专利名称：：盘昔洛维治疗带状疱疹后神经痛的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及带状疱疹后神经痛的治疗，并涉及化合物在制备用于治疗该病症的药物的应用。本文中所用“治疗”一词当适当时包括预防。EP-A-141927(BeechamGroupp.l.c.)公开了盘昔洛维(Penciclovir)，即式(A)化合物，及其盐、磷酸酯以及酰基衍生物，用作抗病毒剂。盘昔洛维的钠盐水合物公开于EP-A-216459(BeechamGroupp.l.c.)。盘昔洛维及其抗病毒活性也公开于AbstractP.V11-5p.193of“Abstractsof14thInt.CongressofMicrobiology”Manchester，England7-13September1986(Boydetal.)。式(A)化合物的口服生物活性前体是式(B)化合物，及其如式(A)所定义的盐和衍生物；其中X是C1-6烷氧基，NH2或氢。其中X是C1-6烷氧基或NH2的式(B)化合物公开于EP-A-141927，其中X是氢，公开于EP-A-182024(BeechemGroupp.l.c.)的式(B)化合物是优选前体药物。式(B)化合物的具体优选例是EP-A-182024实施例2介绍的，其中X是氢，而两个OH基团形成乙酰基衍生物的式(B)化合物，下面称其为法昔洛维(famcilovir)。式(A)和式(B)化合物，其盐及其衍生物，被介绍用于治疗由疱疹病毒，例如1型单纯疱疹病毒，2型单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒及Epstein-Barr病毒引起的感染。带状疱疹后神经痛(PHN)，是疱疹带状病毒感染的最常见并发症，也是最难治的疼痛症之一(Strommen等人，Pharmacotherapy，1988，852-68)。染上该PHN的患者衰弱不堪，并且难治的疼痛通常可持续数月甚至数年。虽然50岁以下的患者少见，但随年龄增长，患PHN的机率急剧升高。目前尚未证明有防止PHN疗法，由于该疼痛系损伤神经系统所致，因此治疗组织损伤伴随之疼痛的惯用止痛法对此难有反应。因而，需要一种能缓解或缩短带状疱疹后神经痛持续时间的治疗法。现在发现若将上述化合物给与急性感染期的患者，对缩短PHN病程特别有效。因此，本发明提供一种治疗人体PHN的方法，该方法包括给需此种治疗的人施用有效量的式(A)化合物，或其生物前体，或前述二化合物之一的药物学上可接受的盐，磷酸酯和/或酰基衍生物。本文中所谓“酰基衍生物”，包括存在一个或多个酰基的式(A)化合物之任何衍生物。此类衍生物除包括本身具生物活性的这些衍生物外，也包括式(A)化合物生物活性前体。式(A)化合物可以是公开于EP-A-216459(BeechamGroupp.l.c.)中的形式之一。生物活性前体，药物学上可接受的盐及衍生物之典型例，如前述所有欧洲专利参考文献所述，这些文献之主题，引入本文作为参考。所研究的具体式(B)化合物是9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲丁-1-基)-2-氨基嘌呤，称之为法昔洛维(FCV)，即盘昔洛维(PCV)的易吸收口服形式。式(A)化合物、生物活性前体、其盐及衍生物，可按前述所有欧洲专利参考文献的介绍制备。所述化合物，特别是法昔洛维，可以给人用口服途径给药，并可以制成糖浆，片剂或胶囊剂型。若是片剂，那么任何适宜于配制此种固体组合物的药物学载体，例如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、葡萄糖、米粉、面粉和白垩等均可使用。该化合物也可以制成包含该化合物的可吸收胶囊，例如明胶胶囊，或制成糖浆、溶剂或悬浮液。适宜的液体药物载体包括乙醇、甘油、盐水和水，可以将香料、色素等加入其中形成糖浆。也可设计成持续释放制剂，例如含肠溶包衣的片剂。就非肠道给药而言，则制成含该化合物和无菌载体的流体单位剂量形式。根据载体和浓度不同，该化合物呈悬浮液，或是溶解于其中。非肠道溶液一般制备法是，将化合物溶于载体中，无菌过滤，然后充注入适宜的小瓶或安瓿瓶中，并密封。最好是将局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂之类的佐剂也溶于载体中。为提高稳定性，组合物在注入小瓶，并真空除水之后使其冷冻。非肠道悬浮液制备法基本上相同，只是该化合物悬浮于载体中，而非溶解于其中，并且悬浮于无菌载体之前，暴露于环氧乙烷消毒处理。最好是将表面活性剂或润湿剂加入组合物中，有利于本发明化合物均匀分散。优选的非肠道制剂包括使用无菌水或普通盐水(pH值7.4左右)的水液制剂，尤其是含盘昔洛维钠盐水合物的水剂。像一般实用药物一样，该组合物也通常写上或印上有关药物治疗的说明。治疗病毒感染的有效量取决于感染的性质和严重程度，以及哺乳动物的体重。适宜的剂量单位可以含50mg-1g活性成分，例如100-500mg。此种剂量可每天给药1-4次，或更通常2-3次。总的来说，该化合物的有效剂量是每天、每公斤体重0.2-40mg，更常用是每天10-20mg/kg。对于法昔洛维来说，剂量单位应是250mg、500mg或750mg，优选250mg或500mg。优选在症状出现之后尽快治疗，通常是72小时之内，优选起疹48小时内治疗。治疗期通常为7天。该治疗对于50岁以上的患者特别有效，其功效预期在大于60岁，尤其是70岁以上患者中得到进一步证明。本发明也提供式(A)化合物或生物活性前体，该二化合物任意之一的药物学可接受盐、磷酸酯和/或酰基衍生物，在配制治疗PHN药物中的应用。此种治疗可按本文前述方式进行。本发明进一步提供用于治疗PHN的药物组合物，该组合物含有效量式(A)化合物或生物活性前体，或该二化合物任意之一的药物学可接受的盐，磷酸酯和/或酰基衍生物，并含药物学可接受的载体。此种组合物可按下文所述方式制备。式(A)化合物和其前体药与干扰素结合表现出协同抗病毒效果，因此，通过相同或不同途径，以含该两种成分的产物，依次给药或共同给药而结合治疗，也包括在本发明范围之内。