专利名称：：用于富硒食品生产的肠胃外吸收的硒蛋氨酸的制作方法用于富硒食品生产的肠胃外吸收的硒蛋氨酸本发明涉及用于富硒食品生产的肠胃外吸收的硒M酸。更具体地说，本发明涉及一种包含硒蛋氨酸的制齐诉口使用该制剂显著提高动物生产的和从动物获得的奶和/或肉的硒浓度的方法。背景駄汰會彌游靜/嫩〃微见多识广的消费者越来越多的需要具有超过普通营养益处的食物，以与自身生活方式、个人偏好相配，并且也为符合特殊的饮食需求。这德媳了人们对包含高浓度水平的维生素和矿物元素的食物的兴趣。可以通过几种方式完成为制造这样的食物进行的营养改善，但是更适宜的方法是在生产阶段直接改善食物以形成合乎需要的改变，而无需后续的人为处理。人们感兴趣的一种矿物元素是硒，一种通常对人和动物的生长发育和健康必不可少的微量元素。在体内，硒与蛋白质结合形成含硒蛋白质，其在细胞解毒、氧化还原周期和抗氧化剂防卫自由基对细胞的损害方面有积极作用。自由基是氧新陈代谢的天然副产物，其加剧了慢性疾病例如癌症和心脏病的发展。其它含硒蛋白质调节甲状腺功能并且在免疫系统中起作用。除非极个别情况，硒缺乏不会单独引起疾病。更确切地说，它可以使身体对其它营养的、生物化学的或传染性的压力所引起的疾病更加敏感。和所有的主要矿物元素一样，饮食是硒摄入的来源。在新西兰和其它地方的标准为各种年龄的健康消费者定义了硒的膳##考摄入量(DietaryReferenceIntake)(RDI)或推荐每日供给量(RecommendedDailyAllowance)(RDA)。新西兰和澳大利亚的RDIs是由澳大利亚国家健康和医学研究委员会制定的，目前的标准是成年成年初学走人口亚群男子女子_男孩女孩路的儿童_婴JL硒RDt7060-7570602510-15(/xg/day)应该认识到，因为不同国家在RDI/RDA水平上有差异而且以上信息仅仅作为范例提供。新西兰人的硒营养状况趋向低于世界卫生组织的推荐，这是由于这个国家的地质状况决定了土壤的矿物元素含量的结果，这影响了作物的矿物元素吸收量并最终影响本地生长粮食的硒含量。在英国，农业和进口业务的近期变化也引起了普通人群的硒营养状况的下降。食用平衡和丰富饮食的人通常能够满足他们劇氐的SA需求。然而限制食物选择种类的积习、节食或文化习惯可以严重限制人们得到良好的硒元素来源。因此许多消费者正在寻找以营养增补剂的方式促进他们的硒元素摄入的方法，经常是通过药丸，但是通过食用营养增强的食物的方式越来越多。来自新西兰家畜的肉和奶天然地包含硒元素，虽然浓度较低，但反映了放牧食料的成分。通常的7乂平是在新鲜瘦牛肉或盖羊肉1中50呢Wkg(范围为30-85/xg/kg)，在全乳2中为2-llpig礮升。通过食用一份100g或100ml的典型的肉或奶对个人每日硒需求量的贡献，对成人和初学走路的孩子来说分别为1-6%和1-20%。明显地，较高浓度的硒会增加源于100g或更小食物份量的益处。在这些食物中(并且也在主要的谷物中)硒主要地以有机化学形式硒,酸存在，即氨基酸蛋氨酸的一种同系物。硒驗酸可与身体蛋白质结合以代替驗酸，并且以这样的方式作为器官和组织中硒的储备。源于食物的硒自酸被认为具有高度的生物利用率，因为它可被很好的吸收和利用。1West丄新l'拦国内和出口贸易的+肉和羔羊肉营养娜汇编。i找U96MZ64/4.3。新西兰肉IIW究和开发理事会，惠灵顿，新l几i兰，1996。内部报告。2GraceND，Ankenbauei'K.Alexandei'AM,MarchantRM.血鄉西浓度或谷胱甘月fct氧化4MI活性，与新西兰奶牛卿i屮硒浓度之I'H鹏^IL新l几f兰-曾医杂志49:24^28,2001。遞游富敏體微善會激靜通过在外源性地，即收获以后在工厂，或者内源性地在收获或屠宰之前使额外的硒在生长中进入食物，来加入营养元素例如硒来生产营养增强的食物。后者的优点是硒以它的天然化学形式结合进食物中，以一种自然的方式传递给消费者，并且避免了收获后加工或浓縮的步骤。--种众所周知的内源性丰富反刍动物奶的硒含量的方法是通过在动物词料中增加硒或硒蛋氨酸，其作为例子描述在专利摘要TW0565432B、CN1094899A和CN1217153中。伺料添加剂可能也包含亚硒,内和硒勝内，两种无机形式的硒盐。亚硒酸钠饲料添加剂的例子至少描述在中国专利CN1452884A、CN1439284A和CN1452883A的摘要中。提高动物中硒浓度水平并因此使其生产的肉或奶中硒浓度水平提高的替代方法是通过皮下或肌肉注射进行硒的补充。