专利名称：高纯度β-紫罗兰酮的合成的制作方法
技术领域：
本发明属香料化学和医药工业领域，涉及一种紫罗兰芳香化合物的合成方法以及过程中中间产物的制备。
紫罗兰酮是一类传统的合成香料。其中β-紫罗兰酮除作香料用外，还有一个重要的用途，就是作为合成维生素A(VA)的重要中间体。β-紫罗兰酮的合成通常经过二步反应完成，首先柠檬醛与丙酮在碱性条件下发生Claisen-Schmidt缩合反应得到中间体假性紫罗兰酮;假性紫罗兰酮在酸性介质中发生环化反应，生成β-紫罗兰酮及异构体α-紫罗兰酮。
柠檬醛丙酮假性紫罗兰酮β-紫罗兰酮α-紫罗兰酮针对合成β-紫罗兰酮的二个反应过程，近年来有关的研究报导也比较多。最初合成假性紫罗兰酮的方法是在强碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等)的催化下，用甲醇或乙醇作溶剂。但在此条件下的缩合产物往往很复杂，因为在强碱中，柠檬醛和柠檬醛、柠檬醛和假性紫罗兰酮、假性紫罗兰酮和假性紫罗兰酮也会发生较复杂的缩合反应，生成高沸物产物，后处理困难且收率较低。一些改进方法的提出，如以碱性铝或碱性氧化铝作催化剂[Paul A Vatakencherry，Chemistry and Industry，2 March 1987，P163～164;汪秋安，《化学世界》，1991，No.10，P449～451];用强碱阴离子交换树脂作催化剂[CN1065471A;张能芳，《离子交换与吸附》，1991，7(2)，P142～146]，与强碱催化缩合的方法相比，假性紫罗兰酮的纯度和产率明显提高，且操作简单，但一个共同的缺点就是反应过程中催化剂用量大，回收处理操作复杂，需大量有机溶剂洗涤，给工业化生产带来难度。
从前面的反应可看到，假性紫罗兰酮环化后生成的产物是二种紫罗兰酮异构体，而在合成VA的过程中，β-紫罗兰酮的纯度对最VA的质量影响很大，国际标准对用于合成VA的β-紫罗兰酮的纯度有规定，即β-位≥95%，α-位≤2%。国内生产厂家的β-紫罗兰酮最高含量仅为88%，主要原因是多采用醋酸作环化剂，酸性偏弱，且反应温度偏高(一般在25℃以上)，这些都严重影响产物中β-位的含量。美国专利U.S.P4，55，894，在早期各种研究的基础上提出进一步的改进，公开了β-紫罗兰酮的连续生产工艺，采用薄膜蒸发反应器，使β-紫罗兰酮的含量达到97%，但其中α-紫罗兰酮的含量也多高于2%，该环化工艺设备要求高，操作复杂，工业化有一定的难度。
本发明的目的是提出一种适宜工业化生产的高纯度β-紫罗兰酮以及作为中间体假性紫罗兰酮的合成工艺。
本发明的实现分为二部分。
第一部分是以柠檬醛和丙酮为原料，在强碱溶液中通过相转移催化剂的作用发生Claisen-Schmidt缩合反应，生成假性紫罗兰酮。
反应中，柠檬醛与丙酮的摩尔比是1∶1～1∶10，最好是1∶5～1∶9，柠檬醛用滴加的方式加入，滴加时间0.5～1.5小时，最好是1小时，并维持温度20℃～60℃，反应2～4小时。
反应中相转移催化剂加入量为柠檬醛的1～10%(摩尔比)，所用催化剂可用以下物质或其混合物聚乙二醇(聚合度为200～1000)、冠醚、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、十六烷基三甲基溴化铵、三乙基苄基氯化铵等。
为防止反应过程中柠檬醛与柠檬醛之间，假性紫罗兰酮与柠檬醛之间等发生复杂的缩合反应，加入适量的缩合抑制剂，抑制剂加入量为柠檬醛的0.01～1.0%(摩尔比)。所用抑制剂可以是以下物质的单一组分或混合物2，6-二叔丁基-4-羟基间甲酚、4，4′-硫代双(6-叔丁基)间甲酚、三-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)异氰脲酸酯、1，3-二甲基丁基-N-苯基-对苄二胺、N-苯基-N′-异丙基-对苯二胺、6-乙氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢化喹啉、抗氧剂1076、抗氧剂1010、防老剂DNP、防老剂4010等。
反应所用强碱液可以是氢氧化钠、氢氧化钾，也可以是碳酸钠与氢氧化钠、碳酸钠与氢氧化钾的混合物。碱液浓度在1～10%效果较好，最好是3～8%。
反应结束后无需降温，加入醋酸溶液中和，然后回收丙酮，将得到的粗假性紫罗兰酮进行减压蒸馏精制。本步骤最高收率可高达91%，经气相色谱分析，其含量在98%以上。
本发明的第二部分是假性紫罗兰酮在酸中发生环化反应，合成β-紫罗兰酮。反应的关键在于控制反应条件尽可能提高产物中的β-紫罗兰酮含量而降低α-紫罗兰酮的含量。
本发明以浓硫酸为环化剂，浓硫酸浓度为95-98%，用量为假性紫罗兰酮的1～5倍(以重量计)，最好是2.5～4.5倍。
本发明要求在低温下进行，反应温度以-20℃～20℃为宜，最好在-18℃～10℃，这样使得反应过程中形成稳定的乳状液，既避免局部反应过热，导致α-紫罗兰酮含量增高，同时也避免假性紫罗兰酮在浓硫酸作用下发生树脂化，使高沸物增加，产物收率降低。