此种产物描述于EP-A-271270(BeechamGroupp.l.c.)中。下述临床资料和题为“FamcilovirfortheTreatmentofAcuteDiseaseandPostherpeticNeuralgia”的公开文章(ref-TyringetalAbstract1540ofthe32ndInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy.NewOrleans，AmericanSocietyofMicrobiology1993)具体详述该发明。临床资料为将FCV以500mg剂量和750mg剂量每天三次治疗无并发症带状疱疹7天，与用安慰剂治疗进行比较，而进行预期的，随机化双盲试验，该试验包括419名年纪18岁和18岁以上，疱疹已出现72小时或不到72小时，有免疫力的患者。评估患者的伤口状况和治疗前疼痛，第一周期间每日记录，第二周期间每日记录直至完全结痂，然后每周记录直至痂完全消失。二种FCV剂量效力相同，与安慰剂治疗组相比明显缩短了带状疱疹伤口的VZV恢复期，及带状疱疹伤口的痊愈时间。此外，用法昔洛维治疗严重疱疹的患者，同用安慰剂治疗相比，检测出急性期疼痛持续时间，从统计意义上看明显缩短了。法昔洛维对PHN(定义为愈合时疼痛，或痊愈之后疼痛)的效果，通过治愈后5次按月随访估测疼痛情况，来加以评价。所有年纪组、PHN病程均明显缩短(以FCV500mg和750mg剂量，分别从128天缩短到62天和55天)。而法昔洛维和安慰剂之间安全状况却无明显差别。由此得出结论，试验证明，以法昔洛维每天三次给药对急性带状疱疹感染患者进行治疗是有效的，并有很好耐受性，即明显缩短皮肤伤口消退时间和PHN持续时间。对所有患者和年龄50岁或50岁以上患者分别所作第二实验(无安慰剂对照)所得愈后疼痛消失平均时间，与上述试验所得该数据进行比较，确信疼痛消退速度为同一数量级。<>因此该发现进一步支持从安慰剂对照试验所得出的结论，法昔洛维在缩短带状疱疹后神经痛持续时间方面提供明显临状效果。下面是该资料的详细记录题目法昔洛维治疗急性带状疱疹对急性病症和带状疱疹后神经痛的效果作者StephenTyring，MD，PhD，*RickA.Barbarash，PharmD，JamesE.Nahlik，MD，AnthonyCunningham.MBBS，MD，§JohnMarley，MD，‖MadaleneHeng，MD，TerryJones，MD，**TedRea，MD，**RonBoon，B.Sc.(Hons).，C.Biol.，M.I.Biol.，RobinSaltzman，MD，andTheCollaborativeFamciclovirHerpesZosterStudyGroup作者所属组织*UniversityofTexasMedicalBranch，Galveston，TXandSt.JohnHospital，NassauBay.TX；StLouisUniversity，StLouis，MO；DeaconessFamilyMedicine，StLouis，MO；§WestmeadHospital，Westmead，Australia；‖UniversityofAdelaide，Adelaide，Australia；VAMedicalCenter，Sepulveda，CA；**VolunteersinPharmaceuticalResearch，BryanTX；SmithKlineBeechamPharmaceuticals，Brentford，Middlesex，UnitedKingdomandPhiladelphia，PA.为复印所需的相应作者/地址StephenTyring，MD，PhDUniversityofTexasMedicalBranchCenterforClinicalStudies2060SpaceParkDrive，Suite200NassauBay，TX77055Phone(713)333-2288Fax(713)333-2338SmithKlineBeechamPharmaceuticals给予支持缩写题目法昔洛维对急性带状疱疹和PHN的效果宇数3,692摘要目的记录法昔洛维治疗带状疱疹急性征候和症状及带状疱疹后神经痛的效果。设计随机化双盲安慰剂对照多中心试验。环境美国、加拿大和澳大利亚36个中心。患者419个无并发症带状疱疹成人。介入起疹后72小时内患者随机得到每日三次法昔洛维500mg、750mg或安慰剂，共7天。测定估测伤口每日进行一次，多至14天，直到全部结痂，然后每周估测直至痊愈。每日获得病毒培养物，同时出现水泡。每次探视估测伤口时也记录疼痛情况，痊愈之后按月回访五次。实验期间同时进行安全性测定。结果用安慰剂比较，法昔洛维具很好耐受性，安全性好。法昔洛维明显加速伤口愈合，并缩短病毒排除期。更重要的是，与安慰剂治疗者相比，用法昔洛维治疗的患者带状疱疹后神经痛明显较快消退(快2倍)，其带状疱疹后神经痛平均病程缩短2月左右。结论口服法昔洛维500mg或750mg，每日三次共7天，是对带状疱疹有效的、耐受性很好的治疗，明显缩短了最难治的并发症带状疱疹后神经痛的持续时间。绪言带状疱疹(单纯性)在人群中发病率20％，而在老年人口中该病感染率提高3-4倍(1)。特有的带状皮疹同时伴有明显疼痛，触物感痛和皮肤过敏。治疗急性带状疱疹患者的未所遇到的挑战性问题是如何改善慢性疼痛。许多患者是一旦感染而回复正常疼痛即消失，但是某些患者痊愈之后仍继续长时间疼痛，此症状称之为带状疱疹后神经痛。该病目前是带状疱疹感染最常见的并发症，并且是最难治的疼痛症之一(2.3)。该症发病率随年龄增大而迅速提高(4.5)几乎一半60岁以上患者会罹患此并发症(2.5)。比起年青患者来说，老年患者的带状疱疹后神经痛也更严重，持续时间也更长(3)，很清楚，对于患者和医生来说，这是该病程最痛苦的一点。虽然许多年来，阿昔洛维(acyclovir)是仅有的被批准用来治疗急性带状疱疹感染患者的口服抗病毒剂，但其是否对带状疱疹后神经痛有效，仍是有争议的(6-10)。