肠胃外给药，是指以一种并非穿过消化道的方式进入身体的给药形式，与补充饲料相比具有几个明显的优点，例如*通过注射的处理适合于主要在开放牧场放牧的家畜，并且一般根本不需要饲口畏fif可补充词料(例如在新西兰)。*生产和注射制剂给药的成本可能低于妒和词喂补充词料的成本；硒的给药量可以从注射来精确地控制，但是由于饲料制it和不同动物进食量的变化，口服饲料的硒给药量较难确定；*仅仅对畜群中选择的牲畜给硒时，与口服饲料相比注射提供更容易的操作性，这是由于需要处理的动物不必被分开或者它们的饲料管理与其它动物不需要任何不同的方式。*通过注射的硒剂量更少，这是由于硒不会因为饲料浪费和动物吸收不良而损失。这M^了损失在土壤中和可能iSA水源的硒的量，从而在环境制约的地方获得有利条件。许多可注射的硒补充剂供应出售，但是没有一个包含硒蛋氨酸。在这些硒补充剂中，NovartisDeposeP是一种硒酸钡(一种无机硒盐)微粒的液体制剂，其通过皮下注射进家畜并在注射部位樹共长效的硒贮存。Deposef注册^ffi于羊和牛以治疗和防止硒缺乏。它的目的是保持动物健康，没有声称对肉和奶中硒含量起作用。至少15种其它可注射硒补充齐依新西兰注册为"肠胃外吸收营养剂(parenteralnutrients)"。全部都是包含无机亚硒酸钠或硒勝内的动物健康药剂，并且没有一个声称能影响肉或奶成分。俄罗斯专利RU2222192C2的摘要描述一种用于增加产奶量的亚硒勝内肌肉注射方法，然而没有关于改变所产奶中硒浓度水平的描述。发明人已经在家畜上验证过W^I贝和硒鹏内的可注射制剂，并且发现通过处理,动物的硒浓度状况(例如血液中硒的浓度)增加了，但是几乎没有硒进入动物的奶或肉中。没有进一步加工例如富集步骤，那些食品的硒富集程度并不足以直接用作供人类消费的功能的或营养增强的食物。在一项由发明人工完成的研究中，单一的遞壁翅皮下注射被用以增加动物血液硒浓度状况。此处理在旨泌乳期提高了奶的硒浓度，但是仅仅提高两倍(从6到ll/xg鹏升奶)。在另一出版物2中，确定了改变畜产品中硒含量的方法，该方法包括改变牧草硒摄入(饲喂操作)，或使用长效动物注射剂，或使用口服的反刍大丸药。这篇文章还注意到了包含有机硒的不同化学形式的注射剂丰富肉中的硒含量的用途。用于实现肉中硒含量增加的制剂没有描述。作为用于家畜的硒肠胃外给药与补充词料的来源相比具有明显的优点(参见上面的要点)，具有可注射的制齐诉口适当的方法对给药是有利的，这种给药方式可用于显著增加奶或肉中硒的浓度，为人类消费者使用和好处，例如，作为消费者饮食摄入量的促进。本发明的一个目的是解决上述问题或至少向公众樹共一种有用的选择。所有参考文献，包括本说明书中引用的任何专利或专利申请，都通过引用并入本文。不承认ftf可参考文献构成现有技术。参考文献的讨论表明了作者的主张，而申请人:保留对引用文件的准确性和相关性提出质疑的权利。应当清楚地理解，虽然本文中引用了大量的现有技术的出版物，但是在新西兰或者在任何其它国家中，这种弓间并不代表承认弓间的任一文献能够作为本领域公知常识的部分。公认地，在不同限定下，术语"包含"可被赋予排他的或者包括的含义。对本说明书来说，除非另作说明，术语"包含"应该具有包括的含义-即它将表示不仅包含直接提到的列举成分，而且包含其它未列举的成分或元素。当在方法或工艺中一个或多个歩骤涉及术语"被包括(comprised)"或"包括的(comprising)"时，这个基本原则也适用。本发明进一歩的方面和优点将从下面描述中体现，该描述仅通过举例的方式给出。1G-aceND,LeeJ，MillsAR,DeathAF。Wi犬^^沖产奶中ffit被的影响。新西，业研究對艮40:75-78，19972KnowlesSO等。增加来^食草家畜的肉和奶的营割介值。新西兰兽医杂志52:342-351，2(XM。
