蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列的制作方法

专利名称：蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列的制作方法
蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)[简称降糖胰康片(胶囊)]系列，是将具有胰岛素加强剂和胰腺功能康复剂作用的蛋氨酸铬与临床疗效确切的糖尿病口服降糖药配伍组合成片剂或胶囊，涉及蛋氨酸铬的制备技术及药代动力学、配伍等临床药理学和药物制剂技术。本发明属于新药开发技术领域。
目前，虽然有许多治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM,Ⅱ型)的药物，但无一种是理想的药物；而胰岛素依赖型糖尿病(IDDM,Ⅰ型)，虽然有胰岛素，但由于使用方法的局限性，长期注射给药给患者带来了痛苦和不便。因此，在发掘新的治疗糖尿病药物的同时，将现有的临床疗效确切的药物经优化、配伍、组合成一个整体片剂或胶囊，使具有不同作用模式和不同作用部位的降糖药物组合成具有互补作用和协同作用，对糖尿病尚不太清楚的多种病因进行多元药物治疗，满足临床和广大患者实施联合用药治疗的需要和要求。
本发明的目的是第一个目的是，研制成具有胰腺靶向性的蛋氨酸铬配位化合物，作为胰岛素的加强剂和胰腺功能的康复剂，针对糖尿病相应的病因进行治疗；第二个目的是，将具有促进胰岛素分泌、改善胰岛素作用、减缓碳水化合物吸收、促进胰岛功能恢复的药物组合成整体片剂或胶囊，实现糖尿病治疗的联合用药，发挥药物的互补和协同作用，增强药物疗效；第三个目的是，对众多的药物进行优化、配伍、组合达到减少或避免药物的副作用，提高用药的安全性；第四个目的是，降糖胰康片(胶囊)不仅为临床联合用药和进行多种病因的多元治疗提供了新的方案，而且节省了用药量和制造费用，降低了费/效比，具有明显的经济效益；第五个目的是，根据实验研究和临床观察，发明人提出糖尿病发病原因之一是自由基损伤胰腺组织导致胰岛功能异常的糖尿病病因学说，研制成具有促进胰腺康复作用和胰岛素加强作用的蛋氨酸铬配位化合物进行针对性治疗；第六个目的是，以口服胰岛素代替临床胰岛素注射剂，减轻病人用药的痛苦和不便；第七个追求目的是，为正在研制的治疗糖尿病新药和降糖专利药的联合、配伍提供新的前景设计方案；下面对发明进行详细叙述。
一、蛋氨酸铬的制备蛋氨酸铬是由三价铬〔Cr(Ⅲ)〕与蛋氨酸化学合成的配位化合物。其主要生物功能表现为糖尿病的胰岛素加强剂和胰腺功能的康复剂，是发明人提出的“糖尿病病因之一是自由基损伤胰腺组织导致胰岛功能异常”学说的针对性治疗药物，具有双向调整血糖和预防Ⅱ型糖尿病发生的作用，可望成为糖尿病的标准治疗药物之一。
(一)三价铬〔Cr(Ⅲ)〕1．三价铬〔Cr(Ⅲ)〕的性质铬是一种具有多种原子价的元素，Cr(Ⅲ)是人体内必需的生命金属微量元素，在正常的糖代谢和脂代谢中具有重要作用，还具有增强对自由基的清除及抑制自由基产生的作用。Cr(Ⅲ)是最稳定的一种形式，人体内的铬基本是Cr(Ⅲ)的配位化合物。Cr(Ⅲ)的配位化合物的生物配价键是铬在生理pH条件下溶解、吸收、发挥生理功能的先决条件。Cr(Ⅲ)形成配位化合物的能力很强，主要是形成六配位的化合物，其单核配位化合物的空间构型为八面体，Cr(Ⅲ)离子提供6个空轨道，形成6个d2sp3杂化轨道。在生物体内，铬能起作用是由于它能与较弱的有机配体或无机配体形成易溶解的配合物，蛋氨酸作为配体在生理条件下，能抑制Cr(Ⅲ)的羟桥合作用，能预防甚至逆转羟桥合作用，保持Cr(Ⅲ)的生物学活性。
2．体内三价铬〔Cr(Ⅲ)〕的含量与分布人体内的铬主要浓集在肝、脾、软组织和骨里，很难进入胰腺，胰岛素依赖型糖尿病(IDDM,Ⅰ型)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM,Ⅱ型)病人胰腺和肝组织中的铬含量都低于健康人。但是，一般铬的化合物都不影响铬在人体内的分布，Cr(Ⅲ)主要束缚在肝、脾和肾内。因此，靶向性给胰脏供铬是防治糖尿病的一个重要课题。
3．Cr(Ⅲ)的生物化学功能铬是动物和人体必需的生命金属微量元素，是一系列酶和蛋白的活性中心的组成部分，其生物化学功能主要是作为胰岛素的加强剂和胰腺功能的康复剂。在与胰岛素相关的作用方面，例如从葡萄糖摄入量、葡萄糖氧化到二氧化碳和葡萄糖转化到脂肪等，铬加强胰岛素作用。对胰岛素而言，并不是作为它的取代物，而是体内铬与蛋白质、核酸及各种低分子的配体结合，参与机体的糖和脂肪代谢；在与自由基相关的作用方面，已观察到铬的生物效应，Cr(Ⅲ)不仅具有增强对自由基的清除作用，而且还有抑制自由基产生的作用，对Cr(Ⅲ)的生物化学功能有了新的认识和发现。