法昔洛维是盘昔洛维的很易吸收口服形式(77％生物活性可吸收)，后者是一种新的具抗水痘-带状疱疹病毒(VZV)，1型和2型单纯性疱疹病毒(HSV)，及Epstein-Barr病毒活性的抗病毒剂。盘昔洛维和阿昔洛维的体内效力取决于宿主细胞和使用的检测方法，但一般是差不多的(14-16)。盘昔洛维和阿昔洛维在VZV感染的人肺成纤维细胞中，50％抑制瘟疫浓度(IC50)分别是4.0±1.5mcg/ml和4.0±1.1mcg/ml(14)。盘昔洛维-三磷酸酯(PCV-TP)的极重要临床特征是，它比阿昔洛维-三磷酸酯(ACV-TP)在病毒感染宿主细胞中可持续较长时间(17)。对于VZV感染细胞、PCV-TP的胞内半衰期是9.1小时，而ACV-TP是0.8小时(17.18)。因此，即使血清浓度低于抑制水平，PCV-TP有能力继续抑制病毒复制。与PCV-TP在VZV感染细胞中很长胞内半衰期相联系的口服相容生物活性可获取性，表明法昔洛维在治疗带状疱疹感染上超过现有所用治疗法，可以带来重要临床优势减小总的每日剂量，降低剂量给与频度。整个给药期预期的更完全抗病毒活性覆盖面可导致临床效果的改善，尤其是对于带状疱疹后神经痛来说更是如此。因此，现设计检测法昔洛维对急性带状疱疹和带状疱疹后神经痛效果的实验。方法实验设计该试验是随机化双盲安慰剂对照多中心实验，以评价用法昔洛维500mg或750mg，并以安慰剂对照，治疗无并发症急性带状疱疹感染患者(每天三次共给药七天)的效果。年龄18岁及18岁以上患者，根据临床判断患临床无并发症带状病毒感染，这些患者均写下书面报告同意试验，系对研究项目符合要求之患者。需排除的范围包括已经出现皮疹超过72小时的患者，带状疱疹并发症(例如眼或内脏也感染，播散性带状疱疹等)，登记时已结痂的，患有其它严重潜在病的(例如免疫损害和/或HIV-感染个体)，或者怀孕或哺乳期妇女。试验过程中，禁止给患者任何协同抗病毒或免疫缓解性治疗，以及禁止在带状疱疹伤口上涂抹任何外用药。检测患者七天治疗期和治疗后的另外七天中，都要求患者每天回到诊所进行伤口和疼痛评估。到第七天伤口完全结痂的患者，治疗之后一周内每隔一天检查一次。14天之后，要求所有患者每周回访一次，直至所有伤口都掉痂为止。痊愈之后，对患者每月检查一次，看是否患带状疱疹后神经痛，持续另外5个月。皮肤上原发的丘疹、水泡、溃疡和痂分记为无、轻度(＜25个创口)、中度(25-50个刨口)或重度(＞50个创口)。病毒培养样品先取本底，然后于水疱出现后每天取样一次。要求患者根据无、轻度、中度和重度标准，将其疼痛程度分等级记录。每次探访，根据发病时间、持续时间、严重程度、观察人等医药研究所限定的相关问题，对各种情况作检测。开始医药试验以前和治疗探视结束时，均取血样作化学和血液学测定，并取尿样作浸渍片分析。统计学分析采用标准存活法、分析效力终点。采用Cox机会(hazard)成比例衰减模式进行分析(19)、设计时间依赖性协度关系评价该成比例机会假设，并采用包括主要治疗效果的模型测试效力。统计学结论根据估计的机会比例值得出。该分析中大于1的值表示，与安慰剂相比，用法昔洛维治疗的患者测定事项的出现速度较快。每个终点作两个对比法昔洛维500mg对安慰剂及法昔洛维750mg对安慰剂对比。此外，到达某一事项患者的Kaplan-Meier估计积累比例，用于作图说明试验结果。比例数据借助Fisher精确试验(2-跟踪法)加以分析。效力的主变因素是完全结痂时间，其次变因素包括病毒散播持续时间，水泡溃疡、痂和急性疼痛消失时间，以及带状疱疹后神经痛持续时间(即痊愈后疼痛消失时间)。痊愈定义为患者无丘疹、水泡、溃疡或痂时的第一次探视，且在其后任何一次探视时均未再发。同样，一种征候的消失时间是该征候完全停止，并且其后再也未有此记录的时间。病毒散播持续时间，记为所试验药物第一次给药到培养物最后一次显阳性之间的天数。试验前登记的受试者是300个患者(每组100人)。该受试者中有80％能参与检测与安慰剂有明显差别之试验，假设真实机会比为1.5，并用完全结痂指数时间(或者时间对事项)。既从“治愈对治疗”(患者至少得到1剂试验药物)人口数据，也从“可评价效力”(患者均有议定书符合条件)人口数据加以分析。两种分析结果一般差不多。本报告中，数据均采用“治愈对治疗”人口(除非另有说明)。预期定义的有关年龄、登记时皮疹持续时间、及登记时皮疹严重程度的亚组也进行检测。安全性分析包括至少得到一剂试验药物的所有患者。每项分析包括为各自终点提供情报的所有患者。即例如，掉痂时间分析包括实验期间带痂的所有患者。结果人口统计所有随机化患者(n＝419)的特征示于表1，包括性别、年龄、皮疹持续时间、皮疹位置、严重程度、和疼痛程度。约一半患者是女性。平均年龄50岁。登记时有一半以上患者有重度皮疹，60％以上为中度或有重度带状疱疹痛。人口测定同用安慰剂相比，法昔洛维治疗明显加速伤口愈合，正如由缩短完全结痂、水泡消失、溃疡愈合及脱痂时间所证明的一样。一般来说，治愈对治疗人口分析和具可评价效力的人口分析是相似的，均列入表2。正如上面所指出的，得到法昔洛维的患者比得到安慰剂的患者全部结痂出现较快。治愈对治疗分析和可评价效力分析中，机会比例表明结痂时间对法昔洛维各组来说要快1.3-1.5倍(法昔洛维500mg组机会比例治愈对治疗分析＝1.3，可评价效力分析＝1.5，而750mg组机会比例治愈对治疗分析＝1.4，可评价效力分析＝1.5)。对于进行可评价效力分析(p＝0.0245)的法昔洛维500mg受体，和进行治愈对治疗分析及进行可评价效力分析(分别为p＝0.0228和0.0162)的法昔洛维750mg受体，检测出统计学意义上的明显差别。病毒学测定同安慰剂(p＝0.0001)相比，法昔洛维明显降低病毒散播持续时间。就本底来说，法昔洛维500mg，法昔洛维750mg和安慰剂组患者分别有58％、67％和70％具VZV阳性培养物。治疗一天之后，法昔洛维组停止病毒散播的患者比例是约60％，而安慰剂组仅为40％。急性疼痛测定法昔洛维500mg组，法昔洛维750mg组和安慰剂组的急性期疼痛消失平均时间分别为20天、21天和22天。