替普瑞酮中间体(5e,9e)-金合欢丙酮的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种替普瑞酮中间体（5E,9E）-金合欢丙酮的制备方法。其合成工艺步骤如下：1.（2E,6E）-金合欢醇与甲基磺酰氯、氯化锂反应得到（2E,6E）-金合欢基氯；2.（2E,6E）-金合欢基氯与乙酰乙酸乙酯和乙醇钠反应生成（5E,9E）-乙氧基羰乙基金合欢丙酮；3.（5E,9E）-乙氧基羰乙基金合欢丙酮在氢氧化钾碱性溶液中皂化脱羧得到（5E,9E）-金合欢丙酮。本发明采用创新的合成工艺方法，所使用的原料和副产物毒性低，易于污化处理；反应条件温和，易于操作；收率高，纯度高，且异构体含量低。
【专利说明】替普瑞酮中间体（5E, 9E)-金合欢丙酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物替普瑞酮的一种中间体（5E，9E)-金合欢丙酮的制备方法。属于 化学药品及中间体化学合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 替普瑞酮又名二牛龙牛儿基丙酮，是萜烯类的胃黏膜保护剂，具有广谱抗溃疡作 用，对各种因素引起的溃疡及胃黏膜病变有较强的抗溃疡作用和对胃黏膜病变的改善作 用。临床上应用于治疗各种原因引起的胃溃疡及慢性胃炎、非甾体类抗炎药诱发的胃黏 膜损伤及与抑酸剂联合使用治疗消化道溃疡；预防和改善HP感染所致胃黏膜损伤、预防 NSAIDs相关性胃肠病、预防和改善门脉高压性胃病的胃黏膜损伤、联合制酸药治疗消化道 溃疡等。替普瑞酮作为胃黏膜保护剂，在治疗胃炎，胃溃疡，预防各种因素所致胃黏膜损伤 等作用上，已经获得临床上广泛认可和充足的证据。最近的研究表明，替普瑞酮还可以减缓 梗阻性肾病的肾小管细胞凋亡和间质纤维化，减缓年龄相关性听力减退的进行性发展，预 防新发的心房纤颤和减缓阵发性和持续性心房纤颤的进展，提高小鼠大脑对急性缺氧的低 氧耐受性，对抗肿瘤药物顺钼的耳毒性、缺血性脑损伤均有保护作用。其作用机制均和诱导 热休克蛋白相关，热休克蛋白家族作为一种全身性的保护蛋白，其保护作用机制还有待进 一步深入研究。而替普瑞酮作为热休克蛋白的诱导剂，也注定以后在临床应用上不仅仅限 于胃黏膜保护，还有着更加广阔的应用空间。
[0003] 替普瑞酮采用化学合成法制备，而其中一步化学反应的中间体（5E，9E)_金合欢 丙酮的合成更为关键；作为上步反应的产物和下步反应的原料，十分重要。在现有公开的 技术方面，CN101343219A介绍日本TAKASAG0香料公司（JP2004726)用反式-橙花叔醇经 Carroll反应得（5E，9E)及（5Z，9E)_金合欢丙酮混合物后，在适当溶剂中经深度冷冻分 离出纯度90%左右的（5E，9E)-金合欢丙酮，母液除去溶剂后用硒催化异构化，再进行深度 冷冻、结晶，分离出具有一定纯度的（5E，9E)-金合欢丙酮。上海三万制药有限公司则将反 式-橙花叔醇经Carrol 1反应得（5E，9E)及（5Z，9E)-金合欢丙酮两种异构混合物，再经过 真空精馏进，分离出（5E，9E)异构体，余下的混合物用硒催化异构化，然后再进行一次真空 精馏。该方法由于两种顺反异构体的沸点相差很小，得到的产品纯度不高，而且实际上很难 规模化生产。