发明内容鄉根据本发明的一个方面，提供一种肠胃外给药的制剂，其包括硒蛋氨酸；禾口，至少一种油基载体。根据说明书的目的，术语"肠胃外的"指以并非通过消化道的例如皮下的或肌肉注射的方法进入身体或给药的方式。根据说明书的目的，硒^M酸具有式(I)的化学结构，代表D和L对映体或它们的外消旋混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式(I)优选地，硒蛋氨酸为微粒形式。更优选地，硒SM酸的形式是尺寸分布在o.i至10/rni的微粒。优选地，制剂中硒皿酸浓度范围为大约25至100g/L。更fti^地，硒自酸的浓度为大约50,。优选地，一种或多种油基载体特征是非过敏源性的，在室温下稀薄并能流动，并且氧化^M慢。在一个tti&的实施方案中，油基载体在23°C具有大约50-100mPa.sec的粘性。在优选的实施方案中，载体为植物油。更优选地，载体选自花生油、罂粟籽油和核桃油。最优选地，载体为花生属(花生)油或具有相等的粘性和温度稳定性等性质的类似的油。优选地，制剂还包括悬浮剂。悬浮剂的目的是充分地稠化制剂，通过振动制剂的容器，使硒驗酸粒子保持悬浮在载体中足够长的时间，以允许用户从容器中重复的抽取制剂并将制剂对动物进行给药。在优选的实施方案中，悬浮剂是蜂蜡，更{，地，是白蜂蜡。发明人的理解是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>蜂蜡通过稠化混合物为制剂提供最佳的悬浮和流动特性，并且因此延缓硒M^f页粒从溶液中沉降。优选地，蜂蜡以5至50g/L的浓度范围加入。更优选地，浓度可为大约15g/L。发明人的经验是该浓度范围应该避免在低温时帝跻咬得过于粘稠，而仍然能使悬浮液沉淀最小化。优选地，悬浮剂为适当的药物级(pharmaceuticalgrade)。{腿地，加入足够的悬浮剂以使制齐赃23。C测量时具有大约0.92g/ml的最终密度。辦力-兹根据本发明更进一步的方面，提供一种通过基本上如上所述制剂的肠胃外给药提高动物硒浓度水平的方法。根据本发明更进一步的方面，掛共一种通过基本上如上所述制齐啲肠胃外给药满足硒缺乏动物生长和健康的硒营养需要量的方法。根据本发明更进一步的方面，提供一种通过基本上如上戶，制齐啲肠胃外给药增加从动物中获得的奶和/或肉中硒浓度的方法。根据本发明更进一步的方面，掛共一种通过基本上如上所述制剂重复剂量的肠胃外给药增加从动物中获得的奶和喊肉中硒浓度的方法。优选地，在不同的时间间隔进行制剂的重复剂量给药。更优选地，制剂的后续剂量给药在第一次或前次剂量给药的大约50天后。1皿地，制剂给予反刍动物。更优选地，动物是牛、山羊或绵羊。{雌地，制齐嗵过皮下劍;i肉注射给药。在给药时律跻鹏成一个贝亡存点。根据说明书的目的，术语"C存点(depot)"指帝跻啲ti:存处，趋向于暂时保留在给药位置，持续释放治疗量的硒蛋氨酸以便在动物旨延长周期进行吸收。根据本发明更进一步的方面，衝共一种基本上如上戶脱帝跻啲用途，其以治疗有效量制剂的肠胃外给药作为单一或重复剂量，与未处理的动物相比，经处理动物的硒浓度状况(例如血液中硒的浓度)在至少95天时间里提高到6倍至25倍。该血液状)W寸动物是安全和有益的，并且在发明人的经验中，也足以满足动物生长发育和健康的基本需要。发明人还发现与未处理相比，对奶牛的重复给药增加奶中硒浓度水平多达27至54倍，并且在至少95天时间内维持至少2倍的浓度。这种硒富集的100ml份的牛奶能够分别供给成人和婴儿高达50%和200%的硒1^)1。考虑到这种富集，由牛奶制成的奶粉并加工成的婴儿配制食品不需要像现有的生产习惯作法一样在奶粉加工过程中增加任何硒元素。在牛奶中硒浓度峰{战生在给药后7至15天期间，与未处理动物相比在给药后至少95天时间内维持提高的7K平。对发明人来说]C存点的释放速率是出乎意料的和令人惊讶的。它提供了一个有用的时间段，允许经处理的奶牛暂时地生产价值很高的强化牛奶(可收集作为增值特色牛奶)，然后恢复正常生产。以这种方法，制剂提供一个"开关(switch)"以不时改变牛奶硒富集程度。此外，与未处理相比，对羊实行制剂的重复给药也能将肉中硒的浓度提高到5至13倍。发明人的经验表明制剂的注射显示出贮存效果，足以允许在组织(血液、奶和/或肉)中在一段有效的持续时间内产^J^i反应，然而持续时间并非很长，以致于在给药后经处理的动物需要停止更进一步的处理。应该由本领域技术人员进行评价，通过定量控制硒浓度反应的幅度和持续时间以滴定法测^x寸组织的影响。发明人的经验表明在全血或血清和奶或肉中的li浓度关系是成比例的，但并非是线性相关的。浓度关系随着被用作动物补充的硒源的变化而变化，因此硒HM酸不同于硒酸钡，硒酸钡也不同于硒勝内。在发明人的经验中，硒,酸是丰富与血液硒浓度相关的奶或肉中硒含量最有效的补充物3。发明人预计来自经处理动物的奶和/或肉中，"额外"的硒的化学形态将以硒蛋氨酸和硒半胱氨酸为主，伴随少量自由硒离子和硒-甲基硒半胱氨酸。这些种类形成的分布对消费者可能是有利的，因为这些硒元素的形式具有良好的生物利用率和新陈代谢效果。