法昔洛维500mg组的机会比是1.2，而法昔洛维750mg组是1.1。虽然以治愈对治疗人口分析，以可评价效力人口分析治疗组之间没有统计意义差别，但比起安慰剂受体(p＝0.0176)，得到法昔洛维500mg的患者疼痛消失明显较快。此外，登记时重度皮疹(＞50个创口)的患者，在两组法昔洛维中疼痛均消失较快(法昔洛维500mg组治愈对治疗分析机会比＝1.9，p＝0.0028，可评价效力分析机会比＝2.9，p＝0.0001；法昔洛维750mg组治愈对治疗分析机会比＝1.3，p＝0.2143，可评价效力分析机会比＝2.0，p＝0.0136)。法昔洛维500mg组，法昔洛维750mg组和安慰剂组，以治愈对治疗人口分析，其疼痛消失平均时间分别为20天、27天和30天，以可评价效力人口分析、分别为20天、27天和53天。对于登记时呈现轻度或中度皮疹的患者来说，未发现一致趋势。带状疱疹后神经痛测定虽然所有治疗组中，治愈后疼痛的患者比例差不多(法昔洛维500mg、法昔洛维750mg和安慰剂组分别为52％、57％和50％)，但全部试验人口中，法昔洛维两剂量组明显缩短了带状疱疹后神经痛的持续时间(图1A)。机会比例分别为1.7和1.9(法昔洛维500mg和750mg)，表明与安慰剂相比，带状疱疹后神经痛消退时间几乎缩短了2倍；对于两组剂量法昔洛维来说，带状疱疹后神经痛持续时间缩短是统计意义上的(分别为p＝0.0202，p＝0.0050)。几乎90％进行带状疱疹后神经痛消失分析的患者，直至第5个月仍进行过疼痛测试。法昔洛维500mg，750mg组和安慰剂组的带状疱疹后神经痛消失平均时间分别为63天、61天和119天。最容易并发带状疱疹后神经痛的亚组患者，即50岁和50岁以上者，法昔洛维受体比安慰剂受体带状疱疹后神经痛消退快2.6倍(法昔洛维500mg和750mg分别为p＝0.0044和p＝0.0030，图1B)。这些老年病人中，法昔洛维500mg，750mg和安慰剂组的平均带状疱疹后神经痛消失天数分别为63天、63天和163天，这表示法昔洛维受体的平均缩短时间几乎是3.5个月。但对于50岁以下患者亚组，没有检测出明显效益。安全性法昔洛维耐受性很好，其安全性与安慰剂相似。法昔洛维500mg，750mg和安慰剂受体记载的最常见付作用是头痛(分别是23.2％，22.2％和17.8％)，接着恶心(分别为12.3％、12.6％和11.6％)。由涉及药品试验的研究者所指出的征候(相关的，可能相关的，未知的，或有漏检之处等情况)，再次表明，对于法昔洛维500mg，750mg和安慰剂组来说，最普通的付作用仍然是头痛(分别为8.0％、8.1％和6.8％)和恶心(分别是5.1％、3.0％和8.2％)。法昔洛维不会同时引起血液、肝功能临床化学或尿液分析参数等异常。讨论以法昔洛维每日给药三次共七天，证明明显减小带状疱疹的急性的体征和症状，以及病毒散播持续时间。最引人注目的是，得到该药的患者带状疱疹后神经痛停止时间大大缩短。法昔洛维耐受性很好，付作用与安慰剂差不多。而法昔洛维两种剂量之间，在效力和安全性方面，无明显剂量反应关系。多年来，阿昔洛维是批准用于治疗急性带状疱疹的仅有口服抗病毒剂，以800mg剂量每天五次共7-10天给药。其减轻带状疱疹急性体征和症状的效果已肯定(6、7、21-23)、但“阿昔洛维对带状疱疹后神经痛的效果却并无清楚定论”(10)。带状疱疹后神经痛是一种常见带状疱疹严重并发症。最大阿昔洛维带状疱疹病毒试验中(Mckendrik等人[8])，尽管登记试验的仅仅是最易发展成带状疱疹后神经痛的患者(如老年人)，但结果表明阿昔洛维和安慰剂，无论从影响程度来说，或带状疱疹后神经痛持续时间来说，二者均无差别。但是在两个较小试验中(Huff等人[7]；Morton和Thompson[24])，按大致相等比例登记年青人和老年人，却在开始3个月内发现有某些效果，但在第4-6月期间却无。当这些试验之一被再次分析(Huff等人[9])，可看出对带状疱疹伴发疼痛(即从登记试验直至完全停止连续疼痛)有明显效果，但并未提到对带状疱疹后神经痛有效。此外，最近的，用阿昔洛维与脱氢皮醇同时给药或单独给药7天或21天，治疗急性带状疱疹评价试验揭示，虽然与用阿昔洛维单独给药7天的患者相比，用脱氢皮醇共同给药的患者，或用阿昔洛维给药21天的患者，急性疼痛有所缓解，但不管是再用阿昔洛维治疗14天也好，还是用脱氢皮醇共同治疗也好，均不能对带状疱疹伴发疼痛频度，或完全停止疼痛的时间有何影响(10)。该研究中没有报道有关带状疱疹后神经痛的情报。同时，该试验也未包括安慰剂对照，有关阿昔洛维对带状疱疹后神经痛的效果无法得出结论。带状疱疹后神经痛被定义为与急性带状疱疹发病有关(6-8，24)，其时间为带状疱疹起疹后1-6个月，并与带状疱疹伤口愈合有关(25，26)，正如本研究所作的一样。因为带状疱疹后神经痛该定义各试验中有所不同，但是检查安慰剂治疗各组带状疱疹起疹后持续6个月的流行疼痛表明，各组中疼痛患者的人数都差不多。本研究报道，18.5％安慰剂受体起疹后疼痛6个月。该数据与其它研究发表的有关安慰剂受体流行疼痛的报道一致(6、8、24)。本实验中，与安慰剂比较，清楚证明法昔洛维明显缩短带状疱疹后神经痛病程。本实验重要特点包括预期的所定义带状疱疹后神经痛，进行实验的最长时间(几乎90％的病人愈合之后检测其带状疱疹后神经痛5个月之久)，以及依赖精确的统计法，评价带状疱疹后神经痛持续时间。本报告以单统计法(即机会比)，总结整个试验期(痊愈后5个月)的带状疱疹后神经痛。此外，疼痛消失定义为患者报告无带状疱疹相关疼痛的时间，非常重要的是，继续试验时，在其余试验期内，无疼痛再次出现。因此估计机会比二个数据表明，得到法昔洛维的患者，所研究事项之出现，比起对照组要快二倍。比起得到安慰剂的患者，在急性带状疱疹期得到法昔洛维的患者，带状疱疹后神经痛消失几乎要快2倍(500mg机会比＝1.7，p＝0.0202；750mg机会比＝1.9，p＝0.0050)。更易患带状疱疹后神经痛且持续时间更长的老年患者(50岁和50岁以上)中，急性带状疱疹期得到法昔洛维治疗的，比起得到安慰剂的，其疼痛消失快2.6倍(500mgp＝0.0044；750mgp＝0.0030)，结果带状疱疹后神经痛平均持续时间缩短3.5个月。