人类缺铬的现象是存在的，缺铬现象严重的地区，糖尿病的发病率高，糖尿病患者容易合并其它致死的疾病。因此，补充缺铬可防治糖尿病与动脉粥样硬化。成人每天供给20～50μg即能满足生理需要，缺铬患者安全和适当的铬摄入量为50～200μg/天。
(二)蛋氨酸蛋氨酸(甲硫氨酸)Methioninum(Methionine)
分子式与分子量C2H11NO2S:149.21结构式
1．一般性质本品广泛存在于动物蛋白中，可以蛋白水解来制得，也可由合成而制得，为白色六角形结晶，含有一个氨基和羧基的中性氨基酸，是人体必需氨基酸。1％溶液pH为5.6～6.1，在水中溶解度(g/L)25℃时为33.1，溶解度随温度升高增加。无毒，一般公认是安全的。
2．生物学活性与临床应用是含硫氨基酸，体内合成胆碱需由蛋氨酸供给甲基，是蛋氨酰转移核糖核酸(tRNA)合成酶的底物。胆碱是卵磷脂的组成部分，胆硷与积存肝内的脂肪作用，变为易吸收的卵磷脂，清除肝内的沉积脂肪，临床用于肝炎、肝硬变、脂肪肝的治疗。蛋氨酸在体内供给硫以合成非外源性氨基酸胱氨酸，而后者具有解毒作用，用作酒精、磺胺类中毒辅助治疗药物。
蛋氨酸是一种抗氧剂，是有效的自由基清除剂。
3．特殊的生物化学功能1)铬的天然配位体从已完成的金属蛋白、金属酶晶体结构分析的结果看，蛋氨酸残基上的硫(S)原子是金属离子配位的最常见最重要的配位基团。
蛋氨酸与铬形成的配位化合物，在生理条件下，它们抑制Cr(Ⅲ)的羟桥合作用，保证铬和蛋氨酸的生物学活性。
2)胰腺的靶向性载体实验研究证实，蛋氨酸与铬结合具有明显的靶向性，口服后25～30分钟，蛋氨酸铬在胰腺中的量比在肝脏中高7～8倍。为将Cr(Ⅲ)和蛋氨酸进入胰腺作为治疗、诊断造影提供了新的途径和方法。
3)自由基清除剂Cr(Ⅲ)与蛋氨酸都具有清除自由基作用，还有抑制自由基产生的作用，形成配位化合物后增强了二者的协同作用。由于蛋氨酸铬能靶向性传递到胰腺，对腺胰具有治疗作用。
(三)蛋氨酸铬配位化合物的合成蛋氨酸铬是一种配位化合物，是由给出电子对或多个不定域电子的蛋氨酸中性分子配位体和具有接受弧电子对或多个不定域电子的空位的中心离子三价格Cr(Ⅲ)，按一定的组成空间构型所形成的排列在其周围所组成的个体为特征的化合物。
1．化学合成原则1)在形成络离子时，配位体和中心离子之间以配位键相结合。其中蛋氨酸总是电子给予体，中心离子铬总是电子对受体。蛋氨酸在中心离子Cr(Ⅲ)周围排布的空间方位为八面体，Cr(Ⅲ)在八面体的中心，配位体在六个顶点上。
2)在蛋氨酸中性分子中有S、O、N和C含有“弧对电子”，即可以成键而尚未用来成键的电子对。一般情况下，不管蛋氨酸配位原子上有几个弧电子对，在形成配位键时都只使用其中的一对而形成一个配位键。
3)Cr(Ⅲ)中心离子有价电子的空轨道来接受蛋氨酸给予的电子对并有足够强的吸引力。Cr(Ⅲ)一般可接受6电子对，形成6配位数。
Cr(Ⅲ)最重要的生物配体有三类，蛋白质、聚核苷酸和醣类，均为高分子化合物。
2、蛋氨酸铬的合成Cr(Ⅲ)离子电子层结构为3d34S04P3，因此可提供6条能量相近的轨道，且Gr3+离子半径小，正电荷较高，因此Cr(Ⅲ)易于形成配位数为6的d2SP3型配合物。蛋氨酸与三价铬的配位状况，由于蛋氨酸上存在两类Cr(Ⅲ)结合部位，强结合的配原子是S、N和O，则Cr(Ⅲ)的特征配位数是6，因此，蛋氨酸与Cr(Ⅲ)形成八面体结构。
从已完成的金属蛋白、金属酶晶体结构分析的结果看，蛋氨酸侧链疏水基含硫(S)原子，是金属离子配位的最常见最重要的配位基团，是与Cr(Ⅲ)以配位相结合的键。
1)电催化合成
2)电子转移
3)取代反应铬代蛋氨酸可按下列方法合成。
(四)蛋氨酸铬的生物学功能1．对胰腺的保护作用蛋氨酸铬是含铬的有机配位化合物，具有三价铬Cr(Ⅲ)和蛋氨酸的生物活性的协同作用，主要表现在以下三个方面。
1)胰腺的靶向性药剂在口服合成的蛋氨酸铬后25～30分钟，蛋氨酸铬在胰腺中的量比在肝脏中高7～8倍，由于常规方法很难把诊治药物带进胰脏，尤其是把Cr(Ⅲ)输送至缺铬的胰腺内。实验研究证明，蛋氨酸铬是目前胰腺有效的靶向性药剂，可用于胰腺的造影诊断和治疗。
2)促进胰腺功能胰腺在合成消化酶时，需大量氨基酸和铬，促进胰腺的胰岛的分泌功能及提高胰岛素的敏感性。
3)清除和抑制自由基对胰腺的损伤实验研究证明，蛋氨酸铬不仅能清除胰腺的自由基，而且能抑制自由基的产生，其清除自由基作用比单独Cr(Ⅲ)和单独的蛋氨酸强。
