具有可变形片状材料的瘘移植物的制作方法

专利名称：具有可变形片状材料的瘘移植物的制作方法
本申请要求2005年4月29日提交的美国临时专利申请系列号60/676,482的优先权益，通过引用全文结合到本文中。
背景 本发明主要涉及医疗装置，且具体涉及治疗在消化道上具有原发孔的瘘的医疗产品和方法。
作为深一层的背景，人们可能患有各种瘘。这些瘘可能因多种原因产生，例如，但不限于，作为天生缺陷，作为炎性肠道疾病例如节段性回肠炎的结果，辐射，创伤例如分娩，或作为外科手术的副作用。而且，可出现几种不同类型的瘘，例如，尿道阴道瘘、膀胱阴道瘘、气管食管瘘、胃皮肤瘘和多种肛门直肠瘘，例如直肠阴道瘘、直肠膀胱瘘、直肠尿道瘘或直肠前列腺瘘。
肛门直肠瘘可由肛门腺感染引起，肛门腺位于远侧肛管周缘的附近，远侧肛管周缘形成称为齿状线的解剖学界标。人体中发现约20-40个这类腺。肛门腺的感染会引起脓肿。然后这些脓肿会循软组织(例如，通过或环绕括约肌)进入肛周围皮肤，它从那里自然或经手术排出。所生成的穿过软组织的空腔被称为瘘。通常位于或接近于齿状线的瘘的内在或内部孔被称为原发孔。通常位于肛周围皮肤的任何外在或外部孔被称为继发孔。
这些瘘所采取的通道及其复杂性可能有所不同。瘘可采取从原发孔至继发孔的″直线″通道，被称为简单瘘。或者，瘘可由从原发孔分支的多个管组成，并具有多个继发孔。这被称为复杂瘘。
根据其与肛门括约肌的关系，对瘘所采取的解剖学途径分类。肛门括约肌由两个同轴肌肉带，内在或内部括约肌和外在或外部肛门括约肌组成。通过两个同轴肛门括约肌之间的瘘被称为括约肌间瘘。穿过内部或外部括约肌的那些瘘被称为跨括约肌瘘，而越过两种括约肌的那些瘘被称为括约肌上瘘。由节段性回肠炎引起的瘘通常″不遵循″这些解剖平面，而被称为″解剖外″瘘。
许多复杂瘘由多个管组成，某些为封端的，而其它的导致多个继发孔。最常见的复杂瘘之一被称为马蹄形瘘。在这种情况下，感染开始于肛门腺(原发孔)中的12点位置或附近(患者俯卧时)。从该原发孔，瘘以周缘的方式从两侧绕过肛管。马蹄形瘘的多个继发孔可出现在肛管外围附近的任何位置，生成带用特有的马蹄形构型的瘘管。
治疗肛周瘘的一种技术是挨着肛门切开，直到切口接触到瘘，再从肛门组织切除瘘。这种外科手术趋于切断肛门括约肌纤维，而可能引起失禁。
瘘的其它手术治疗涉及采取盲法(blind manner)将瘘探头穿过瘘管，首先仅用触觉和经验引导探头。使探头穿过瘘管后，手术切开覆在上面的组织。这被称为瘘管切开术。由于手术期间切开不定量的括约肌，瘘管切开术也可导致括约肌控制受损，甚至明显失禁。
还有的其它方法涉及将硬化剂(sclerosant)或密封剂(例如，胶原或纤维蛋白胶)注入瘘管以阻塞瘘。典型地按两步骤程序，用密封剂闭合瘘，包括第一步泄液线放置和数周后的纤维蛋白胶注入。这使残余的感染消退并使瘘管在注入密封剂之前″成熟″。如果以单步骤程序将密封剂或硬化剂注入″无准备的(unprepared)″或受感染的瘘，这会引起感染的发作，甚至进一步形成脓肿。
仍然需要可用于治疗瘘的改良的和/或替代的医疗产品、方法和系统。本发明提供这些需要。
概述 在某些方面，本发明提供治疗例如消化道中具有原发孔的瘘的独特方法。本发明的某些实施方案涉及治疗肛门直肠瘘的方法，它包括用与孔形状不同但可充分可变形的以成形并充填孔的移植物材料阻塞瘘的原发孔。例如，某些发明方法包括提供包含可变形的片状生物相容材料的可植入材料，并将该片状生物相容材料挤压进原发孔，以使片状生物相容材料可变形的，符合(conform)并阻塞孔。可以任何适用的方法，施加这类压力，包括但不限于，将片状生物相容材料推入或拉入原发孔。生物相容材料优选包括可重塑(remodelable)材料，例如，可重塑的细胞外基质材料例如粘膜下层。同样，可以单层或多层形式提供片状生物相容材料。