结论是，急性带状疱疹期以法昔洛维500mg或750mg每天口服给药三次共给七天，对带状疱疹患者有明显疗效，同时提供很好的耐受性的给药方式，有效地缓解急性带状疱疹体征和症状，并缩短带状疱疹后神经痛持续时间。法昔洛维带状疱疹研究组合作者BaylorCollegeofMedicine，Houston，TXSuzanneBruce，MD，AnnetteHams，MD，AnneEpstein，MD，LisaLowry，MD，HowardRubin，MD，JohnDupuy，MD，JayHendricks，MD，JeanetteGreer，MD；BeverlyHills，CAMarvinRapaport，MD；BucksCountyClinicalResearch，Morrisville，PADavidJMiller，DO，BradSFriedmann，DO，RandiMSilverbrook，DO，WayneMariey，MD；ClinicalStudyCenter，FortMyers，FL/CapeCoral，FLStephenRZellner，MD，DavidDMichie，PhD，FelixMestas，MD，RonicaKluge，MD，QuinnonRPurvis，MD，NancySchleider，MD，JuanDomingo，MD；ColoradoMedicalResearchCenter，Denver，COJamesMSwinehart，MD，KathyWilliams，RN，LisaShultz，RN，BonnieRochambeaumLPN；DeaconessFamilyMedicine/OldOrchardGeriatrics&FamilyMedicine/SouthsideFamilyPractice/SpurgeonMedicalGroup/St.LouisMedicalResearch，St.Louis，MOJamesNahlik，MD，RickABarparash，PharmD，DavidCampbell，MD，JamesPrice，MD，MarkKing，MD，PercivalMoraleda，MD，MicnaelToro，MD，MartaMortensen，MD，MelindaWalker，MD，BryanSteele，MD，KathleenCastellanos，MD，MDaleTerrel，MD，JesseeCrane，MD；RobertZink，MD，ScottSoerries，MD，CharlesNester，MD，StephenNester，MD，GlennonFox，MD，CharlesCrecelius，MD，MortonSinger，MD，LindaStanton，MD；GeorgeWashingtonUniversityMedicalCenter，Washington，DCMervynLElgart，MD，GayieMasri-Fridling，MD，MichaelNoonan，MD，PamelaScheinman，MD.MCarolMcNeely，MD，MariaTumer，MD；GeorgetownUniversityMedicalCenter，Washington，DCVirginiaISulica，MD；GeorgiaClinicalResearchCenter，Atlanta，GAStephenJKraus，MD，EdmondIGriffin，MD，DScottKarempeiis，MD，BetteCPotter，MD，DianeMSmith，LPN；HarborviewMedicalCenter，Seattle，WALawrenceCorey，MD，ThomasGill，MD；HenryFordHospital，Detroit，MIOrtandoGRodman，MD，RobertNorum，MD，DennisBabel，PhD；LeCentreHosptitaiierdeI′UniversiteLaval，Ste.Foy，Quebec，CanadaAlainMartel，MD；LSUSchoolofMedicine/CharityHospitalofLouisianaatNewOrleans/LSULionsClinic，NewOrleans，LALeeTNesbitt，Jr.MD，BrianDLee，MD，DonnaGHeitter，MD，EricHollabaugh，MD；MaplewoodFamilyPractice/PiedmontResearchAssociates，Winston-Satem，NCJonnBRThomas.MD.SherrillDBraswell.Jr.，MD，JonnGRoachIII，MD，RichardCWorf，MD，ChampMJones，MD，ThomasBCannon，MD，ThomasWLittlejohn，III，MD，KeithVVanZandt.MD，GinaGottesmanShar，MS；Melbourne，AustraliaAndrewHellyar，MBBS；MinnesotaClinicalStudyCenter，Fridley，MNHIrvingKatz，MD，StevenEPrawer，MD，JaneSLindholm，MD，NgoTHien，MD，FrederickSFish，MD.JackCScott，MD，StevenKempers，MD，MElizabethBriden，MD；Montreal，Quebec，CanadaMichelLassonde，MD，ClaudeGirard，MD；Montreal，Quebec，CanadaVictorOliel，MD；Mt.SinaiHospital，Toronto，Ontario，CanadaAndrewSimorMD，DLow，MD，HVelland，MD，WGold，MD；NalleClinic/Metrolina/NalleClinic，Charlotte，NCJohnLBenedum，MD，OpheliaEGarmon-Brown，MD，WSTucker，Jr.