生理盐水稀释。18F-FLT稀释液过无菌滤膜后，收集在无菌产品瓶中，得18F-FLT注射液。HPLC分离条件:流动相为水-乙醇溶液(体积比90:10)，流速8111171^11，紫外(UV)检测波长为254nm。18F-FLT总合成时间约为60min，未校正的放化产率大于20%，放化纯度大于95%。
[0070]l-H-l-(3-18F-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑(18F-FMISO)、0-(2_18F-氟代乙基)-L-酪氨酸(18F-FET)和9-(4-18F-3-羟甲基丁基)鸟嘌呤(18F-FHBG)合成程序与18F-FLT自动化合成程序相类似，改变相应试剂，即可自动化生产18F-FMIS0、18F-FET和18F-FHBG注射液。18F-FMISO总合成时间约60min，放化产率大于60%，放化纯度分别99%。18F-FET总合成时间分别约为50min，未校正的放化产率均大于20%，放化纯度均大于95%。18F-FHBG总合成时间分别约为60min，未校正的放化产率均大于10%，放化纯度均大于95%。
[0071]实施例3 18F-FCH自动化合成
[0072]生产前准备。在软件包中编辑(N-18F-氟代甲基)胆碱(18F-FCH)自动化合成程序(图2中FDGl-氟化部分和FDG2-转化部分)。在合适位置安装I个S印Pak LightQMA 小柱、3 个 Sep Pak plus Si02 小柱、I 个 Sep Pak plus tC18 小柱和 Sep Pak CM 小柱。FDGl-氟化部分:在I号瓶中加入1.5mL K222溶液；3号瓶中加入含二溴甲烷(300 μ L)的乙腈(2mL)溶液。FDG2-转化部分:在S印Pak plus tC18小柱中装载N，N-二甲基乙醇胺0.4mL ；1号瓶加入1mL乙醇；2号瓶加入1mL水；3号瓶加入3mL生理盐水。关闭热室防护门。
[0073]自动化生产。在软件的菜单中选择18F-FCH合成程序，按下“开始运行”按钮，在计算机控制下完成18F-FCH自动化合成。
[0074](I) [K/K222]+18F-复合物的制备。由回旋加速器通过18O(p，n) 18F核反应生产的18F-F-,在N2气传输下通过S印-Pak Light QMA阴离子小柱，18F-F-被捕集在小柱中，H218O被收集在0-18水回收瓶中。在N2作用下，I号瓶中K222乙腈水溶液将18F-F-洗脱入密封反应瓶中，启动真空泵，加热混合溶液至60?95°C，减压蒸干，得到干燥的[K/K222] +18F-复合物，废液由安全瓶冷阱吸收。
[0075](2)氟化反应。在N2作用下，3号瓶中的前体二溴甲烷溶液被压入反应瓶中，80°C密封加热反应lmin。
[0076](3)烷基化反应。氟化反应完成后，在N2作用下，加热蒸发18FCH2Br约1min。产生的18FCH2Br通过依次相连的三个S印Pak plus S12小柱后，在Sep Pak plus tC18小柱中与前体N，N-二甲基乙醇胺反应。18FCH2Br捕集在S印Pak CM小柱中，反应后废液进入到废液瓶中。
[0077](4)分离纯化。用乙醇和水分别淋洗S印Pak plus tC18小柱和Sep Pak CM小柱，淋洗液进入到废液瓶中。用生理盐水从S印Pak plus tC18小柱和S印Pak CM小柱中洗脱18F-FCH，收集在无菌产品瓶中，得18F-FCH注射液。18F-FCH总合成时间约为35min，未校正的放化产率大于10%，放化纯度大于95%。
[0078]实施例4 18F-FECH自动化合成
[0079]生产前准备。在软件包中编辑(N-18F-氟代乙基)胆碱(18F-FECH)自动化合成程序(图2中FDGl-氟化部分和FDG2-转化部分)。在FDGl-氟化部分合适位置安装I个S印Pak Light QMA小柱，在FDG2-转化部分合适位置安装I个S印Pak plus tC18小柱、I个Sep Pak CM小柱和2个Sep Pak plus Silica小柱，后两者分别用水1mL处理。FDGl-氟化部分:在I号瓶中加入1.5mL K222溶液；2号瓶中96%乙醇4mL ;加入3号瓶中加入含前体1，2-乙二醇二对甲苯磺酸酯(15mg)的乙腈(ImL)溶液；4号瓶中加入N，N- 二甲基乙醇胺0.4mL。FDG2-转化部分:1号瓶加入1mL乙醇；2号瓶加入1mL水；3号瓶加入1mL生理盐水。关闭热室防护门。