新西兰食品安全局(NZFSA)的农业化合物和兽医学(ACVM)小组认为来自经处理的动物的奶和/或肉对人类消费来说是安全的。更进一步，发明人的经验是与未经处理的肉相比，来自经处理的羔羊的肉在B未道、气味及其它感官特性上没有变化或减弱，这是由一组经过训练的鉴另睹和对许多未经训练的志愿消费者调查确定的。附图简要说明3KnowlesSO,GraceND,WumisK,LecJ。放牧词养的奶牛的饮食中的硒元素量和形式对血液、奶和酪蛋白硒浓度的:E:要性。？L液学报82:429-437,1999。本发明进一步方面将从下列描述中说明，该描述仅以实施例方式给出，并且其特征在于涉及附图-图i显示图表，表明在实施例i中所描述的齡生jn式验期间，由血液硒浓度表示的制剂增加和维持经处理的奶牛的硒浓度状况的效果。n^大约6头每组。图2显示图表，表明在实施例1中所描述的ll^生;n式验期间，制剂显著增加取自奶牛新鲜全乳中的硒浓度的效果。11=大约6每组。图3显示在实施例2中所描述的旨生产试验期间，由动物活重表示的希跻臓足其它硒缺乏的恙羊生长发育和健康效果的图表。n二20头每组。图4显示一组图表，表明在实施例2中所描述的齡妒试验期间，由血液硒浓度(上图)和血液含硒蛋白质谷胱甘肽过氧化物酶活性(下图)表示的制齐赠加和维持经处理的恙羊的硒浓度状况的效果。n=20头每组。图5显示来自实施例2中所描述的生产试验的图表，表明审跻鹏加来自经处理的羔羊的生肉中硒浓度的效果。11=约6头每组。图6显7来自实施例3中所描述的生^i式验的图表，表明审跻赠加来自经处理的羔羊的生肉中硒浓度的效果，借助在屠宰前40天制剂的第二次给药进一步增加硒浓度的效果。n二约7头每组。图7显示来自实施例3中所描述的生7H式验的恙羊肉的感官特性的雷达图表，表明硒驗酸处5照寸富硒肉类的味道和纹理没有明显影响。n=6-10头每组。图8显示图表，表明在实施例4中所描述的#生产试验期间，由血液硒浓度表示的制剂增加和维持经处理的奶牛的硒浓度状况的效果，通过制剂的一次注射，或者一次注射继之以另一次注射，另一次注射在第一次注射给药起大约50天后。n二10头每组。图9显示图表，表明在实施例4中所描述的^h生^i式验期间，制剂提高取自奶牛新鲜全乳中的硒浓度的效果，通过制剂的一次注射给药，或者一次注射继之以另一次SI寸，另一次注射在第一次注射给药起大约50天后。n二10头每组。本发明的组合物现依据家畜动物的四次^H式验描述，也就是说通过动物血液硒浓度状况和奶中硒浓度(实施例1和4)或肉中硒浓度(实施例2和3)完全决定了制剂给药的效果。来赫，艦靜必在13头放牧饲养的奶牛(6头处理，7头未处理)中完成it验，以确定硒蛋氨酸制剂对血液和牛奶中硒水平随时间(overtime)的效果。奶牛通过实际上如上所述制剂的肠胃外皮下给药，以大约0.35mg^Zkg活重的剂量率进行处理。在给药后l、7、17、28、45和83天，从奶牛收集血液和牛奶样品，并5对总体硒浓度进行分析。如图l中呈现的结果表明，在计时停止时，即至少83天时间内，平均血液硒浓度比未处理的奶牛显著地提高到6至11倍。如图2所示，牛奶中硒7K平显著提高，在给药之后大约7天达到未处理的奶牛的28倍的最大浓度，并且在给药后至少83天时间内维持提高的水平。明显地，给予奶牛单次硒M酸的注射不仅增加奶牛血液硒浓度，而且提高奶牛产奶中的硒浓度水平，因此证明了从血液到牛奶中硒元素的有用的转移。媳群欣,鹏在放牧饲养的60头小羔羊群中完成试验，以确定硒,酸帝挤l」对血液和羊肉中硒水平随时间的效果。在试验第一天，20头约4星期大的恙羊接受实质上如上所述制剂的皮下注射，以大约0.8mg硒/kg活重的剂量率进行处理。另外二十头羔羊接受名为NovartisDeposel⑧的硒^f贝商业制剂til寸，以大约1.8mgWkg活重的剂量率进行处理。剩余20头羔羊未经处理。在给药后l、19、40、89和B8天从羔羊采集血样，并朋寸总体硒浓度和谷胱甘肽过氧化物酶，一种包含硒的酶，的活性进行分析。通过"连续宰杀(serialslaughter)"方案采鮮肉样品，其特征在于每隔一段时间对来自各试验组的羔羊进行宰杀，至1」试验最后一天时组中所有剩余羔羊都被宰杀。在第1天，从每组中的2头羔羊采鮮肉样品，在第40、89和138天，从每组中的6头羔羊采集样品。对每头羔羊的两块不同羊肉进行硒浓度分析。那些羊肉是半月建.肌(m."Jm"em^>2ayi)(后月退目艮肉(eyeofround))禾口月玄三头月几(m.fn'ce/w^rac/z")(前月退肉(bolar))。