，MD，KimTam，MD，EdLandis，MD，C.WhitBlount，MD，SelwynSpangenthal，MD，GeoffreyChapman，MD；PalmBeachCenterforClinicalInvestigation，WPalmBeach，FLLeeFischer，MD，HollyW.Hadley，MD；St，Joseph′sHealthCentreofLondon，London，Ontario，CanadaDanielGregson，MD，OleHammerperg，MD；St.Michael′sHospitalToronto，Ontario，CahadaIgnatiusFong，MD；SIUSchoolofMedicine，MemorialMedicalCenter，St.John′sHospital，Springfield，ILLarryAVonBehren，MD，SergioRabinovich，MD，NancyKhardori，MD；SmithKlineBeechamPharmaceuticals，Philadelphia，PA，USA，Brentford，Middlesex，UK，Melbourne，Australia，andOakville，Ontario，CanadaRobinSaltzman，MD，RonBoon，B.Sc.(Hons).，C.Biol.，M.I.Biol.，DavidFitts，PhD，CharlesGrier，PhD，DavidGriffin，DuncanMcKay，RichardBirkenmaier，SimonBishop，G.LynnMarks，MD，LeslieLocke，PhD，ReginaJurewicz，RPh，SusanWeill，BSN，ThomasMayewski，CarolFrazier，AnnGrossman，JamesMacDonald，PamMurphy，KathrynStiede，MaryBethWeigart，MaryLavidiotis，MarilynHosang，JimParsons；SunnybrookMedicalCentre，Toronto，Ontario，CanadaAnitaR.Rachlis，MD；Toronto，Ontario，CanadaGaryDSchachter，MD，RickyKSchachter，MD；UniversityofAdelaide，Adelaide，SouthAustraliaJohnMarley，MD，DavidGordon，MD，PeterHallsworth.PhD，DianeMarkham，RN，ElizabethWilkinson，RN，MGeraldineSmith，RN；UniversityofArizonaHealthSciencesCenter，Tucson，AZKevinWelch，MD；UniversityofCalifornia，SanDiegoSchoolofMedicine/VAMedicalCenter，SanDiego，CADanialPiacquadio，MD，AnnFleming，RNUniversityofCincinnati，Cincinnati，OHDebraLBreneman，MD，BhaktaVChatty，MD，StevenManders，MD，BorisLushniak，MD；UniversityofMiami，Miami，FLDanielHogan，MD；UniversityofNewcastle，Callaghan，NewSouthWales，AustraliaAlexanderReid，MD.GTannock，MD，NannetteDick，RN，LomaCrossley，RN；UniversityofTexasMedicalBranch，Galvestorr，TXStephenK.Tyring，MD，PhD，RobertPurvis，MD，DaynaDiven，MD，NeillPorter.MD；UniversityofTexasMedicalSchoolatHouston，Houston，TXAdelaideAHebert，MD，JohnBradfordBowden，MDKeithEdwardSchulze，MD；UniversityHospital，Saskatoon，Saskatchewan，CanadaKurtEWilliams，MD，JMConly，MD，CAnderson，MD；VAMedicalCenter，Minneapolis，MNJanellenSmith，MD，NancyKrywonis，MD；VAMedicalCenter，Sepulveda，CAMadaleneCYHeng，MD；VolunteersInPharmaceuticalResearch，Bryan，TXTedLRea，MD，TerryJones，MD；WenatcheeValleyClinic，Wenatchee，WARichardTucker，MD，ByronWLee，MD，CookyOgle；WestlakeVillage，CA/SimiValley，CAJamesSWeintraub，MD；WestmeadHospital，Westmead，AustraliaA.Cunningham，MBBS，MD，DominicDwyer，MBBS，DavidHolland，MBBS，MargaretFordham，RN，GraemeMiller，MBBS，TerinaSylvester，RN；WestPacesFerryHospital，Atlanta，GAStevenIMariowe，MD，MarkLTanner，MD；Wheatridge，COPasqualeADiLorenzo，MD.