2．对糖和脂肪代谢的作用1)蛋氨酸铬是胰岛素的加强剂胰岛素最显著的功能之一是具有降低血糖的作用，铬则以Cr(Ⅲ)的配位化合物蛋氨酸铬作为胰岛素的一种“协同激素”。胰岛素调节糖代谢的机制是协助糖进入细胞膜，而蛋氨酸铬能促进胰岛素与组织结合，使胰岛素的作用得以充分发挥。
葡萄糖氧化分解释放出能量，也需要胰岛素和铬参加。葡萄糖在体内酵解过程中需要一种葡萄糖磷酸变位酶进行催化，甚至在没有镁存在时，它能维持这种酶正常工作。由于铬和胰岛素有一种互相协同作用，铬能使胰岛素分子结构稳定。
2)蛋氨酸铬的趋脂作用蛋氨酸铬参与脂代谢并加速脂肪氧化，有助于动脉壁中脂质的运输和清除。缺铬可能是动脉粥样硬化的一个致病因素，而蛋氨酸铬增强了Cr(Ⅲ)和蛋安酸的脂代谢作用。体内合成胆碱需由蛋氨酸供给甲基，由胆碱等组成的卵磷脂是脂肪运输及清除脂肪沉积的不可缺少的物质。因此，蛋氨酸铬的脂代谢作用是预防和治疗动脉粥样硬化和保肝的有效药物。
(五)自由基损伤胰腺的糖尿病的病因学说目前，引起糖尿病的病因尚不太明了。大量的研究工作集中在对遗传因素的研究，而对环境因素研究较少。但是，从流行病学研究和临床观察等多方面综合研究，发明人认为自由基损伤导致胰腺功能异常是引起成年型糖尿病的重要因素。因此，发明人提出自由基损伤胰腺的糖尿病的病因学说。
1．自由基损伤胰腺的表现1)胰岛分泌功能降低，表现胰岛素分泌不足；2)胰岛素敏感性降低；3)胰岛内抗氧剂和微量元素缺乏，实验研究证明，Cr(Ⅲ)是一种自由基清除剂，而且还是抑制自由基产生的活性物质，具有防止Ⅱ型糖尿病发生的作用；2．诊断性治疗的反应给与抗氧剂，尤其是靶向性蛋氨酸铬对受损胰腺功能的恢复，有明显的治疗效果；同样，给与自由基清除剂SOD，可增强胰岛素的敏感性。因此，发明人认为，本发明的蛋氨酸铬也是针对糖尿病的自由基损伤胰腺的病因学说的病因治疗药物之一。
二、组合原理与方法组合是将两种以上的药物配伍组织成为整体制剂供临床和病人使用。药物组合之后可以加强药理作用，减轻副作用和药物刺激性等。其组合原理以配伍药物不互相起反应为前提，选择给药途径相同、给药的时间间隔及药物在人体内的代谢过程具有互补作用，配伍药物必须是具有不同作用模式和不同作用部位使其产生协同作用的临床药理相同的药物。
组合方法是，将不能直接被应用的降糖药配伍处方与适宜的辅料，通过制剂技术制成整体片剂或胶囊供临床和病人应用。
三、与蛋氨酸铬组合的降糖药物(一)磺酰脲类降糖药磺酰脲类口服降糖药有第一代的(1)甲磺丁脲(Tolbutamide,D860),(2)氯磺丙脲(Chlorpropamide)；第二代的口服降糖药包括(1)格列本脲(Glyburide，优降糖),(2)美吡达(Glipizide),(3)达美康(Gliclazide),(4)甲磺二冰脲(Glibor-nuride，克糖利),(5)喹磺环已脲(Gliquidone，糖适平)，及可能成为治疗的新药(6)格列美脲(Glimepiride)等。
1．降糖的机理1)刺激胰岛β细胞及时分泌更多的胰岛素应用此类药物血浆胰岛素可升高，还可刺激胰岛β细胞增生。
2)增加身体组织对胰岛素的敏感性增加身体组织细胞上的胰岛素受体数量，并增强两者之间的亲和力，促进胰岛素的生理作用。
3)其他作用抑制高糖素和生长抑素的分泌；抑制肝脏胰岛素酶活性使胰岛素在肝脏内分解代谢减低；抑制肝糖原异生及肝糖原分解，使肝脏葡萄糖输出减少，肝糖原增加。
2．适应症磺酰脲类药主要应用于以下病人1)在非肥胖的中年以上起病的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM,Ⅱ型)，经饮食治疗、体育运动疗法血糖仍控制不良者。
2)使用胰岛素只需20～40单位即可控制血糖者，磺酰脲类药物往往可替代胰岛素。
3)使用胰岛素治疗者可联合第2代磺酰脲类药，以减少胰岛素用量，增强疗效。
4)病程在十年以内，虽有血糖明显升高，亦可试用。
3．磺酰脲类药物的禁忌证有以下几种1)胰岛素依赖型糖尿病(IDDM,Ⅰ型)及Ⅱ型伴酮症酸中毒、高渗性昏迷者禁用；2)对于Ⅱ型患者，已经有明显的心、脑、肝、肾、眼部并发症者禁用；3)血浆胰岛素及C肽水平低下Ⅰ型者忌用；4)对于造血系统受抑制、白细胞减少者不宜；5)每日应用胰岛素量超过20单位以上者禁用；4．磺酰脲类药物的副作用低血糖是磺酰脲类衍生物的主要副作用，尤其对老年人，氯磺丙脲和优降糖更容易发生低血糖副作用，对酗酒、纳食差、肾功能受损和能加强这类药物作用的药，更能增加低血糖风险。
(二)双胍类降糖药常用的双胍类降糖药有，(1)苯乙双胍(Phenethyliguanide，降糖灵)和(2)二甲双胍(Metformin，降糖片)。
1．降糖的机理1)增加靶细胞中胰岛素受体数目的亲和力，增强胰岛素的敏感性和生理作用。