[0080]自动化生产。在软件的菜单中选择18F-FECH合成程序，按下“开始运行”按钮，在计算机控制下完成18F-FECH自动化合成。
[0081](I) [K/K222]+18F-复合物的制备。由回旋加速器通过180(p，n) 18F核反应生产的18F-F-,在N2气传输下通过S印-Pak Light QMA阴离子小柱，18F-F-被捕集在小柱中，H218O被收集在0-18水回收瓶中。在N2作用下，I号瓶中K222乙腈水溶液将18F-F-洗脱入密封反应瓶中，启动真空泵，加热混合溶液至60?95°C，减压蒸干，得到干燥的[K/K222]+18F-复合物，废液由安全瓶冷阱吸收。
[0082](2)氟化反应。在N2作用下，3号瓶中的前体溶液被压入反应瓶中，90°C密封加热反应5min后,减压蒸干乙腈。
[0083](3)烷基化反应。氟化反应完成后，在N2作用下，4号瓶中N，N-二甲基乙醇胺被压入至反应瓶中，100°c密封加热反应5min。冷却，2号瓶中96%乙醇被压入至反应瓶中稀释反应液，通过I个Sep Pak plus tC18小柱、I个Sep Pak CM小柱和2个Sep Pak plusSilica小柱，反应废液进入到废液瓶中。
[0084](4)分离纯化。用1mL乙醇和1mL水分别淋洗上述4个小柱，淋洗液进入到废液瓶中。用生理盐水从上述小柱中洗脱18F-FECH,过无菌滤膜后收集在无菌产品瓶中，得18F-FECH注射液。18F-FECH总合成时间约为35min，未校正的放化产率大于35 %，放化纯度大于95%。
[0085]实施例5 18F-SFB自动化合成
[0086]生产前准备。在软件包中编辑N-琥珀酰亚胺-4-18F-氟苯甲酸酯(18F-SFB)自动化合成程序(图2中FDGl-氟化部分和FDG2-转化部分)。在FDGl-氟化部分合适位置安装I个S印Pak Light QMA小柱；在FDG2-转化部分合适位置安装I个S印Pak plus C18小柱、一个SCX小柱和一个S印Pak Al2O3中性小柱。FDGl-氟化部分:在I号瓶中，加入1.5mLK222乙腈水溶液；2号瓶中加1.0mol/L氢氧化四丙基铵盐水溶液(20 μ L)和乙腈(ImL) ；3号瓶中加入含前体4-(三氟甲磺酸三甲基铵盐)苯甲酸乙酯5mg的乙腈溶液(ImL) ;4号瓶中加入5%乙酸9mL ；5号瓶中加入N，N，N’，N’ -四甲基-O-N- 丁二酰亚胺)六氟磷酸脲盐(HSTU) (12mg)乙腈溶液(ImL) ；6号瓶中加入15mL水。FDG2-转化部分'2号瓶中加入10%乙腈溶液(15mL) ；3号瓶中加入乙腈(2mL)。
[0087]自动化生产。在软件的菜单中选择18F-SFB合成程序，按下“开始运行”按钮，在计算机控制下完成18F-SFB自动化合成。
[0088](I) [K/K222J+18F-复合物的制备。由回旋加速器通过18O(p，n) 18F核反应生产的18F-F-,在N2气传输下通过S印-Pak Light QMA阴离子小柱，18F-F-被捕集在小柱中，H218O被收集在0-18水回收瓶中。在N2作用下，I号瓶中K222乙腈水溶液将18F-F-洗脱入密封反应瓶中，启动真空泵，加热混合溶液至60?95°C，减压蒸干，得到干燥的[K/K222] +18F-复合物，废液由安全瓶冷阱吸收。
[0089](2)氟化反应。在N2作用下，3号瓶中的前体4_(三氟甲磺酸三甲基铵盐)苯甲酸乙酯乙腈溶液被压入反应瓶中，90°C密封加热反应5min。氟化反应完成后，冷却。
[0090](3)水解反应。2号瓶中氢氧化四丙基铵盐的乙腈溶液被加入反应瓶中，90°C水解3min,共沸蒸干溶剂。
