硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用的制作方法

专利名称：硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明阐述硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用，并具体地阐述由硒代蛋氨酸铬与磺脲类合成新的磺脲类降血糖药的实施方法和临床应用。本发明属于创新药技术领域。
众所周知，治疗糖尿病的口服降糖西药主要是磺脲类降糖药与双胍类降糖药两大类。目前，世界各国治疗糖尿病主要是使用已有20年余历史的磺脲类第二代降血糖药。但是，由于磺脲类第二代降糖药仍然存在有低血糖、损害心血管、肝、肾功能等副作用，因此临床应用受到多方面限制和不便。针对磺脲类药第二代降血糖药存在的缺陷和不足，本发明采用发明人创造的对糖尿病防治有特殊生物效应的硒代蛋氨酸铬[《硒代蛋氨酸铬的制备和应用》(专利申请号98120472.4)与磺脲类药合成新的磺脲类降血糖药，克服了磺脲类药存在的缺陷和不足，完成了创新磺脲类降血糖药的发明。
因此，本发明的第一个目的是，将对糖尿病的治疗和预防具有多种生物学功能的硒代蛋氨酸铬与临床治疗糖尿病疗效确切的磺脲类降血糖药通过化学方法合成新的磺脲类降血糖药，提供一种治疗糖尿病的磺脲类第三代降血糖药——硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药。
本发明的第二个目的是，提供一种具有胰腺靶向性传递人体必需的微量元素三价铬和硒及磺脲类药，增加其在胰腺的到达分布性，提高药物对胰岛β细胞的有效作用，减少初始口服药量，降低副作用危害。
本发明的第三个目的是提供一种具有补铬和硒，增加胰岛素的活性，并具有强抗氧化作用的硒代蛋氨酸铬清除和抑制体内、特别是胰岛内的自由基的损害，防治糖尿的发生和发展，对本发明人提出的“自由基介导型糖尿病”进行病因治疗及糖尿病并发症的预防。
一、本发明的依据是，根据磺脲类第二代降血糖药的左侧链苯环上都有一个甲基或甲氧基，可以与硒代蛋氨酸铬实现连接的合成途径，并且不影响原药的制法。在本发明中不受磺酰脲类药合成路线的限制，而是将磺酰脲第二代降糖药分成二个以上中间体，更有利于硒代蛋氨酸铬与甲基或甲氧基的连接反应，还可以在保护苯环上的有效基团的条件下，由硒代蛋氨酸铬的甲基直接连接在苯环上，其位置可以在苯环基团的邻位或间位，是本发明实现磺酰脲类第三代创新药的技术特征之一；第二个技术特征是，硒代蛋氨酸铬与磺酰脲类第二代降血糖药的合成是通过磺脲类药的左侧链，即在甲磺酰胺的合成工艺之前中间体上的左侧链甲基或甲氧基上实现创新。其方法可以是与甲基连接
其方法也可以是与甲氧基连接
另外，可以将甲基直接与磺脲类药的苯环连接，还可以先制备SeCH2Br与苯环甲基连接，再与硒代蛋氨酸铬连接，而在合成过程中可将磺酰脲类第二代药分成二个以上的中间体，不影响原药的降血糖活性，并且简化了合成工艺，还可避免原料药的浪费。
二、硒代蛋氨铬的制备和生物学效应(一)硒代蛋氨酸的制备现代生物化学中，硒取代硫如何命名尚无规则。本发明中将硒取代含硫氨基酸的硫，均用“代”表示。
1.Na/liqNH3法制备硒代蛋氨酸，再与Cr(III)生成盐采用硒一苄基硒代高半胱氨酸通过Na/LiqNH3还原切除苄基再甲基化得到硒代蛋氨酸。
2.还可以用硒醇作为供体取代物，L-蛋氨酸及其衍生物与硒醇反应能形成相应的Se取代的硒代同型半胱氨酸。