2)抑制肝脏内糖原异生，增加肌肉内葡萄糖的无氧酵解。
3)抑制葡萄糖从肠道吸收。
4)增加周围组织对葡萄糖的利用。
2．适应症和禁忌症双胍类药物的适应症包括1)用于肥胖型非胰岛素依赖型糖尿病，在降血糖的同时，可起到减肥作用。
2)服用磺酰脲类药物效果欠佳者，可联用双胍类，并可减轻体重。
3)对于胰岛素依赖型糖尿病必要时胰岛素联用双胍类降糖药，可取得较好疗效。
双胍类降糖药的禁忌症与磺酰脲类相同，特别是出现糖尿病急慢性并发症，如重度脑、心、肝、眼以及有重度感染等都应停用双胍类，改用胰岛素以防乳酸性酸中毒。
3．双胍类药物的副作用多有胃肠道不适，如恶心、食欲下降、厌食、腹泻等，大多数患者随着时间可消失。
(三)葡糖甙酶抑制剂葡糖甙酶抑制剂用于临床治疗的有阿卡波糖(Acarbose)和波格列波糖(Bo-glybose)。
1．降糖作用机理葡糖甙酶抑制剂进入肠道后，能竞争性地并剂量依赖性地抑制肠道α-葡糖甙酶，使摄入肠内的糖类无法与后者结合，因而各种糖类便减缓吸收，导致餐后血糖和胰岛素水平缓慢及少量升高，能够改善饮食治疗、口服降糖药或用胰岛素患者的血糖稳定指数。因此，本药是从葡萄糖的来路上制造障碍，而不是促进其利用。
2．适应症和禁忌症适用于非胰岛素依赖型糖尿病轻症患者及老年人，本药对控制餐后高血糖较佳。
3．葡糖甙酶抑制剂的副作用其主要副作用是胃肠道的不耐受性，主要与剂量有关，并呈一过性，且在治疗的最初几周内发生。因此，用药剂量应缓慢增加，逐渐调整。
(四)口服胰岛素毫微球胰岛素(Insulin,INS)注射剂是临床治疗胰岛素依赖型糖尿病(IDDM,Ⅰ型)的必备药物和传统剂型，患者需长期忍受反复皮下注射的麻烦和痛苦，因而寄希望于口服吸收和其他的胰岛素给药方法。但是，口服胰岛素吸收的难点主要是，药物在胃肠道中易被酸催化降解和蛋白水解酶分解失活；其次是胰岛素分子间的聚合趋势，分子量大于6000，扩散通过胃肠壁的上皮细胞层及进入肝脏时首过代谢等亦破坏胰岛素的活性。
国内在胰岛素口服制剂的研制中，北京医科大学药学院张强等，用聚氰基丙烯酸烷基酯为材料制备的生物利用度较高，而降血糖作用时间较短的口服胰岛素毫微球有了明显的进展。在国外，美国俄亥俄医学院研究了一种外包特殊高分子材料的胰岛素胶囊，可防止胰岛素在胃和小肠内被降解，制剂中加入5-甲基水扬酸，可促进其吸收。此药于1994年已试用于胰岛素依赖型糖尿病〔Scrip 1990.(1478):30；(1501):23；1990,(1504):26.〕磺酰脲类药治疗非胰岛素依赖型糖尿病无效，常由于胰岛素分泌进一步减少所致。因此，需补充外源性胰岛素。胰岛素治疗Ⅱ型糖尿病的首要目的是抑制临床症状，最终目的是防止并发症。因此，对IDDM病人和NIDDM病人都有迫切采用口服胰岛素的愿望和要求。
(五)正在研制的治疗糖尿病的新药1．刺激胰岛素分泌的药物(1)新的磺酰脲类化合物格列美脲(Glimepiride)是优于优降糖的新药，能减少引起低血糖的副作用；(2)非磺酰脲类促胰岛素分泌药物瑞格列奈(Repaglinide)，有利于肾功能不良的患者；(3)α2-肾上腺素拮抗剂，能增加葡萄糖诱发的胰岛素分泌；(4)高血糖素样肽-Ⅰ(GLP-1)。
2．减少胰岛素抗药性的制剂的新药有(1)噻唑烷二酮、吡格列酮(Pioglita-zone)、达格列酮(Darglitazone)和能改善肥胖症患者及Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素抗药性和葡萄糖耐受性的曲格列酮(Troglitazone)，可避免严重的副作用；(2)脂质干扰剂；(3)高血糖素拮抗剂；(4)钒化合物等。
3．减慢碳水化合物吸收的制剂有(1)1-脱氧吉瑞霉素衍生物米格列醇(Migilitol)，对Ⅱ型糖尿病辅助治疗的药物有(2)支链淀粉类似物(Pramlintide)。
最近，通过对上述可能治疗糖尿的新药的应用推荐，用α-糖甙酶抑制剂阿卡波糖和噻唑烷二酮，尤其是曲格列酮，情况正在改变，药物数量的增加有利于进行联合用药治疗，但还需进一步证实，究竟哪一种联合用药治疗更好。可以相信，其中一些新药可以和标准的降糖药有互补的协同作用。