[0091](4)缩合反应。5号瓶中N，N，N’，N’ -四甲基-0_N_ 丁二酰亚胺)六氟磷酸脲盐乙腈溶液被加入反应瓶中，90°C加热反应5min。
[0092](5)小柱分离纯化。冷却反应瓶，依次加入4号瓶中5%乙酸和6号瓶中水，混合物依次通过SEP-PAK plus C18小柱、SEP-PAK Al2O3小柱和SCX小柱。用FDG2-转化部分2号瓶中10%乙腈溶液淋洗上述小柱，并用N2吹干小柱。最后，用3号瓶中乙腈洗脱产品，收集在FDG2-转化部分的干燥反应瓶中，在N2作用下60°C加热减压蒸干溶剂，得干燥的产物18F-SFB0 18F-SFB总合成时间少于50min，未校正的放化产率大于25%，放化纯度大于95%。
[0093]实施例6 18F-NFP自动化合成
[0094]生产前准备。在软件包中编辑2-18F_氟代丙酸-4-硝基苯酯(18F-NFP)自动化合成程序(图2)。在FDGl-氟化部分合适位置安装I个S印Pak Light QMA小柱、Oasis HLB小柱和无水Na2SO4干燥小柱；FDG1-氟化部分管路与FDG2-转化部分管路以及HPLC部分管路连接稍有改变。FDGl-氟化部分:在I号瓶中，加入1.5mLK222乙腈水溶液；2号瓶中加水ImL ；3号瓶中加入含前体2-溴代丙酸乙酯65mg的乙腈溶液(ImL) ；4号瓶中加入含0.2MKOH (0.15mL)的乙腈(ImL)溶液；5号瓶中加入二(对硝基苯)碳酸酯(NPC, 30mg)乙腈(ImL)溶液；6号瓶中加入5%的乙酸溶液lmL。FDG2-转化部分:1号瓶中加入乙醚(8mL)。HPLC部分:16号瓶中加入0.1 %三氟乙酸(TFA)水溶液(40mL)。
[0095]自动化生产。在软件的菜单中选择18F-NFP合成程序，按下“开始运行”按钮，在计算机控制下完成18F-NFP自动化合成。
[0096](I) [K/K222]+18F_复合物的制备。由回旋加速器通过18O(p，n) 18F核反应生产的18F-F-,在N2气传输下通过S印-Pak Light QMA阴离子小柱，18F-F-被捕集在小柱中，H218O被收集在0-18水回收瓶中。在N2作用下，I号瓶中K222乙腈水溶液将18F-F-洗脱入密封反应瓶中，启动真空泵，加热混合溶液至60?95°C，减压蒸干，得到干燥的[K/K222]+18F-复合物，废液由安全瓶冷阱吸收。
[0097](2)氟化反应。在N2作用下，3号瓶中的前体2-溴代丙酸乙酯乙腈溶液被压入反应瓶中，100°c密封加热反应8min。氟化反应完成后，冷却。
[0098](3)水解反应。4号瓶中KOH溶液被加入反应瓶中，100°C水解lOmin，共沸蒸干溶剂。
[0099](4)缩合反应。5号瓶中NPC乙腈溶液被加入反应瓶中，100°C加热反应lOmin。
[0100](5) HPLC分离纯化。冷却反应瓶，加入6号瓶中5%乙酸溶液，混合物经FDG2-转化部分的V13收集在11号瓶中。启动HPLC系统，在含40mL 0.1 % TFA的16号瓶中收集18F-NFP组分。18F-NFP组分通过FDG2-转化部分的Vl3、FDGl-氟化部分的VlO、Oasis HLB小柱和FDGl-氟化部分的V11，18F-NFP捕集在Oasis HLB小柱中。FDGl-氟化部分的4号瓶中水淋洗Oasis HLB小柱，N2、减压吹吸干小柱中水分。FDG2-转化部分的I号瓶中乙醚洗脱Oasis HLB小柱中的18F-NFP,进入FDG2-转化部分的反应瓶中。在队作用下60°C加热减压蒸干溶剂，得干燥的产物18F-NFP。18F-NFP总合成时间少于60min，未校正的放化产率大于25 %，放化纯度大于95 %。
[0101]实施例7 18F-FDOPA自动化合成