如图3中显示的结果表明延缓了未经处理的硒缺乏羔羊的生长发育。由于健康受损，那些羔羊没有完全生长并且体重减轻。相反，以硒蛋氨酸制剂处理满足了羔羊生长发育和健康基本的硒需要量。作为动物的补充饲料，制剂的效果在这方面相当于Deposef，一种基于硒酸钡(一种无机硒盐)的已知且效果良好的兽用药。图4(上图)中的结果表明，与未处理盖羊相比，使用硒驗酸制剂或Deposef都会在计时停止时，即至少138天时间内引起平均血液硒浓度的显著提高。在图4(下图)中，动物硒状况的辅助指数，即平均血液谷胱甘肽过氧化物S敏舌性，也被证明经处理会显著地提高。图5中的结果表明，对提高羊肉中硒浓度来说，使用硒SM酸处理比硒酸钡如何更加有效。这里，在第1天，较小剂量给药(以硒鶴^^式的0.8mgWkg活重对以硒酸钡形式的1.8mg石S/kg活重)在羊肉硒浓度方面形成较大提高。提高量在第40天达到最高点(大于未处理12倍和5倍)。然而该最大硒浓度7jC平出现在恙羊仍然很小，仅仅25kg时、到第89天，当活重为38kg时(经济地宰杀适宜重量)，羊肉硒浓度下降到39%，这是由于生长增加的13kg肌肉的禾凝華效应。用于该图的图标符号中的縮写符号为"SeMet"代表硒蛋氨酸，"BaSeQ4"代表硒酸钡，"后腿目艮肉(eyeofround)"代表半腱肌(肌化冊'tew^'won^)并且"前月退肉(bolar)"代表紘三头月/1(肌的'ce戸ZracM)。明显地，给予羔羊的硒蛋氨酸单次注射不仅提高恙羊硒浓度状况，而且提高羔羊肉的硒浓度水平，因此证明了硒元素从血液到肌肉组织的有用的转移。即使剂量(贮存量)较小，硒魏酸制剂产生了与硒^IK相似的药代动力学类型(以伴随时间变化的血液硒浓度变化表示)。为了达到羔羊肉中硒的最大浓度，使用制剂的处理应该在羔羊生活早期进行，以便使硒元素能够在体内与快速生长的动物的肌肉组V、^PT口o叙膽，鄉厳必、鄉維游總群游,敏丰滩在放牧饲养的30头小羔羊群中完成试验，以确定i顿硒驗酸制剂重复处ax寸血液和肌肉硒含量水平随时间变化的效果。在试验第1天，16头约5星期大的羔羊接受实质上如上所述制剂的单次皮下注射，以大约0.7mg娜kg活重的剂量率进行处理。在这些恙羊中，有10头在第54天接受了制剂的第二次注射，以大约0.6mgH/kg活重的剂量率进行处理。十四头羔羊在试验自始至终未经处理。在给药后第l、19、54、73和90天从羔羊采触样，并对总体硒浓度謝亍分析翻未展示)。通过"连续宰杀(senalslaughter)"方案采集羊肉样品，其特征在于在试验开始时对来自各试验组的几头羔羊进行宰杀预处理，并且到试验结束时组中所有剩余恙羊都被宰杀。这样，在第1天从5头未处理的黑羊采集羊肉样品。在第95天，从9头乘除的未处理的羔羊、6头单次注射的恙羊和10头加倍注射的羔羊采集样品。对每头羔羊的两块不同羊肉进行硒浓度分析。那些羊肉是半腱肌(m.化mfe^'肌，)(后月退目艮肉(eyeofround))禾口背长肌(肌fo打g&imf/5^m&omm)(夕卜脊(striploin))。图6中的结果展示了在未成熟期以硒皿挤拠理，在宰杀前约40天继之以制剂的第二次注射，当羔羊长到经济地适宜宰杀重量时，如何维持羊肉中高的硒浓度。在第95天，宰杀羔羊的平均活重是44kg(数据未展示)。在宰杀当天，羊肉硒浓度比未处理大13倍。用于该图的图标符号中的縮写符号为"SeMet"代表硒蛋氨酸，"10+0"代表单次注射的恙羊，"10+20"代表加倍注射的羔羊，"后腿眼肉(eyeofround)"代表半月建月几(肌^冊'fen^打oms)并且"夕卜脊(stirploin)"代表背长肌(m./。，'wz)my(ic7:s'〃顧/wram)。图7中的结果显示了九成员的经训练的感官鉴别者小组的平均响应。在控制条件下，这些小组成员品尝了来自九头未经处理的羔羊和十头"10+20"加倍注射的恙羊的熟肉，以便在8点快感标度上比较各样品的香味、B未道、柔姊爐(tenderness)、纹理和多汁性。通过优选方式用硒SM酸制剂对恙羊的处理没有影响所得到的富硒羔羊肉的营养价值或合格率。^藩催,齢^~鼓必潘在总共40头奶牛上完成试验，也就是随机分配成4组10头每组，以确定处理时期的影响，包括用硒蛋氨酸制剂重复处理对血液和牛奶硒浓度水平的影响。