降糖胰康片(胶囊)的优点是1．本发明实现了将人体必需的生命金属微量元素三价铬和人体必需氨基酸的蛋氨酸制成配位化合物蛋氨酸铬；2．蛋氨酸铬能靶向性到达胰腺器官，为胰腺的治疗和造影诊断开僻了新的途径；3．蛋氨酸铬对胰岛素具有加强剂作用，对受损胰腺有康复剂作用，为糖尿病的防治提出了新的前景方案；4．将蛋氨酸铬与临床疗效确切的糖尿病降糖药通过制剂技术组合成片剂(或胶囊)，使作用模式不同和作用部位不同的药物实现联合用药；5．组合起来的降糖药具有互补和协同作用，减少长期使用单一药物产生诱导抑制，提高药物临床疗效；6．降糖胰康片(或胶囊)对本发明提出的自由基损伤胰腺的糖尿病的病因学说，进行针对性的治疗，实施多种糖尿病因的多元药物治疗；7．本发明的组合药物剂量准确，质量稳定，应用方便；8．降糖胰康片(或胶囊)体积小，贮存和携带方便，扩大了临床应用；9．生产工艺机械化、自动化程度高，便于大规模工业化生产；10．组合物减少了药物用量，降低了经济成本，降低了费/效比；11．用口服胰岛素代替注射剂，减轻病人痛苦和不便。
实施例实施例一降糖胰康片(胶囊)一号(Hypoglycemic Pancreas RecoveryTablets(Capsule)No.1,HPRT一1)本品每片含蛋氨酸铬应为2mg〔其中含Cr(Ⅲ)100μg〕，含优降糖应为1.25mg，含二甲双胍250mg。
〔处方〕蛋氨酸铬 2.00g优降糖 1.25g二甲双胍 250.00g赋形剂 适量制成 1000片〔制法〕取优降糖1.25g结晶粉末，二甲双胍250g粉末与淀粉的细粉混匀，加10％淀粉浆，拌匀制粒，于60℃以下烘干、加工、混匀，以重压压成大片，然后破碎过筛，制得整粒，再加入蛋氨酸铬溶液与干粒混匀，加入3％的滑石粉，混匀，压片即得。
〔作用与用途〕具有降低血糖和促进胰腺功能恢复作用，用于Ⅱ型糖尿病开始药物治疗的首选方案。
〔用法与用量〕口服，每天2次，每次1片，进餐前服。
〔贮藏〕密封，干燥处保存。
〔处方分析〕1．蛋氨酸铬是由生命必需金属微量元素三价铬与人体必需氨基酸蛋氨酸合成的配位化合物。具有靶向性传递到胰腺的功能，口服后25～30分钟在胰腺中的量比在肝脏中高7～8倍，可向胰腺传递铬和抗氧剂蛋氨酸。其作用主要是促进胰岛素的分泌和提高胰岛素的敏感性是胰岛素的加强剂，蛋氨酸铬还是自由基的清除剂，其作用与SOD相类似，并且还可以抑制自由基的产生，因此，能促进受自由基损伤的胰腺功能的恢复和改善胰腺酶的活性是胰腺功能的康复剂。
蛋氨酸铬在体内还是甲基供体，促进胆碱合成并与积存肝内的脂肪作用，变为易吸收的卵磷脂，可防治肝脂肪蓄积，临床用于肝炎、肝硬变、脂肪肝、酒精和磺胺等中毒。
2．优降糖本品为白色结晶性粉末，无臭无味，是磺酰脲类第二代口服降糖药。药理作用是，在最初阶段是刺激具有功能的胰岛β细胞分泌胰岛素，对非胰岛素依赖型糖尿病长期服用时刺激胰岛分泌作用虽然逐渐降低，但降血糖作用仍能继续，具有胰岛β细胞以外及胰腺外作用，它还有轻微的利尿作用。
优降糖的副作用主要是低血糖，尤其是对老年人及酗酒、肾功能受损及与能加强其药物作用的药配伍，更能增加低血糖风险。
3．二甲双胍是双胍类口服降糖药，对胰岛素缺乏的病人无效。主要作用是减少肝糖原的输出，增强周围组织对葡萄糖的摄取，减少指肪酸氧化和增加葡萄糖转运载体GLUT4的数量。二甲双胍不增加体重，能减少血浆胰岛素水平，可作为肥胖症者非依岛素依赖型糖尿病的一线药物，对非肥胖者伴有高甘油三酯、低高密度脂蛋白，高纤溶酶原激活抑制因子水平者，二甲双胍也有益处。最近研究表明，用二甲双胍能使甘油血红蛋白(HbAlc)水平进一步降低1.7％至1.8％。
副作用有恶心、胃胀气、腹泻和腹痛性痉孪等，但大多数患者随着时间可消失。它由肾脏排泄，对肝、肾病、心脏病和呼吸功能不足者应禁忌，用药年龄限制在70岁以下。
4．赋形剂，除主药外，不与主药起反应的所有辅料统称为赋形剂，包括本药具有吸收作用和稀释作用的淀粉浆及有良好的崩解作用的干燥淀粉，还有滑石粉具润滑、抗粘、助流、吸收等作用。
〔注解〕1．蛋氨酸铬怕湿热，需直接进入压片工序，或者采用α-淀粉与其它主药直接一拼压片。
2．本品制粒时淀粉打浆的用量应按主药的质地轻重而增加或减少。
3．本品的主药优降糖可用新的降糖药取代，文献中介绍的有新的磺酰脲类格列美脲〔Drugs,1997；54(3)；355～368〕，疗效好，副作用小。
4．本药的片剂可用胶囊代替，根据临床需要选用适宜的胶囊。
实施例二降糖胰康片(胶囊)二号(Hypoglycemic Pancreas RecoveryTablets(Capsule)No.2,HPRT一2)本品每片含蛋氨酸铬应为2mg〔其中含Cr(Ⅲ)100μg〕，含二甲双胍应为250mg，含阿卡波糖应为10mg。
〔处方〕蛋氨酸铬 2g二甲双胍 250g阿卡波糖 100g赋形剂 适量制成 1000片〔制法〕取二甲双胍250g结晶粉末，阿卡波糖粉末100g与淀粉的细粉混匀，加10％淀粉浆，拌匀制粒，于60℃以下烘干、加工，混匀，以重压压成大片，然后破碎过筛，制得整粒，再加入蛋氨酸铬溶液与干颗粒混匀，加入3％的滑石粉，混匀，压片即得。
〔作用与用途〕促进胰腺功能恢复及增强胰岛素的生理作用，使肠道吸收葡萄糖的速度减慢，防止血糖升高。还具有抑制脂肪、氨基酸及胆盐吸收并抑制肝糖原异生和肝糖原输出。