由于现在用化学方法合成氨基酸，得到的是消旋混合物，因而酶促方法对于制备L-硒代蛋氨酸是非常有用的了。
(二)硒代蛋氨酸铬的合成利用酸碱反应，可生成硒代蛋氨酸铬盐，其中三价铬的无机物可以是Cr(OH)3、CrCl3和醋酸铬(Cr+3)。例如
(三)硒代蛋氨酸铬的生物学功能与临床应用1.补充人体生命金属元素铬、硒铬与糖、脂代谢相关，近年来硒对于糖尿病的影响也证明具有重要作用，因此补充三价铬和有机硒不仅有利于糖尿病的治疗，也具有预防糖尿病的发生和发展的重要作用。
2.强抗氧化剂临床和实验研究证明，由铬、硒和蛋氨酸组成的化合物，具有强抗氧化性，尤其对胰腺的自由基可抑制其产生并有清除作用，对糖尿病人的机体免疫水平、防治磺酰脲类药对肝、肾、心血管的损害有明显的作用。
3.胰腺靶向性给药机理胰腺在合成消化酶时需大量氨基酸，而L-硒代蛋氨酸铬具有明显的胰腺靶向性，在给药后25～30分钟，硒代蛋氨酸铬在胰脏中的量比在肝脏中高7～8倍，丙基硫脲嘧啶增强胰腺对硒代蛋氨酸铬的吸收。因此，硒代蛋氨酸铬作为靶向载体对提高磺脲类降血糖药效具有意想不到的效果。
4.对胰岛素的影响硒代蛋氨酸铬对胰岛素的结构和功能，对胰岛素靶组织状态均有明显作用，其作用机理可能是铬和硒与胰岛素及线粒体膜受体之间形成三元复合物而促进胰岛素发挥作用，是葡萄糖耐量因子(GTF)的中心性成分。
三、磺脲类降糖药和临床应用(一)磺脲类降糖药的降糖机理1.刺激胰岛β细胞及时分泌胰岛素人们发现，应用此类药物后血浆胰岛素可升高，还可刺激胰岛β细胞增生。磺脲类药的主要作用是加强对胰岛的刺激作用。
2.增加周围组织对胰岛素的敏感性增加机体组织细胞上的胰岛素的敏感性；增加机体组织细胞上的胰岛素受体数量，并加强两者之间的亲和力，而使胰岛素结合能力增加，因此，可增强体内已存在胰岛素的作用。
3.其他作用抑制肝糖原异生，减少肝糖原输出，使空腹血糖下降；抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素和抑制δ细胞分泌生长抑素。
(二)磺脲类的副作用1.低血糖所有磺脲类降糖药都可致患者低血糖，对于肝、肾功能不全者更易发生低血糖。
2.其他不良反应主要表现在皮肤过敏；胃肠不适；血液系统障碍等。
(三)常用的磺脲类降糖药1.国家基本药物列为国家基本药物的磺脲类第二代降糖药有格列苯脲(优降糖)、格列吡嗪(美吡达)、格列齐特(达美康)、格列喹酮(糖适平)；2.第一代磺脲类降糖药甲磺丁脲(甲糖宁)、氯磺丙脲等；3.第二代磺脲类降糖药格列波脲(克糖利)、格列美脲、格列辛脲、格列派特、格列索脲及格列甲嗪。
以上常用的磺脲类降糖药的结构左侧链苯环上亦都有一个甲基或甲氧基，与硒代蛋氨酸铬都可以通过甲基或甲氧基连接合成新的磺脲类降血糖药。因此，本发明不受国家基本药物规定和临床应用的限制，可以创新出更多的系列磺脲类降血糖药物。
四、硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药(一)硒代蛋氨酸铬与磺脲类降血糖药的合成1.硒代蛋氨酸铬是以Cr(III)为中心形成6配位的化合物，由三个硒代蛋氨酸与一个三价铬形成的配合物，其结构式可以是三个硒代蛋氨酸羧基与Cr(III)连接组成。3个硒代蛋氨酸铬的甲基可与磺脲类降糖药的左侧链苯环上的甲基或甲氧基连接合成新的药物。硒代蛋氨酸铬的结构式可以是