小组被5>成几种处理，包括(a)未处理(对照组)或；(b)以0.35mg石g/kg活重的硒蛋氨酸处理(低剂量单次处理组)或；(c)如上戶;M的0.35mgffl/kg活重的硒gM酸处理，然后在第49天进行第二次同样的注射(低剂量重复处理组)或；(d)0.7mg石H/kg活重的硒,酸处理，然后在第49，行第二次同样的注射(高剂量重复处理组)。在第0天，每组(n二10头奶牛每组)接受指定处理的单次皮下注射。在处理前第-9天和第0天从奶牛采她液和全乳样品，并且在泌乳期间第5、12、26、49、54、61、76和95天再次取样。动物样品的详细说明和时间在下列表1中进行总结。表l*代表相对于第二次处理的天数试验天数操作<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>如图8中所示结棘！1，与对照组相比，錢5天单^f和SMM^且的第一次^1寸的血鹏繊高10到18倍。与对照组相比，鄉54^gg^S^且的血液硒被7K平的增加提高9到20倍。第二^lbS的a^小于第一烛理的鹏，腿它们的餘舰是累积的。总的棘，在研郷间的95规间，血液Wl度维持在非常高的水平。图9中戶际结明，5天的第一次取样周期时，与对照组相比，在全乳中硒浓度最高达8至14倍。在第54天，重^1^使牛奶中W^最高比控制纟狀27至54倍。与控制组相比，在至少95规间里，牛奶维持在约两倍的水平上。第二次鹏的腿略小于第一舰理的鹏腿它们的齢鹏是累积的。发明人注意到在重复剂量处理后的峰浓度表现出特别有效的挤奶(extraction)。发明人假设由第一次剂量预先处理奶牛乳腺挤奶过程，导致第二次硒蛋氨酸制剂中较大比例的硒被传递到牛奶中。从以上实施例，应该领会本发明提供了一种制剂，能够在一段时间内提高和保持动物血液、奶和/肉中硒元素的水平。也ili共了制备和i柳该制齐啲适合的方法。本发明的各个方面已经通过实施例的方式进行描述，应该理解根据本发明所做的修改和,卜充并没有离开本发明的范围。权利要求1、一种可注射给药的兽医制剂，包含硒蛋氨酸；和，至少一种油基载体；其特征在于该制剂在给药时形成贮存点。2、如权利要求1中要求保护的制剂，其特征在于硒SM酸化学结构具有如下的分子式，代表D和L对映体或它们的外消旋混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3、如权利要求1或2中要求保护的制剂，其特征在于硒蛋氨酸是微粉化粒子形式的。4、如上述任何一个权禾腰求中要求保护的制剂，其特征在于硒驗酸的形式是尺寸分布在0.1至10的微粒。5、如上述任何一个权利要求中要求保护的制剂，其特征在于硒皿酸浓度范围为25至100g/L。6、如上述任何一个权利要求中要求《對户的制剂，其特征在于硒驗酸浓度为大约50g/L。7、如上述任何一个权禾腰求中要求f尉户的制剂，其特征在于一种或多种油基载体特征是非过敏源性、在室温下稀薄并能流动，并且氧化'宪贡慢。8、如±^{封可一个权利要求中要求保护的制剂，其特征在体在23°C具有大约50-100mPa.sec的粘性。9、如上述任何一个权利要求中要求保护的制剂，其特征在于载体是植物油。10、如上述任何一个权利要求中要求保护的制剂，其特征在体选自包括花生油、罂粟籽油或核杉k油组成的组。11、如权利要求1至8中任何一个所要求的制剂，其特征在雅体是一种具有与花生油的粘性和St稳定性相当性质的油。12、一种如上述招可--个权利要求中要求保护的制剂，其特征在于制剂还包括悬浮剂。13、一种如权利要求12中要求保护的制剂，其特征在預浮剂是蜂蜡。14、一种如权利要求13中要求保护的制剂，其特征在于蜂蜡是白蜂蜡。15、一种如权利要求12至14中任何一个所要求的制剂，其特征在于以大约5至50g/L的浓度范围加入蜂蜡。16、一种如权利要求12至15中樹可一个所要求的审跻l」，其特征在于以大约15g/L的浓度加入蜂蜡。17、一种如权禾腰求12至16中任何一个所要求的制剂，其特征在于悬浮剂是药物级的。18、一种如权利要求12至17中倒可一个所要求的制剂，其特征在于向制剂中加入加入足够的悬浮剂以使伟跻赃23°C测量时具有大约0.92g/ml的最终密度。19、一种衝寸制剂的注射给药提高动物血液中硒浓度水平的方法，该制剂包含硒M酸和，至少一种油基载体；其特征在于该制剂在给药时形卿亡存点。20、一种通过制剂的注射给药满足硒缺乏动物的生长发育和健康的硒营养需要量的方法，该制剂包含晒蛋氨酸；和，至少一种油基载体；其特征在于该制剂在给药时形j^t存点。21、一种如权利要求19或20中倒可一个所要求的方法，其特征在于制剂还包括悬浮剂。22、一种如权利要求21中要求保护的方法，其特征在^t浮剂是蜂蜡。