适用于非胰岛素依赖型糖尿病肥胖者，具有减肥作用。
〔用法与用量〕口服，每天3次，每次1片，进餐时服。
〔贮藏〕密封，干燥处保存〔处方分析〕1．蛋氨酸铬为一种生命必需金属微量元素Cr(Ⅲ)与人体必需的蛋氨酸的配位化合物，本品为白色结晶粉末，有特殊臭味、微甜、微溶于水，是胰腺的靶向性药剂，口服后经肠道吸收97％以上，在胰腺中的量比在肝脏中高7～8倍，具有补充人体缺铬和促进受损胰腺功能恢复的作用，还可促进胰岛的分泌功能及提高胰岛素的敏感性，减少胰岛素抗药性；蛋氨酸铬也是一种抗氧剂，不仅能增强Cr(Ⅲ)和蛋氨酸对自由基的清除，还抑制自由基的产生，具有改善胰腺酶的活性，恢复受损胰腺功能的作用；蛋氨酸铬是甲基的供体，有趋脂作用和解毒作用，对于脂肪肝以及伴有脂肪浸润的慢性肝炎、肝硬化等疗效良好。
2．二甲双胍是双胍类口服降糖药，对胰岛素缺乏的病人无效。本药并不刺激胰岛素分泌，但可增强胰岛素的生理作用，可使肠道吸收葡萄糖的速度减慢，防止血糖迅速升高，还能减少肝糖原异生，减少肝糖原的输出，增强周围组织对葡萄糖的摄取；减少脂肪酸氧化和增加葡萄糖转运载体GLUT4的数量。由于本药抑制食欲，故常用作减肥药，尤其适用于非胰岛素依赖型糖尿病肥胖患者，对非肥胖患者，伴有高甘油酯、低高密度脂蛋白、高纤溶酶原激活抑制因子者，也有益处。用二甲双胍能使甘油血红蛋白(HbAlc)水平进一步降低1.7％～1.8％。
本药常见的副作用有恶心、胃胀气、腹泻和痉挛性腹痛等，但大多数患者随时间可消失。口服经肾排出，对有肝、肾、心脏病和呼吸功能不足者应禁忌，年龄限制在70岁以下。
3．阿卡波糖本药为α-葡糖甙酶抑制剂，该药进入肠道后能竞争性地并剂量依赖性地抑制肠道α-葡糖甙酶，使葡萄糖无法与其结合，因而各种糖类便不能进行进一步加工和吸收，导致餐后血糖和胰岛素水平缓慢及少量升高，可改善饮食治疗、口服降糖药或用胰岛素患者的血糖稳定指数。可使甘油血红蛋白(HbAlc)水平减少0.5％～3％。本药的作用机理可以总结为，从葡萄糖的来路上制造障碍，而不是促进其利用。
副作用是胃肠道的不耐受性，主要与剂量有关，并呈一过性，多在治疗的最初几周内发现，因此，用药剂量应缓慢增加，逐渐调整。
4．赋形剂除不与主药起反应的一切附加材料包括，具有吸收作用和稀释作用的淀粉浆及有良好的崩解作用的干燥淀粉，及具润滑、抗粘、助流、吸收等作用的滑石粉，及有利于片剂制造的辅料。
〔注解〕1．蛋氨酸铬是对湿热不稳定而剂量又较小的药物，选用空白颗粒法。
2．本品制粒时淀粉打浆的用量应按主药的质地轻重而增加或减少。
3．本品的片剂可用胶囊代替，根据临床药理学需要选用适宜的胶囊。
实施例三降糖胰康片(胶囊)三号(Hypoglycemic Pancreas RecoveryTablets (Capsule) No.3,HPRT-3)本品每片含蛋氨酸铬应为2mg〔其中含Cr(Ⅲ)100μg〕，含糖适平应为15mg。
〔处方〕蛋氨酸铬2g糖适平 15g赋形剂适量制成 1000片〔制法〕取蛋氨酸铬结晶粉2g〔其中含Cr(Ⅲ)100μg〕，糖适平粉末15g，混匀，加入α-淀粉75g，常法直接压片即得。
〔作用与用途〕蛋氨酸铬与糖适平协同作用，改善胰岛β细胞功能促进内源性胰岛素分泌，恢复受损胰腺功能，消除胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性。
本药从胃肠道内代谢迅速，其代谢产物无活性，只有5％由尿中排出是本药最大特点，用于已有一定肾功能不全的非胰岛素依赖型新老糖尿病患者。
〔用法与用量〕口服 每天2次，每次2片〔贮藏〕密封，阴凉干燥处保存〔处方分析〕1．蛋氨酸铬由生命必需金属微量元素铬Cr(Ⅲ)与人体必需氨基酸的有机配位化合物，本品为白色粉末，微有臭味、微甜、微溶于水。是胰腺靶向性的药剂，口服后在胰脏中的量比在肝脏中高7～8倍。通过补充人体缺铬，尤其是向胰腺补充铬促进胰岛分泌功能和提高胰岛素的敏感性，减低胰岛素抗药性发挥胰岛素生理作用；蛋氨酸铬的抗氧作用较强，能靶向性到达胰腺，不仅能清除胰腺的自由基，还有抑制自由基的产生作用，改善胰腺酶的活性，促进受损胰腺功能的恢复；蛋氨酸铬还是甲基的供体，有祛脂解毒作用，对于脂肪肝以及伴有脂肪浸润的慢性肝炎、肝硬化等疗效良好。
2．糖适平是磺酰脲类第二代口服降糖药，药代动力学表现为口服后可迅速由胃肠道吸收，在2～3小时内即达到高峰浓度，开始迅速下降以后缓慢至8～10小时。与其它磺酰脲类不同点是它的无活性代谢物又经胃肠道排出，只有5％经肾排出，对于已有一定肾功能不全而肝功能良好的糖尿病患者可用此药。