本发明以比重大于1.0的氯化烃作溶剂，溶剂用量为假性紫罗兰酮的3～5倍(重量计)，可用作溶剂的物质是邻二氯苯、氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、三氟氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷、四氯化碳，也可以是它们的混合物，其中优先选用1，1，1-三氯乙烷。
为了提高产物中β-位产品的得率以及防止β-位向α-位转化，本发明在环化反应过程中加入转位防止剂，效果较好的是吸收波长在230nm以上的二苯甲酮类化合物，如2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮，2-羟基-4-辛氧基二苯甲酮，2-羟基-4-癸氧基二苯甲酮，2-羟基-4-十二烷基二苯甲酮，2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮，转位防止剂的用量为假性紫罗兰酮的0.01～1.0%(摩尔比)。
本发明的另一特点是采用硫酸盐作破乳剂。反应完毕后须将反应混合物稀释进行水解，但此时混合物形成粘度很大的乳状液，操作中搅拌器受阻，须加入破乳剂，破乳剂用量为硫酸量的0.1～1.0倍。选用硫酸盐硫酸铝、硫酸钠、硫酸铜等，浓度是10～30%。这些硫酸盐可用生产中排放的废硫酸与相应金属、金属氧化物或氢氧化物中和制备。
环化反应时间为1.5～2小时。
本发明第二步的总收率最高达87.0%，经气相色谱分析及紫外分光光度法分析，β-紫罗兰酮含量可高于96%，而α-紫罗兰酮含量低于1%。
图一、二分别为β-紫罗兰酮的气相色谱图和红外光谱图。
本发明的实施简便易行。初始原料柠檬醛可来自天然香料山苍子油。我国山苍子油资源丰富，也是世界最大生产国和出口国，因此原料易得，整个合成过程对设备没有特殊的要求。合成假性紫罗兰酮的过程加入相转移催化剂和缩合抑制剂并控制反应温度，使反应在一个最佳的条件下完成，同时也为第二步β-紫罗兰酮的合成打下基础。在环化反应中有效地控制低温(-20℃～20℃)，以及溶剂、转位防止剂和破乳剂的选用都是实现本发明的关键环节。总之，本发明的最终产物中，β-紫罗兰酮纯度高，而α-紫罗兰酮只是微量存在，为制药工业合成VA提供了重要的原料。
本发明还适用于甲基紫罗兰酮，特别是重要香原料异甲基紫罗兰酮的合成。
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例一将丙酮180.0g、水200.0g、氢氧化钾4.5g、抗氧剂10104.0g、聚乙二醇6006.0g加入一带有温度计、滴液漏斗的1000ml三口烧瓶中，开动搅拌器，调节反应液温度为30℃，边搅拌边滴加100.0g柠檬醛，控制滴加速度在1小时内滴加完毕，继续搅拌并升温至40℃，保持此温度搅拌反应2小时。加入乙酸中和至PH＝7，静置分层，分出上层油层进行减压蒸馏，收集馏分118～124℃/533Pa，得到假性紫罗兰酮产品115.2g，收率91.0%，N20d1.5331。
实施例二丙酮800kg、水1200kg、氢氧化钠120.0g，十六烷基三甲基溴化铵38kg投入反应釜，开动搅拌机调节水温20℃，边搅拌边滴加500kg柠檬醛和10kg6-乙氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢化喹啉的混合物，控制在1小时内滴加完毕，继续搅拌并在0.5小时内使反应物温度升到30℃，继续反应4小时，其它操作同实施例一，得假性紫罗兰酮560.0kg，收率为80.5%。
实施例三将1，1，1-三氯乙烷180.0g、浓硫酸240.0g投入1升三口反应瓶中，开动搅拌器使反应温度降至10℃，此时滴加假性紫罗兰酮60.0g和2-羟基-4-辛氧基二苯甲酮2.0g的混合液，滴加温度不超过10℃，控制流速约1小时加完。然后降温至0℃，在此温度下反应1小时。往混合液中滴加30%硫酸钠水溶液200.0g，滴加温度不宜超过10℃，静置分层，水层用3×100ml，1，1，1-三氯乙烷洗涤萃取。合并油层，减压蒸馏收集馏分98～100℃/133Pa，得产物52.2g，收率87.0%。紫外分光光度计和气相色谱测定为β-紫罗兰酮含量≥97.0%，α-位含量微量。
实施例四二氯甲烷900升、浓硫酸900kg于反应釜中，搅拌冷却至-5℃，滴加假性紫罗兰酮300kg及2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮3.0kg混合液，滴加温度不超过8℃，控制流速1小时滴完，再搅拌反应30分钟，其余操作同实施例三，得产物253.5kg，收率84.5%。紫外分光光度计测定，β-位含量为97.5%，α-位含量甚微，忽略不计。
权利要求