23、一种如权利要求20至22中樹可一个所要求的方法，其特征在于悬浮剂是药物级的。24、一种如权利要求20至23中任何一个所要求的方法，其特征在于向制剂屮加入加入足够的悬浮剂以使制剂在23°C领懂时具有大约0.92g/ml的最终密度。25、一种通过制剂的肠胃外给药提高动物血液中硒浓度7乂平的方法，该制剂包含晒蛋氨酸；禾口，至少一种油基载体；禾口，悬浮剂。26、一种通过制齐啲肠胃外给药满足硒缺乏动物的生长发育和健康的硒营养需要量的方法，该制剂包含硒蛋氨酸和，至少一种油基载体；禾口，悬浮剂。27、一种如权利要求25或26中任何一个所要求的方法，其特征在于悬浮剂是蜂蜡。28、一种如权禾腰求25至27中扭可一个所要求的方法，其特征在于悬浮剂是药物级的。29、一种如权利要求25至28中招可一个所要求的方法，其特征在于向制剂中加入加入足够的悬浮剂以使律跻赃23°C测量时具有大约0.92g/ml的最终密度。30、一种如权利要求25至29中ftf可一个所要求的方法，其特征在于制剂通过皮下或肌肉注射给药。31、一禾中如权利要求25至30中ftf可一个所要求的方法，其牛寺征在于在给药时形成32、一种通过制剂的肠胃外给药增加来自动物的奶和/或肉中硒浓度的方法，该制剂包含硒蛋氨酸；禾口，至少一种油基载体。33、一种通过制剂的重复剂量肠胃外给药增加来自动物的奶和/或肉中硒浓度的方法，该制剂包含硒驗酸；和，至少一种油基载体。34、一种如权利要求33中要求的方法，其特征在于在不同的时间间隔进行制剂的重复剂量给药。'35、一种如权利要求32至34中倒可一个所要求的方法，其特征在于在第一次或前次剂量给药后大约50天进行制剂的后续剂量给药。36、一种如权利要求32至35中ftf可一个所要求的方法，其特征在于制剂M31皮下或肌肉注射给药。37、一种如权利要求32至36中任何一个所要求的方法，其特征在于在给药部位形成一个贮存点。38、一禾中如权禾腰求32至37中任何一个所要求的方法，其特征在于制剂还包含悬浮齐l」39、一种如权利要求38中要求保护的方法，其特征在预浮剂是蜂蜡。40、一禾中如权利要求38或39中招可一个所要求的方法，其特征在于悬浮剂是药物级的。41、一种如权利要求38至40中任何一个所要求的方法，其特征在于向制剂中加入加入足够的悬浮剂以使制剂在23°C测量时具有大约0.92g/ml的最终密度。42、一种如权利要求19至41中任何一个所要求的方法，其特征在于在给药后至少90天，制剂使动物奶中硒浓度水平保持提高。43、一种如权利要求19至42中ftf可一个所要求的方法，其特征在于对反刍动物进行制剂给药。44、一种如权利要求43中要求保护的方法，其特征在于动物为奶牛、山羊或绵羊。45、-种如权禾腰求19至44中ffi可一个所要求的方法，其特征在于制剂中的硒蛋氨酸是微粉化粒子形式的。46、一种如权利要求19至45中樹可一个所要求的方法，其特征在于硒M酸浓度范围为25至100g/L。47、一种如权利要求19至46中ffi可一个所要求的方法，其特征在于一种或多种油基载体特征是非过敏源性、在室温下稀薄并能流动，并且并且氧化^M慢。48、一种如权利要求19至47中ftj可一个所要求的方法，其特征在于油基载体在23°C具有大约50-100mPa.sec的粘性。49、一种如权利要求19至48中ffi可一个所要求的方法，其特征在于载体选自包括花生油、罂粟籽油或核杉E油组成的组。50、串,在生产通过制剂的可注射给药提高动物血液中硒浓度水平的药剂中的用途，该制剂包含硒,酸；和，至少一种油基载体；其特征在于该制剂在给药时形成ie存点。51、如权利要求50中要求保护的制剂的用途，其特征在于制剂还包含悬浮剂。52、制剂在生产提高动物血液中硒浓度7K平的药剂中的用途，该制剂包含硒蛋氨酸；和，至少一种油基载体；禾口，悬浮剂。53、如权禾腰求50至52中任何一个所要求的制齐,途，其特征在于硒驗酸是微粉化粒子形式的。54、如权利要求50至53中ftf可一个所要求的制剂用途，其特征在于硒MM酸浓度范围为25至100g/L。55、如权利要求50至54中樹可一个所要求的制剂用途，其特征在于一种或多种油基载体特征是非过敏源性、在室温下稀薄并能流动，并且氧化^M慢。56、如权利要求50至55中任何一个所要求的制剂用途，其特征在于油基载体在23°C具有大约50-100mPa.sec的粘性。57、如权利要求50至56中任何一个所要求的制齐,途，其特征在体选自包括花生油、罂粟f子油或核桃油组成的组。.58、如权利要求51至57中招可一个所要求的制剂用途，其特征在于悬浮剂是蜂蜡。