2.合成方法本发明实现硒代蛋氨酸铬与磺脲类第二代降血糖药的合成是，通过硒代蛋氨酸铬的甲基与格列齐特、格列波脲、格列喹酮等降糖药左侧链苯环上的甲基连接法合成磺脲类第三代降血糖药，以格列齐特为例本品硒代蛋氨酸铬格列齐特，结构式如下
本发明实现硒代蛋氨酸铬与磺脲类第二代降血糖药的第二种合成方法是与格列苯脲、格列比嗪的左侧链苯环上为甲氧基的，也可以通过硒代蛋氨酸铬的甲基与磺脲类药苯环上的甲氧基连接合成新药磺脲类第三代降血糖药，以格列苯脲为例
以下步骤与格列苯脲制法相同，也可以将其分成两个中间体，最后合成本品，结构式如实施例一。
本发明实现硒代蛋氨酸铬与磺脲类降血糖药的第三种方法是，在保护苯环上的甲基或甲氧基或其他基团的条件下，硒代蛋氨酸铬的甲基直接与苯环连接，其连接苯环的位置可以是甲基或甲氧基的邻位或间位，或者先制备SeCH2Br与甲基反应。
(二)分析鉴别1.纸层展开剂为柠檬酸4.8g，溶于水130ml和810ml正丁醇的混合溶液中，1号新华滤纸用50％柠檬酸二氢钠缓冲液浸泡，吸去多余的溶液，25℃干燥12小时，Rf0.96(溴甲酚绿显色剂)；2.薄层展开剂为浓氨溶液∶甲醇(1.5∶100)，硅胶G板，110℃干燥1小时，Rf0.76(酸性碘铂酸钾显色剂)；3.紫外光谱磺脲类药的乙醇溶液在288nm(E1cm1％500)，257nm(E1cm1％22)，262nm(E1cm1％26)，267nm(E1cm1％25)和274nm(E1cm1％22)波长处有最大吸收峰。
4.红外光谱用溴甲压片法，本品主要吸收峰为1658cm-1(C＝0)，1552cm-1(苯环)，1157.1336cm-1(SO2N)；5.核磁共振光谱内标TMS，溶剂重氢氯仿；对铬与硒代蛋氨酸化合物结构分析；6.质谱m/e 270(M+)，206(M+-SO2)，91(基峰)。
磺脲类降血糖药的作用机理、适应症和禁忌证基本相同，但其具体作用、代谢过程、作用强度和时间以及副作用等又各有不同。因此，硒代蛋氨酸铬与磺脲类降糖药合成的新的化合物形成了磺脲类第三代系列降血糖药。其优点是1.新的磺脲类降血糖药中的硒代蛋氨酸铬具有多种生物学功能，为胰岛补充了与糖、脂代谢密切相关的人体生命微量元素三价铬、硒和人体必需蛋氨酸，在刺激胰岛β细胞及时分泌胰岛素的同时还增加了胰岛素的活性和敏感性，从而提高了原磺脲类降血糖效应。
2.新的磺脲类降血糖药具有靶向性定向传递到胰腺的生物学特性，硒代蛋氨酸铬具有胰腺靶向性载体的作用，使与硒代蛋氨酸铬结合的磺脲类药到达胰岛的药量和分布性增加，提高药物的有效性，可以减少常规的用药量，口服剂量为第二代磺脲类降血糖药的三分之二至三分之一，从而减轻或避免磺脲类药的副作用。硒代蛋氨酸铬磺脲类降糖药系磺脲类第三代降血糖药。
3.新的磺脲类降血糖药具有新的生物学功能强抗氧化作用，可清除和抑制胰岛及机体内的自由基的损伤，并具有保护和减轻磺脲类药对肝、肾和心血管的损伤，进一步减轻磺脲类的副作用。
4.磺脲类第三代降血糖药还具有提高机体免疫功能，防治冠心病和动脉粥样硬化及保护肝、肾功能的作用，防治糖尿病并发症。
为了进一步叙述本发明，下面结合实施例具体说明硒代蛋氨酸铬磺脲类第三代降血糖药的制备和应用。
实施例一硒代蛋氨酸铬格列苯脲化学名硒代蛋氨酸铬格列苯脲汉语拼音名XidaidanansuanGe Geliebenniao拉丁名Glibenclamide Selenomethionine Chromium简称或拟用商品名优降糖弹(降糖弹)结构式
分子式C84H108C13N12O21S3Se3Cr分子量2113.21性状本品为淡紫色结晶性粉末，稍有蛋氨酸的鲜臭味。