1.一种合成β-紫罗兰酮的方法，通过柠檬醛与丙酮经Clasien-Schmidt反应缩合成假性紫罗兰酮，假性紫罗兰酮进一步环化成β-紫罗兰酮，其特征在于，柠檬醛与丙酮的缩合反应在强碱溶液中进行，并加入相转移催化剂和缩合剂，反应中柠檬醛与丙酮的摩尔比是1∶1～1∶10，碱液浓度1～10%，相转移催化剂的加入量是柠檬醛的1～10%(摩尔比)，缩合抑制剂的用量是柠檬醛的0.01～1.0%(摩尔比)，反应温度20℃～60℃，反应时间2～4小时，反应结束后直接用醋酸中和至PH=7，缩合产物假性紫罗兰酮用95～98%的浓硫酸作环化剂进行环化反应，浓硫酸用量是假性紫罗兰酮的1～5倍(重量计)，环化反应在-20℃～20℃的低温下进行，用氯代烃做溶剂，用量是假性紫罗兰酮的3～5倍(重量计)，并加入转位防止剂，加入量是假性紫罗兰酮的0.01～1.0%(摩尔比)，环化反应时间1.5～2小时，反应完毕后加水稀释反应物使之水解，同时加入浓硫酸量0.1～1.0倍的硫酸盐作为破乳剂，硫酸盐的浓度是10～30%。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，缩合反应中柠檬醛与丙酮的摩尔比是1∶5～1∶9，柠檬醛以滴加的方式加入，滴加时间0.5～1.5小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，缩合反应在强碱溶液中进行，碱液浓度是3～8%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，缩合反应中加入柠檬醛用量1～10%的相转移催化剂，是指以下物质或其混合物聚乙二醇(聚合度为200～1000)、冠醚、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、十六烷基三甲基溴化铵、三乙基苄基氯化铵。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，缩合反应中使用的缩合抑制剂是指2，6-二叔丁基-4-羟基间甲酚、4，4-硫代双(6-叔丁基)间甲酚、三-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)异氰脲酸酯、1，3-二甲基-N-苯基-对苄二胺、N-苯基-N′-异丙基-对苯二胺、6-乙氧基-2，2，4-三甲基-1，2，-二氢化喹啉、抗氧剂1076、抗氧剂1010、防老剂DNP、防老剂4010。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，环化反应中，浓硫酸作为环化剂，用量是假性紫罗兰酮的2.5～4.5倍(重量计)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，环化反应在低温下进行，温度是-18℃～10℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，环化反应用比重大于1.0的氯化烃作溶剂邻二氯苯、氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、三氟氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷、四氯化碳。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，环化反应中采用吸收波长在230mm以上的二苯甲酮类化合物作为转位防止剂2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-辛氧基二苯甲酮、2-羟基-4-癸氧基二苯甲酮、2-羟基-4-十二烷基二苯甲酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲基氧基二苯甲酮。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，环化反应中假性紫罗兰酮在-20℃～10℃的低温下滴加进行，滴加时间控制在1小时之内，然后继续反应0.5小时，反应时间共为1.5小时。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，环化反应结束后加入的破乳剂是硫酸盐硫酸铝、硫酸钠、硫酸铜。
全文摘要
本发明公开了一种由柠檬醛合成高纯度β-紫罗兰的方法。该方法分二步，先用柠檬醛与丙酮在强碱液中通过相转移的作用发生Clasien-Schmidt缩合反应，合成假性紫罗兰酮，以浓硫酸作环化剂使假性紫罗兰酮环化生成β-紫罗兰酮。本发明合成产物中β-紫罗兰酮含量高于96％，α-紫罗兰酮含量低于1％，甚至不存在。而且本发明工艺简便易于实施，对设备没有特殊要求，所得产物β-紫罗兰酮不仅用作香原料，还是制药工业合成维生素A的重要中间体。
文档编号C07C49/203GK1109462SQ94116569
公开日1995年10月4日 申请日期1994年10月8日 优先权日1994年10月8日
发明者唐澄汉, 刘亚华, 王洪钟, 袁立 申请人:中标标准技术研究所