参考文献1.GelbLD.Varicellazostervirusinfections.CurrOpinInfectDis.1989；2256-61.2.PortenoyRK，DumaC，FoleyKM.Acuteherpeticandpostherpeticneuralgiaclinicalreviewandcurrentmanagement.AnnNeurol.1986；20651-64.3.LoeserJD.Herpeszosterandpostherpeticneuralgia.Pain.1986；25149-64.4.StrommenGL，PucinoF，TightRR，BeckCl.HumaninfectionwithherpeszosterEtiology，pathophysiology，diagnosis，clinicalcourse，andtreatment.Pharmacotherapy.1989；852-68.5.DemoragasJM，KierlandRR.Theoutcomeofpatientswithherpeszoster.ArchDermatol.1957；75193-6.6.WoodMJ，OganPH，McKendrickMW，CareCD，McGillJI，WebbEM.Efficacyoforalacyclovirtreatmentofacuteherpeszoster.AmJMed.1988；85(Suppl2A)79-83.7.HuffJC，BeanB，BalfourHH，LaskinOL，ConnorJD，CoreyL，etal.Therapyofherpeszosterwithoralacyclovir.AmJMed.198885(Suppl2A)84-9.8.McKendrickMW，McGillJl，WoodMJ.Lackofeffectofacyclovironpostherpeticneutslgia.BrMedJ.1989298431.9.HuffJC，DruckerJL，ClemmerA，LaskinOL，ConnorJD，BrysonYJ，etal.EffectoforalacyclovironpainresolutioninherpeszosterAreanalysis.JMedVirol.1993；1(Suppl1)93-6.10.WoodMJ，JohnsonRW，McKendrickMW，TaylorJ，MandalBK，Crooks，J.Arandomizedtrialofacyctovirfor7daysor21dayswithandwithoutprednisolonefortreatmentofacuteherpeszoster.NewEnglJMed.1994；330896-900.11.PueM，BenetLZ.Pharmacokineticsoffamciclovirinman.AntiviralChemChemother.1993；4(Suppl)47-55.12.BoydMR，BaconTH，SuttonD，ColeM.Antiherpesvirusactivityof9-(4-hydroxy-3-hydroxy-methylbut-1-yl)guanine(BRL39123)incellculture.AntimicrobAgentsChemother.1987；311238-1242.13.BoydMR，BoonRJ，FowlesSE，PaganoK，PrinceWT，SuttonD，etal.SomebiologicalpropertiesofBRL42810，awell-absorbedoralprodrugoftheanti-herpesvirusagentBRL39123.AntiviralRes.1988；9146.14.BoydMR，SafrinS，KernER.Pencictovirareviewofspectrumofactivity，selectivity，andcross-resistancepattem.AntiviralChemChemother.1993；4(Suppl)3-11.15.BaconT，SchinaziR.Anoverviewofthefurtherevaluationofpencicloviragainstherpessimplexvirusandvaricella-zostervirusincellculture，highlightingcontrastswithacyclovir.AntiviralChemChemother.1993；4(Suppl)25-36.16.DeClerqE.Comparativeefficacyofantiherpesdrugsindifferentcelllines.AntimicrobAgentsChemother198221661-317.EamshawDL，BaconTH，DarlisonSJ，EdmundsK，PerkinsRM，VereHodgeRA.ModeofantiviralactionofpenciclovirinMRC-5cellsinfectedwithherpessimplexvirus.AntimicrobAgentsChemother.1992；362747-57.18.Standring-CoxR，BaconTH，HowardB，GilbartJ，BoydMR.Protongedactivityofpencicloviragainstvaricella-zostervirusincellculture[Abstract].InProgramandAbstractsofthe7thInternationalConferenceonAntiviralResearch.Charleston.SC；1994114.19.CoxDR.Regressionmodelsandlifetables(withdiscussion).JRoyalStatSoc，SeriesB.1972；34187-220.20.HochbergY.AsharperBonferroniprocedureformultipletestsofsignificance.Biometika.1988；75(4)800-2.21.McKendrickMW，McGillJI，WhiteJE，WoodMJ.Oralacyclovirinacuteherpeszoster.BrMedJ.1986；2931529-32.22.WoodMJ，McKendrickMW，McGillJI.Oralacyclovirforacuteherpeszosterinfectionsinimmune-competentadults.Infection.1987；15(Suppl1)S9-13.23.SasadeuszJJ，SacksSL.Systemicantiviralsinherpesvirusinfections.DermClinics.1993；11171-8524.MortonP，ThompsonAN.Oralacyclovirinthetreatmentofherpeszosteringeneralpractice.NZMedJ.1989；102933-5.25.CoboML，FoulksGN，LiesegangT，LassJ，sutphinJE，WilhelmusK，etal.Oralacyclovirinthetreatmentofacuteherpeszosterophthalmicus.Ophthalmology.1986；93(6)763-70.26.WatsonPN，EvansRJ.PostherpeticneuralgiaAreview.ArchNeurol.1986；43836-40.表1.登记参加试验的患者特征法昔洛维500mg法昔洛维750mg安慰剂患者数138135146男女百分比(女/男)45.7/54.348.9/51.147.3/52.7平均年龄50.149.549.1＜50岁(％)49.348.952.1≥50岁(％)50.751.147.9皮疹持续时间(％)＜48小时47.856.349.348-72小时51.5*43.750.7皮疹患处(％)胸部50.056.354.8颈部25.418.526.0腰部14.513.313.7颅侧5.17.44.1骶部5.14.41.4皮疹严重程度(％)无伤口--0.7轻度21.025.923.3中度22.520.724.7重度56.553.351.4疼痛程度(％)无5.85.98.2轻度24.128.933.6中度36.534.130.8重度32.831.127.4*一个患者起疹之后77小时登记的表2.皮上伤口消退*法昔洛维500mg法昔洛维750mg安慰剂全部结痂时间N119(91)120(92)133(101)平均天数5(6)6(6)7(7)机会比1.3(1.5)1.4(1.5)95％C.I.1.0-1.7(1.1-2.0)1.0-1.9(1.1-2.1)p值0.0995(0.0245)0.0228(0.0162)水泡消失时间N133(104)131(103)143(110)平均天数5(5)5(5)6(6)机会比1.4(1.6)1.7(2.0)95％C.I.1.1-1.9(1.2-2.2)1.3-2.2(1.4-.2.7)p值0.0129(0.0024)0.0004(0.0001)溃疡消失时间N72(55)73(59)89(70)平均天数7(7)7(7)9(10)机会比1.6(1.7)1.6(1.7)95％C.I.1.1-2.2(1.2-2.5)1.1-2.2(1.2-2.5)p值0.0119(0.0064)0.0087(0.0065)掉痂时间N129(103)126(101)142(112)平均天数19(19)20(20)21(21)机会比1.3(1.5)1.2(1.2)95％C.I.1.0-1.7(1.1-2.0)0.9-1.6(0.9-1.6)p值0.0476(0.0092)0.1926(0.2185)*治愈对治疗人口分析和可评价效力人口分析(以括号表示)法昔洛维剂量和安慰剂相比多重比较校准后无统计意义(20)权利要求1.治疗(包括预防)哺乳动物(包括人)PHN的方法，该方法包括给需要此种治疗的哺乳动物施用有效量式(A)化合物，或其生物活性前体，或前述两化合物任意之一的药物学上可接受的盐，磷酸酯和/或酸基衍生物，2.式(A)化合物或其生物活性前体，或者该两化合物任意之一的药物学上可接受的盐，磷酸酯和/或酰基衍生物在制备治疗(包括预防)PHN的药物中的应用。3.治疗(包括预防)PHN用的药物组合物，其中含有式(A)化合物，或其生物活性前体，或者该二化合物任意之一的药物学上可接受的盐，磷酸酯和/或酰基衍生物，和药物学上可接受的载体。4.根据权利要求1、2或3的方法，应用或组合物，其中治疗是在起疹72小时内开始的。5.根据权利要求4的方法，应用或组合物，其中治疗是在起疹48小时内开始的。6.根据权利要求1-5中任一权项的方法，应用或组合物，其中治疗期是7天。7.根据权利要求1-6中任一权项的方法，应用或组合物，其中治疗是对50岁以上患者进行的。8.根据权利要求7的方法，应用或组合物，其中治疗是对60岁以上患者进行的。9.根据权利要求8的方法，应用或组合物，其中治疗是对70岁以上患者进行的。10.根据权利要求1-9中任一权项的方法，应用或组合物，其中化合物是法昔洛维。11.根据权利要求10的方法，应用或组合物，其中法昔洛维按250mg、500mg、750mg剂量每日三次给药。12.根据权利要求11的方法，应用或组合物，其中法昔洛维按250mg剂量每日三次给药。13.根据权利要求11的方法，应用，或组合物其中法昔洛维按500mg剂量每日三次给药。全文摘要治疗哺乳动物(包括人)PHN的方法，该方法包括给其施用式(A)化合物或其生物活性前体，或者该二化合物任意之一的药物学上可接受的盐、磷酸酯和/或酰基衍生物之有效量。文档编号C07D473/18GK1135180SQ94194138公开日1996年11月6日申请日期1994年10月4日优先权日1993年10月5日发明者R·J·布恩,D·R·J·格里芬申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司