[0102]生产前准备。在软件包中编辑6-18F-L-3，4-(氟代二羟苯丙氨酸)(18F-FDOPA)自动化合成程序(图2)。在FDGl-氟化部分合适位置安装I个S印Pak Light QMA小柱、Sep Pak Plus tC18小柱和无水K2CO3干燥小柱；FDG1-氟化部分管路与FDG2-转化部分管路以及HPLC部分管路连接稍有改变。FDGl-氟化部分:在I号瓶中，加入1.5mL K222乙腈水溶液；2号瓶中加0.8mL 57% HI ；3号瓶中加入含前体6-硝基胡椒醛12mg的二甲基亚砜(DMSO)溶液(ImL) ；4号瓶中加入20mL水；5号瓶中加入20mL水；6号瓶中加入6mg/mLNaBH4溶液3mI^FDG2-转化部分:1号瓶中加入水(5mL) ;2号瓶中加入水(5mL) ;3号瓶中加入甲苯(3mL) ;4号瓶中加入1.0mL 57% HI ;5号瓶中加入50mM乙酸(pH4)溶液2mL ;反应瓶中加入N-( 二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯(25mg)、相转移催化剂(2-3mg)、CsOH.H20(150mg)或9M KOH 200 μ L。HPLC部分:11号瓶中加入50mM乙酸(pH4)溶液lmL，内含0.57mM抗坏血酸和 1.0OmM EDTA。
[0103]自动化生产。在软件的菜单中选择18F-FD0PA合成程序，按下“开始运行”按钮，在计算机控制下完成18F-FD0PA自动化合成。
[0104](I) [K/K222]+18F-复合物的制备。由回旋加速器通过180(p，n) 18F核反应生产的18F-F-,在N2气传输下通过S印-Pak Light QMA阴离子小柱，18F-F-被捕集在小柱中，H218O被收集在0-18水回收瓶中。在N2作用下，I号瓶中K222乙腈水溶液将18F-F-洗脱入密封反应瓶中，启动真空泵，加热混合溶液至60?95°C，减压蒸干，得到干燥的[K/K222]+18F-复合物，废液由安全瓶冷阱吸收。
[0105](2)氟化反应。在N2作用下，3号瓶中的前体6-硝基胡椒醛DMSO溶液被压入反应瓶中，140°C密封加热反应5min。氟化反应完成后，冷却。加入4号瓶中20mL水稀释反应液。通过S印Pak Plus tC18小柱，用5号瓶中20mL水洗涤，N2吹干。
[0106](3)还原碘化反应。在N2作用下，6号瓶中NaBH4溶液通过tC18小柱，用FDG2-转化部分中的I号瓶中水洗涤，N2吹干。加入2号瓶中57% HI，在小柱中保持2min，用FDG2-转化部分中的2号瓶中水洗涤，N2吹干小柱。用3号瓶中甲苯洗涤小柱，并通过无水K2C03干燥小柱，进入FDG2-转化部分中的反应瓶中。
[0107](4)烷基化反应。生成的2-18F-4，5-氟代甲撑二氧基苄基碘与FDG2-转化部分反应瓶中的N-(二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯，在室温搅拌反应5min，生成18F-氟代中间体化合物。
[0108](5)水解反应。加入FDG2-转化部分4号瓶中的57%HI，180°C密封加热反应3min，完成水解反应。
[0109](6)HPLC分离纯化。冷却反应瓶，加入FDG2-转化部分5号瓶中的乙酸溶液，在N2作用下，转移到HPLC部分的11号瓶中。启动HPLC系统，收集18F-FDOPA组分，配制成18F-FDOPA注射液。18F-FDOPA总合成时间少于65min，未校正的放化产率大于15 %，放化纯度大于95%。
[0110]虽然本发明以较佳实施例揭露如上，但并非用以限定本发明实施的范围。任何本领域的普通人员，在不脱离发明的范围内，作些改进，即凡是依照本发明所做的同等改进，应为本发明的范围所涵盖。
【权利要求】
1.一种小型模块式多功能自动化PET药物合成仪，包括: 单个FDG合成模块，或者两个串联的FDG合成模块即FDGl模块和FDG2模块，用于单独完成FDG合成或者组合地连续完成双批次FDG合成； PET药物产品分离系统，与单个FDG合成模块连接，或者与两个串联的FDG合成模块中的第二个模块即FDG2模块连接；以及控制系统，用于连接和控制所述FDG合成模块、所述PET药物产品分离系统。