药理作用与其它磺酰脲类药物相似，都是通过改善胰岛β细胞功能促进内源性胰岛素分泌而实现降糖作用。
3．赋形剂采用α-淀粉直接压片，对湿热敏感的蛋氨酸铬可保持其稳定性，延长了药剂的使用期限。
〔注解〕1．蛋氨酸铬对湿热不稳定，采用α-淀粉直接压片，可避免引起含量和药效下降。
2．在直接压片处方中加入硬脂酸镁作为润滑剂的量不可超过0.5％，以免产生软化效应。
3．本品的片剂可用胶囊代替，根据需要按临床药理学选用胶囊。
实施例四降糖胰康片(胶囊)四号〔Hypoglycemic Pancreas RecoveryTablets (Capsule) No.4,HPRT-4〕本品每片含蛋氨酸铬应为2mg，其中含Cr(Ⅲ)100μg、含口服胰岛素应为15单位。
〔处方〕胰岛素400g蛋氨酸铬 2g赋形剂适量制成 1000片〔制法〕取400克胰岛素结晶粉末，以载体材料氰基丙烯酸烷基酯，通过聚合反应，在聚合反应过程中将胰岛素包裹，形成微粒分散系统的胰岛素微球，粒径在0.2～0.6μm。经透析袋(孔径为0.2μm)透析，将胰岛素毫微球用超强吸收剂预凝胶淀粉(α-淀粉)，事先将α-淀粉中的水分脱干，加入蛋氨酸2g结晶粉末，混匀，按常法直接压片即得。
〔作用与用途〕补充胰岛素不足，维持机体组织的正常代谢。胰岛素依赖型糖尿病的患者不论有无酮症酸中毒及其它并发症，均须坚持使用胰岛素治疗乃至终生；对非胰岛素依赖型糖尿病口服降糖药血糖下降不满意者、伴有并发症及老年患者应使用胰岛素控制治疗。
〔用法与用量〕口服，每天2次，早、晚各1次，每次1-2片。
〔贮藏〕密封，10℃干燥处保存。
〔处方分析〕1．胰岛素是由51个氨基酸组成的蛋白质类激素。根据发挥作用的时间及作用持续时间的长短不同，分为速效胰岛素(普通胰岛素)、中效胰岛素(低精鱼精蛋白锌胰岛素)、长效胰岛素(鱼精蛋白锌胰岛素)等三种类型。
胰岛素的药效学是，补充胰岛素的不足，维持机体组织的正常代谢，能抑制肝糖原分解及糖异生作用，减少肝输出葡萄糖，促使肝摄取葡萄糖及肝糖原的合成；促使肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖和氨基酸，促使脂肪的合成和贮存；促使肝生成极低密度脂蛋白增加，抑制脂和蛋白质的分解，抑制酮体的利用。强化胰岛素治疗还能防止Ⅱ型糖尿病人微血管的并发症。
2．蛋氨酸铬是具有胰腺靶向性的药剂，能补充人体缺铬和蛋氨酸不足，促进胰岛的分泌功能及提高胰岛素的敏感性，减少胰岛素的抗药性；蛋氨酸铬的抗氧作用很强，不仅能清除自由基，还有抑制自由基产生的作用，因此，具有促进受损的胰腺功能的恢复，改善胰腺酶的活性；蛋氨酸铬是甲基的供体，具有祛脂和解毒作用，对于脂肪肝以及伴有脂肪浸润的慢性肝炎、肝硬化等疗效良好。
3．赋形剂选用α-淀粉具有填充剂、粘合剂以及直接压片的崩解剂作用，免去了对湿、热敏感的胰岛素、蛋氨酸铬等用湿法制粒引起蛋白变性、含量和药效下降等破坏作用。
〔注解〕1．胰岛素为蛋白质，对湿热不稳定，在胃肠道为蛋白水解酶破坏，为保持其药效稳定性，用氰基丙烯酸烷基酯为载体制成毫微球，再将水制粒经透析干燥，过20目筛，与蛋氨酸铬混合压片。
胰岛素毫微球的载体，还可以用羧甲基化交联的葡聚糖与胰岛素自成微球(罗明生、高天惠主编。药剂辅料大全，四川科学技术出版社1995:p.135～142)，经透析用α-淀粉压片。
2．蛋氨酸铬对湿热不稳定，而剂量又较小，采用结晶粉末用α-淀粉直接压片。
3．制备胰岛素毫微球的制剂选择的混合胰岛素，其长效胰岛素与速效胰岛素的比例可以是1∶2,1∶3，或1∶4。
4．本品的片剂可用胶囊代替，根据需要按临床药理学选用胶囊。
权利要求
1．由人体必需的生命金属微量元素三价格与人体必需的蛋氨酸合成的有机配位化合物蛋氨酸铬，与临床疗效确切的糖尿病降糖药物经优化、配伍、组合成的蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列〔简称降糖胰康片(胶囊)〕的发明特征是，将具有电子给予体的蛋氨酸与具有电子对接受体的中心离子三价铬，通过电催化或电子转移或取代反应，使蛋氨酸侧链疏水基上所含的与金属离子结合最常见最重要的配位基团硫(S)原子及其它结合的氮(N)、氧(O)和碳(C)原子的配位键与三价铬合成蛋氨酸铬配位化合物，具有胰腺靶向性的蛋氨酸铬与临床疗效确切而作用模式不同和作用部位不同但临床药理作用相同的糖尿病降糖药及可以直接口服应用的胰岛素毫微球配伍处方与适宜的辅料通过制剂技术组合成口服的片剂或胶囊，使组合物中药物产生互补和协同作用，增强药物疗效，减少副作用，成为具有治疗糖尿病的增加胰岛素敏感性和减少抵抗性的胰岛素加强剂作用，又具有清除自由基和抑制自由基产生促进受损胰腺功能康复剂作用的组合药物。本发明系列用于糖尿病的调整血糖治疗，其中蛋氨酸铬还针对发明人提出的自由基损伤胰腺功能是非胰岛素依赖型糖尿病的病因学说进行病因治疗。