本品在氯仿中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙醚中不溶。
构效作用硒代蛋氨酸铬格列苯脲为第三代磺脲类降血糖药。在体内具有胰腺靶向性到达分布功能，最初阶段刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，补充胰腺缺铬、硒，形成以铬为中心活性葡萄糖耐量因子(GTF)，增加胰岛素的活性和敏感性，具有强抗氧化作用，清除和抑制胰岛β细胞及体内自由基损伤，并且能提高机体免疫水平，保护肝、肾和心血管免受磺脲药的损害，预防和减轻低血糖及不良反应的副作用。
制备方法1.甲基与甲氧基连接法
其合成路线同格列苯脲，最终产品为本品硒代蛋氨酸铬格列苯脲。2.甲基与甲基连接法(实施例三～五)临床前实验用药质量标准<
>三价铬、硒微量元素的剂量参照美国FDA标准和国内外用法建议，成人每日用量Cr(III)≤200μg，Se≤250μg。
用途降血糖药，属于磺脲类第三代降血糖药，用于防治2型糖尿病。
实施例二 硒代蛋氨酸铬格列喹酮化学名硒代蛋氨酸铬格列喹酮汉语拼音名XidaidanansuanGe Geliekuitong拉丁名Gliquidone Selenomethionine Chromium简称或拟用商品名糖适平弹(平糖弹)
分子式C99H129N12O24S3Se3Cr分子量2556.23性状本品为淡紫色结晶，几乎不溶于水，溶于丙酮和氯仿，微溶于乙醇和甲醇。
药理作用硒代蛋氨酸铬格列喹酮系磺脲类第三代降血糖药，其降糖机理类似其他磺脲类第三代降血糖药，都是通过促进胰岛β细胞分泌胰岛素，补充铬、硒和抗氧化作用增强胰岛功能，提高胰岛素活性和敏感性等实现降低血糖目的。平糖弹口服后可迅速从胃肠道吸收并从胃肠道排出，可减轻对肾功能不全的糖尿病患者的肾损害。
制备方法硒代蛋氨酸铬的甲基与格列喹酮的甲氧基连接。
合成路线同格列喹酮，
右的苯甲基磺酰胺可以做为中间体连接，最终合成本品，其结构式如上述记载。
临床前实验质量标准同实施例一。
三价铬、硒金属微量元素的剂量，参照有关标准，成人每日用量Cr(III)和Se分别≤200μg。
制剂可以是片剂，也可以制成胶囊剂。
用途降血糖药，适用于中、轻度成年糖尿病例，尤其适合肾功能不全病例。
实施例三 硒代蛋氨酸铬格列齐特化学名硒代蛋氨酸铬列齐特汉语拼音名XidaidanansuanGe Gelieqite拉丁名Gliclazidum Selenomethionine Chromium简称或拟用商品名达美康弹(驱糖弹)结构式
分子式C63H96N12O15S3Se3Cr分子量1943.58性状本品为淡紫色结晶或结晶性粉末，有蛋氨酸鲜臭味，几乎不溶于水，在氯仿中溶解，在乙醇或甲醇中微溶。
药理作用硒代蛋氨酸铬格列齐特是磺脲类第三代降血糖药，构效关系显示，与其他磺脲类第三代降糖药相同的作用机理，具有作用于胰岛β细胞增强葡萄糖刺激及时分泌胰岛素作用，并使药物定向传递到胰腺增加药物的到达分布性，提高药物的生物效应。补充与糖尿病相关的铬和硒微量元素，改善胰岛素的活性和敏感性，减少用药剂量进而降低药物的副作用。
制备方法甲基连接法
临床前实验质量标准同实施例一铬、硒成人每日用量≤200μg制剂片剂或胶囊作用与用途降血糖药，能加速胰岛素分泌，尤其适于老年糖尿病患者。实施例四 硒代蛋氨酸铬格列吡嗪化学名硒代蛋氨酸铬格列吡嗪汉语拼音名XidaidanansuanGe Geliebiqin拉丁名Glipizide Selenomethionine Chromium简称或拟用商品名美吡达弹(灭糖弹)结构式