[0004] 本发明正是基于上述理由开展的新的化学合成方法的研究。主要内容包括使用全 新的合成路线进行（5E，9E)-金合欢丙酮的合成，本发明合成方法具有原材料易得，反应条 件温和，所得产物（2E，6E)-金合欢丙酮收率高、纯度高、异构体含量低等特点；且所使用的 原料及副产物易于污化处理，尤其对环境和空气不造成污染。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于使用化学合成方法制备药物替普瑞酮的中间体（5E, 9E)-金合 欢丙酮。本发明的（5E，9E)_金合欢丙酮作为中间体主要应用于药物替普瑞酮的合成，替普 瑞酮作为药物，在临床上主要治疗胃粘膜疾病。
[0006] 本发明涉及的主要反应物和试剂为（2E，6E)-金合欢醇、甲基磺酰氯、氯化锂、乙 酰乙酸乙酯、氢氧化钾、二甲基甲酰胺、三乙胺、硫酸氢钾、碳酸氢钠、硫酸镁、无水乙醇、二 氧六环、正己烷、盐酸、乙酸乙酯以及涉及的中间体（2E，6E)_金合欢基氯和（5E，9E)_乙氧 基羰乙基金合欢丙酮。
[0007] 本发明合成工艺步骤如下： 1. (2E，6E)-金合欢醇与甲基磺酰氯、氯化锂反应得到（2E，6E)-金合欢基氯； 2. (2E，6E)-金合欢基氯与乙酰乙酸乙酯和乙醇钠反应生成（5E，9E)-乙氧基羰乙基 金合欢丙酮； 3. (5E，9E)_乙氧基羰乙基金合欢丙酮在氢氧化钾碱性溶液中皂化脱羧得到 (5E，9E)_金合欢丙酮。
[0008] 具体合成工艺流程见附图1。
[0009] 本发明具体的合成工艺如下： I. (2E，6E)_金合欢基氯的合成
【权利要求】
1. 一种替普瑞酮中间体（5E，9E)-金合欢丙酮的制备方法，其特征在于：其合成工艺如 下： (1) (2E，6E)_金合欢基氯的合成
在投料量的（2E，6E)-金合欢醇中，加入摩尔比为I. 0~1. 5倍于（2E，6E)-金合欢醇的 三乙胺，继续加入摩尔比为I. 〇~1. 5倍溶于DMF的氯化锂，降温至-10~0°C，滴加摩尔比为 I. 0~1. 5倍的甲基磺酰氯，10分钟滴加完毕，控温(TC反应2-6小时，无原料残留；将反应液 倒入冰水中，用正己烧萃取，合并有机相；分别用5%硫酸氢钾水溶液、纯化水、5%碳酸氢钠 水溶液、5%生理盐水洗涤，无水硫酸镁脱水，滤液减压脱溶剂，得淡黄色油状液体； (2) (5E，9E)-乙氧基羰乙基金合欢丙酮的合成
于无水乙醇中加入摩尔比为I. 〇~3. 0倍（2E，6E)-金合欢基氯的乙醇钠，降温至0°C， 滴加摩尔比I. 〇~3. 0倍的乙酰乙酸乙酯，维持该温度反应20分钟，控温-5~5°C，滴加 (2E，6E)-金合欢基氯的二氧六环溶液；自然升至室温，反应2-4小时，无原料残留；加入纯 化水，然后用正己烷萃取，有机相经纯化水、5%生理盐水洗涤、无水硫酸镁脱水，滤液减压脱 溶剂，得（5E，9E)-乙氧基羰乙基金合欢丙酮； (3) (5E，9E)_金合欢丙酮的合成
2. 根据权利要求1所述的替普瑞酮中间体（5E，9E)-金合欢丙酮的制备方法，其特征 在于：本发明第一步中的反应物甲基磺酰氯可以用乙基磺酰氯或者对甲苯磺酰氯代替，摩 尔数相同。
3. 根据权利要求1所述的替普瑞酮中间体（5E，9E)-金合欢丙酮的制备方法，其特征 在于：本发明第二步中的试剂乙酰乙酸乙酯可以用乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸丁酯代替，摩尔 数相同。
4. 根据权利要求1所述的替普瑞酮中间体（5E，9E)-金合欢丙酮的制备方法，其特征 在于：本发明第三步中的反应物乙醇钠可以用甲醇钠代替，摩尔数相同。
【文档编号】C07C49/203GK104447256SQ201410636005
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月13日 优先权日:2014年11月13日
【发明者】杨勇, 郭凌云, 随裕敏 申请人:岳阳新华达制药有限公司