2．根据权利要求1所述的蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列其特征在于，所述的蛋氨酸铬配位化合物的蛋氨酸作为电子给予体，与金属离子三价铬的强结合部位除侧链疏水基的硫(S)原子外，还有氮(N)、氧(O)和碳(C)原子，合成方法可以是电催化法，也可以是电子转移法，还可以是取代反应法等形成多种蛋氨酸铬配位化合物。
3．根据权利要求1所述的蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列其特征在于，所述的蛋氨酸作为配体在生理pH条件下，能抑制三价铬的羟桥合作用，保持三价铬的加强胰岛素生理作用，参与机体糖和脂肪代谢及清除自由基等特有的生物学活性。
4．根据权利要求1所述的蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列其特征在于，所述的蛋氨酸铬具有对胰腺靶向性到达和分布的特性，能将三价铬和蛋氨酸靶向传递到很难进入的胰腺部位，具有治疗和诊断胰腺疾病的靶向性药物传递的特性载体。
5．根据权利要求1所述的蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列其特征在于，所述的与蛋氨酸铬组合的糖尿病降糖药物包括磺酰脲类、双胍类、葡糖甙酶抑制剂及口服胰岛素毫微球等调整血糖的药物，还有正在研制可能用于糖尿病治疗的新药，将其中两种或两种以上的药代动力学相同而作用模式不同和作用部位不同可以产生互补作用和协同作用的药物组合成整体。
6．根据权利要求1所述的蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列其特征在于，所述的降糖胰康片(胶囊)，根据临床用药需要和市场需求，将片剂的配伍处方药物制成颗粒分装在适宜胶囊内组合成口服胶囊代替片剂供临床和病人使用。
7．根据权利要求1所述的蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列其特征在于，所述的降糖胰康片(胶囊)系列，是指实施例所述的降糖胰康片(胶囊)一号、降糖胰康片(胶囊)二号、降糖胰康片(胶囊)三号和降糖胰康片(胶囊)四号，还包括可能用于治疗糖尿病的新药和专利药与现有的降糖药的组合物降糖胰康片(胶囊)。
8．根据权利要求1所述的蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列其特征在于，所述的片剂或胶囊中的主药配伍的剂量根据临床需要进行安全范围内的剂量调整增加或减少，糖尿病降糖药和蛋氨酸铬都是制剂中的主药。
9．根据权利要求1所述的蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列其特征在于，所述的口服胰岛素是将速效胰岛素和长效胰岛素按一定比例2∶1或3∶1配成混合胰岛素，用氰基丙烯酸烷基酯聚合成胰岛素微球分散系统，也可以用羧甲基化交联的葡聚糖为载体与胰岛素自成微球，经透析袋透析的与α-淀粉制成颗粒，与蛋氨酸铬直接压片或分装于胶囊中制成口服胶囊。
10．根据权利要求1所述的蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列其特征在于，所述的自由基损伤胰腺功能的糖尿病的病因学说，是根据流行病学和临床观察等多方面综合研究，发明人提出了自由基损伤导致胰腺功能异常是引起成年型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病的病因学说，是目前糖尿病尚不太清楚的多种病因中的一个重要因素，蛋氨酸铬是针对自由基损伤胰腺功能的病因治疗药物。
全文摘要
本发明将三价铬与蛋氨酸制备成蛋氨酸铬有机配位化合物,与临床疗效确切的具有不同作用模式和不同作用部位而药代动力学相近的糖尿病降糖药配伍通过制剂技术组合成口服的片剂或胶囊,创新糖尿病联合用药方法并提供糖尿病治疗的用药新方案,使组合起来的降糖药产生互补和协同作用,具有胰岛素加强剂和胰腺功能康复剂作用。利用蛋氨酸铬具有清除自由基作用和胰腺靶向性的特性,对发明人提出的自由基损伤胰腺的糖尿病病因学说进行病因治疗。
文档编号C07C323/58GK1218054SQ9812014
公开日1999年6月2日 申请日期1998年10月9日 优先权日1998年10月9日
发明者董国臣, 赵春棠 申请人:董国臣