分子式C81H111N18O18S3Se3Cr分子量2309.99性状本品为淡紫色的结晶性粉末，有蛋氨酸鲜臭味，在丙酮、氯仿中微溶，几乎不溶于水，在稀的氢氧化钠中溶液中易溶。
制备方法甲基连接法
以下合成路线同格列吡嗪，与
缩合成本品，结构式如上述。X1＝CH3SeCH2CH2CHCOO-临床前实验质量标准同实施例一药理毒理本品为口服降血糖药，主要是通过作用胰岛β细胞刺激胰岛素分泌而发挥作用。与磺脲类第三代降糖药有相同的特点，具有靶向性到达胰腺的功能，增加作用于胰腺的药物，从而增加药效、减少口服药量，减轻副作用，尤其是对保护肝、肾和心血管不受损害，还有提高机体免疫水平，预防糖尿并发症，对糖尿病具有综合防治作用。
制剂片剂或胶囊用途与适应证降血糖药，用于中、轻度糖尿病患者。
实施例五 硒代蛋氨酸铬格列波脲化学名硒代蛋氨酸铬格列波脲汉语拼音名XidaidanansuanGe Gelieboniao拉丁名Glibomuride Selenomethionine Chromium简称或拟用商品名克糖利弹(克糖弹)结构式
分子式C72H108N9O18Se3Cr分子量2072.75性状本品为淡紫色结晶粉末，有蛋氨酸鲜臭味，不溶于水，溶于氯仿和丙酮。
制备方法甲基连接法
临床前实验质量标准同实施例一制剂片剂或胶囊铬、硒成人每日剂量是＞150≤200μg。药理毒理硒代蛋氨酸铬格列波脲是磺脲类第三代降血糖药，降糖机理与其他第三代降糖药大致相同，药效时间适中，从胃肠道较快吸收半衰期8.2小时，代谢物没有或很少有降糖作用。本药疗效稳定，具有预防糖尿病血管并发症和保护肝、肾功能等综合作用。
制剂片剂、胶囊作用与适应证降血糖药，用于2型糖尿病，也可与磺脲类第三代降糖药配伍组合成复方剂，形成中、长效降血糖药。
以上借助实施例对本发明作了详细阐述，但本领域技术人员可在不背离本发明待批权利要求的前提下进行各种改动，这些改动均包括在本发明范围内。
权利要求
1.一种由本发明人创造的具有多种生物学功能的硒代蛋氨酸铬〔《硒代蛋氨酸铬的制备和应用》(专利申请号98120472.4)〕和临床治疗糖尿病疗效确切的磺脲类降血糖药，经化学方法合成的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用的发明特征是，在降血糖机理、适应症和禁忌症大致相同的磺脲类降糖药的结构式左侧链苯环上都有一个甲基或甲氧基，通过化学方法能与硒代蛋氨酸铬的甲基实现甲基与甲基或甲基与甲氧基连接，也可以甲基与苯环连接，还可以先制备SeCH2Br与苯环甲基连接，再与硒代蛋氨酸铬连接，并切除一个甲基形成硒代蛋氨酸铬磺脲类创新药，创造出的磺脲类新一代降血糖药的构效关系显示，硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药系第三代磺脲类降糖药，具有靶向性将药物传递到胰腺，对胰岛补充与糖、脂代谢密切相关的生命微量元素三价铬和硒，并具有抗氧化性和提高机体免疫功能及防治心血管、保护肝、肾功能的作用，比磺脲类第二代降血糖药具有多种生物学功能，提高了药效、减少口服药量进而减轻了副作用及不良反应，为糖尿病治疗提供了新一代磺脲类降血糖药。