59、如权利要求51至58中ftf可一个所要求的制剂用途，其特征在于悬浮剂是药物级的。60、如权利要求51至59中樹可一个所要求的制剂用途，其特征在于向制剂中加入加入足够的悬浮剂以使制剂在23°C测量时具有大约0.92g/ml的最终密度。61、如权利要求50至60中任何一个所要求的制剂用途，其特征在于与未经处理的动物相比，制剂将动物的硒元素状况提高到6至25倍。62、如权利要求50至60中任何一个所要求的制剂用途，其特征在于与未处理相比，制齐鹏动物肉中的硒浓度提高到5至13倍。63、如权利要求50至60中ftf可一个所要求的制剂用途，其特征在于与未处理相比，制剂将动物奶中的硒浓度提高到8至54倍。64、如权利要求50至60中招可一个所要求的制齐,途，其特征在于制剂提高动物奶中的硒浓度，这样一份100g牛奶能够分别供给成人和儿童高达50%和高达200%的硒RDI。65、如权禾腰求50至60中招可一个所要求的制剂用途，其特征在于在给药后大约7至15天时间内，制剂使动物奶中的硒浓度达到峰〈直。66、如权利要求50至60中ffif可一个所要求的制剂用途，其特征在于与未处理相比，重复齐糧的制齐鹏奶中硒浓度7乂平提高到27至54倍。67、如权利要求50至60中樹可一个所要求的帝脐,途，其特征在于在至少95天内重复剂量的制剂将奶中硒浓度维持至少2倍。68、一种肠胃外给药的制剂，包含硒蛋氨酸；至少一种油基载体；禾口，悬浮剂。69、如权利要求68中要求保护的制剂，其特征在于硒M酸化学结构具有如下的分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>子式，代^D禾口L对映体或它们的外消旋混合物70、如权利要求68或69中要求保护的制剂，其特征在于硒M酸是微粉化粒子形式的。71、如权利要求68至70中樹可一个所要求的制剂，其特征在于硒驗酸的形式是尺寸分布在0.1至10pm的微粒。72、如权利要求68至71中招可一个所要求的制剂，其特征在于硒蛋氨酸浓度范围为25至100g/L。73、如权利要求68至72中ftf可一个所要求的制剂，其特征在于硒皿酸浓度为大约50g/L。74、如权利要求68至73中ftf可一个所要求的制剂，其特征在于一种或多种油基载体特征是非过敏源性、在室温下稀薄并能流动，并且氧化^M慢。75、如权利要求68至74中任何一个所要求的帝跻lj，其特征在，体特征在23°C具有大约50-100mPa.sec的粘性。76、如权利要求68至75中任何一个所要求的制剂，其特征在于载体是植物油。77、如权利要求68至76中{壬何一个所要求的制剂，其特征在体选自包括花生汕、罂粟籽油或核桃油组成的组。78、如权利要求68至77中ffM—个所要求的制剂，其特征在体是一种具有与花生油的粘性和纟鹏稳定性相当性质的油。79、一种如权禾腰求68至78中任何一个所要求的制剂，其特征在于悬浮剂是蜂蜡。80、一种如权禾腰求79中要求傲户的制剂，其特征在于蜂蜡是白蜂蜡。81、一种如权利要求79或80中ftf可一个所要求的制剂，其特征在于以大约5至50g/L的浓度范围加入蜂蜡。82、一种如权禾腰求79至81中任何一个所要求的制剂，其特征在于以大约15g/L的浓度加入蜂蜡。83、一种如权利要求68至82中倒可一个所要求的制剂，其特征在于悬浮剂是药物级的。84、一种如权利要求68至83中f封可一个所要求的制剂，其特征在于向制剂中加入加入足够的悬浮齐似使制齐赃23°C测量时具有大约0.92^ml的最终密度。85、一禾中生产富硒奶的方法，通过如权利要求1至18或权利要求68至84所要求的制剂给药。86、一种生产富硒肉的方法，通过如权利要求1至18或权利要求70至84所要求的制剂给药。87、通过如权利要求19至49中任何一个所要求的方法生产的富硒奶。88、通过如权利要求19至49中樹可一个所要求的方法妒的富硒肉。全文摘要一种包含硒蛋氨酸和至少一种油基制剂的肠胃外给药的制剂。该制剂被用于提高动物血液、奶和/或肉中硒的浓度水平。这些产品(也就是，牛奶和肉)和制剂本身被用于满足硒缺乏动物的生长发育和健康的硒营养需要量。文档编号A61P3/00GK101282720SQ200680023164公开日2008年10月8日申请日期2006年6月27日优先权日2005年6月27日发明者内维尔·多诺万·格雷斯,斯科特·奥利弗·诺尔斯申请人:农业研究有限公司