2.根据权利要求1所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪，其特征在于，所述单个FDG合成模块包括: 加热反应系统，包括: 圆底反应管，管口装有带八孔的密封盖，第一至第六孔为N2载带下的样品加入孔，第七孔为FDG产品输出孔，第八孔为真空泵安全瓶接入孔； 铝板加热器，置于所述圆底反应管的底部，用于加热所述圆底反应管的底部反应区域；在反应区域附近设有N2冷却装置； 加样系统，包括: 第一至第六加样瓶(1-6)，分别连接用于输入由N2载带的样品的第一组6个单通阀(VI’ -V6’)，以及分别连接用于将样品输出到所述密封反应管的第二组6个单通阀(V1-V6)； 其中，第一加样瓶(I)的样品在凡载带下经由第二组的第一单通阀(Vl)进入第十二三通阀(V12)，与捕集由加速器生产的18F-的S印-Pak QMA小柱，再通过第十三三通阀(V13)导入所述圆底反应管，第十三三通阀(V13)的另一出口连接180_废靶水回收瓶； 其中，第六加样瓶(6)的样品在N2载带下可输出到第十三通阀(VlO) ;N2或He气传输系统，包括依次连接的N2或He气源、总气阀、减压阀、气体流量计、以及相关阀门，队或抱气经减压后流经第一组6个单通阀(VI’ -V6’ )并输入至所述第一至第六加样瓶(1-6)，部分N2也经过气流计和单向阀流入第七三通阀(V7)，并进一步通过第八单通阀(V8)进入反应管，用于混合反应液，再经第九单通阀(V9)输出； FDG产品输出系统，包括插入所述圆底反应管底部并穿过密封盖的第七孔输出管及相关阀门，在所述圆底反应管中反应生成的FDG产品在N2载带下，经过第八单通阀(V8)输出到第七三通阀(V7)，再经过第十三通阀(VlO)，通过两个S印-Pak C-18小柱导向第i^一三通阀(VII)，三通阀(Vll)的一个出口与废液瓶连接，另一出口与产品收集瓶连接，在三通阀(Vll)与产品收集瓶之间设置无菌过滤膜； 真空泵系统，包括第九单通阀(V9)、安全瓶和真空泵，经过安全瓶的管道通过第九单通阀(V9)插入所述圆底反应管的密封盖的第八孔。
3.根据权利要求1所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪，其特征在于，所述两个串联的FDG合成模块中，第一个FDG合成模块(即FDGl模块)中与产品收集瓶直接连接的第i^一三通阀(Vll)，与第二个FDG合成模块(即FDG2模块)中与两个S印-Pak C18小柱进口管连接的第十三通阀(VlO)连接。
4.根据权利要求1所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪，其特征在于:当所述HPLC分离模块与FDG合成模块连接时，所述FDG合成模块的与产品收集瓶直接连接的第H^一三通阀(Vll)的出口管连接到所述PET药物产品分离模块。
5.根据权利要求1所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪，其特征在于:所述PET药物产品分离系统是HPLC分离系统或者小柱分离系统，其中，HPLC分离系统包括产品HPLC分离纯化后加热除溶剂系统，可用于所有PET药物的分离纯化。
6.根据权利要求1所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪，其特征在于:改变所述各FDG合成模块、HPLC分离系统和管路连接方式，可自动化生产包括FDG在内的所有18F标记PET药物。
7.根据权利要求1所述的小型模块式多功能自动化PET药物合成仪，其特征在于:在修改控制程序、增减加样瓶数目、以及改变管路连接方式和放射源的条件下，所述FDGl模块和FDG2模块可分别升级为11CH3Br合成模块和11C-甲基化合成模块，用于11CH3I或11CH3Br或nCH3-Triflate、常用11C-甲基化药物以及11C-乙酸盐的生产。
【文档编号】C07B59/00GK104262073SQ201410521021
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月30日 优先权日:2014年9月30日
【发明者】唐刚华, 张勇 申请人:北京善为正子医药技术有限公司