2.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于，所述的硒代蛋氨酸铬的甲基与磺脲类降血糖药左侧链苯环上的甲基连接法，可形成新的磺脲类第三代降糖药硒代蛋氨酸铬格列齐特(实施例三)、硒代蛋氨酸铬格列吡嗪(实施例四)、硒代蛋氨酸铬格列波脲(实施例五)等，还可形成其他的硒代蛋氨酸铬磺脲类新的降血糖药。
3.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于，所述的硒代蛋氨酸铬的甲基与磺脲类第二代降血糖药左侧链苯环上的甲氧基连接法，可形成新的磺脲类第三代降糖药主要有硒代蛋氨酸铬格列苯脲(实施例一)、硒代蛋氨酸铬格列喹酮(实施例二)等，还可以形成其他的硒代蛋氨酸铬磺脲类新的降血糖药。
4.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于，所述的硒代蛋氨酸铬与磺脲类降血糖药的连接方法，还可以在保护甲基和甲氧基的条件下与苯环连接，其连接苯环的位置可以是邻位或间位，生成硒代蛋氨酸铬磺脲类第三代降血糖药。
5.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于，所述的硒代蛋氨酸铬是由一个三价铬离子为中心与三个硒代蛋氨酸的羧基结合成化合物，与磺脲类降血糖药的连接也是由三个分子的磺脲类药与硒代蛋氨酸铬的三个甲基连接合成新的化合物。
6.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于，所述的磺脲类新的降血糖药比磺脲类第二代降血糖药具有补充铬、硒药物靶向性到达胰腺的特点，其抗氧化性、提高机体免疫功能以及具有保护心血管、肝、肾功能等多种作用是新的化合物构效关系中硒代蛋氨酸铬的多种生物效应，提高药效、减少口服剂量进而减轻副作用，克服了磺脲类第二代降糖药的缺陷和不足，成为口服磺脲类新一代降血糖药。
7.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于，所述的新药制备包括原料药及通过制剂技术制成的治疗糖尿病的片剂或胶囊。
8.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于，所述的应用新降血糖药都属于磺脲类药，其降血糖的作用机理、适应症和禁忌症大致相同，应用于临床治疗2型糖尿病，但其具体作用、代谢过程、作用时间和强度以及副作用等又各有差异。
9.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于，所述的补充铬、硒微量元素的剂量是，成人每天为150～250mg，磺脲类第三代降血糖药口服剂量是第二代磺脲类降血糖药的三分之二至三分之一，具体口服剂量以各自的制剂质量标准为准。
全文摘要
本发明将具有多种生物学功能的硒代蛋酸铬与治疗糖尿病基本药物磺脲类合成的新一代磺脲类降血糖药,由硒代蛋氨酸铬的甲基与磺脲类药左侧链苯环上的甲基或甲氧基及与苯环直接连接实现创新药的制备,新一代磺脲类降血糖药比磺脲类第二代降糖药具有胰腺靶向性传递铬、硒微量元素和增加药物在胰腺的到达分布性,并具有强抗氧化性、提高机体免疫功能、提高药效与减轻副作用及不良反应等多种生物效应,是治疗糖尿病的磺脲类第三代降糖药。
文档编号A61K31/64GK1252273SQ99121819
公开日2000年5月10日 申请日期1999年10月18日 优先权日1999年10月18日
发明者董国臣, 董文帅 申请人:董国臣