在一个特定实施方案中，本发明提供治疗消化道中具有原发孔的瘘的医疗产品。该医疗产品包括含有顺从(compliant)片状生物相容材料的可植入材料。一经环绕瘘的原发孔的软组织的紧密接触(impingement)，片状生物相容材料就可变形，并被调整大小并成形，以便可变形为充填瘘的原发孔的三维立体实体。形成时，这类三维立体实体可包括伸入瘘管和潜在地经瘘继发孔伸出的部分。在某些情况下，可植入材料包括锥形端部和从中延伸出的一片或多片。这些片可以是或可以不是平的，并在某些情况下，包括许多折叠，例如，折叠扇形。
本发明的另一个实施方案提供治疗消化道中具有原发孔的瘘的方法，瘘限定穿过软组织的空腔，其中的空腔包括瘘管和原发孔。该方法包括提供含有可变形的片状生物相容材料的可植入材料。此外，该方法包括迫使片状生物相容材料进入空腔，以使片状生物相容材料可变形的进入三维立体实体而紧密接触在空腔组织表面上，并阻塞至少一段空腔。在某些情况下，该方法可包括，例如，阻塞原发孔处的空腔，阻塞瘘管(或它的任何片段)或二者。
本发明的又一实施方案提供治疗消化道中具有原发孔的瘘的医疗产品，瘘经软组织限定空腔，其中的空腔包括瘘管和原发孔。这类医疗产品包括含有顺从片状生物相容材料的可植入材料。一经强制接触限定空腔的软组织表面，该片状生物相容材料即可变形。此外，该片状生物相容材料被调整大小并成形，以便可变形为三维立体实体，紧密接触在软组织表面上并阻塞至少一段空腔。可植入材料可包含任何合适的生物相容材料，例如，胶原材料，特别是可重塑胶原材料。在某些情况下，医疗产品包括配件，它可以或可以不与产品整合在一起，以助于或促进产品在患者内的展开。只是作为一个实例，这类配件可包括与产品相连的可吸收缝线。在某些情况下，该缝线可用来将产品拉入由瘘所限定的空腔和/或把产品固定在环绕瘘的去软组织上。在某些情况下，可植入材料包含引导部分，例如，大体上锥形的顶端和至少一个片状拖尾部分。
本发明的另一实施方案提供医疗盒。该医疗盒包括医疗产品，例如装入密封包装中的上述那些产品。在某些情况下，医疗盒包括迫使医疗产品进入瘘的原发孔的展开装置。此外，密封包装可包括识别用于治疗瘘的包装内容物的标记。
在另一实施方案中，本发明提供治疗患者体内孔的医疗产品。该医疗产品包括可植入材料，其包括引导部分和从引导部分延伸出的至少一个拖尾部分。引导部分包括锥形三维体，其具有逐渐斜向一段相对较大横截面尺寸的相对较小横截面尺寸的引导端。至少一个拖尾部分包括顺从片状生物相容材料。片状生物相容材料一经环绕孔的组织紧密接触就可变形，并被调整大小和成形，以便可变形为充填孔的拖尾三维立体实体。
在又一个实施方案中，本发明提供治疗延伸通过患者组织的空腔的方法，所述空腔具有第一个孔、第二个孔和通过这两个孔的管。该方法包括(i)提供含有可变形的片状生物相容材料的可植入材料；和(ii)将该可植入材料挤压通过空腔，从第一个孔经管延伸，并从第二个孔穿出，其中这类挤压引起片状生物相容材料可变形成充填第一个孔的三维立体实体。在某些情况下，片状生物相容材料包括至少一个锥形部分。
通过详细描述和包括于本文的插图，本发明的其它实施方案，形式，特征，优点，方面和益处会变得显而易见。
图的简述

图1是本发明医疗产品的透视图。
图2是本发明另一医疗产品的透视图。
图3A是本发明另一医疗产品的透视图。
图3B是呈折叠构型的图3A的医疗产品的透视图。
图4是本发明另一医疗产品的透视图。
图5是本发明另一医疗产品的透视图。
图6是本发明另一医疗产品的透视图。
图7是本发明另一医疗产品的透视图。
图8提供本发明的医疗盒的顶视图。
详述 尽管可以许多不同的形式实现本发明，为增进对本发明原理的理解，现在仍应参考示于图中的实施方案，且用特定语言描述它。不过应该理解，不打算因此限制本发明的范围。如同本发明所涉及领域的技术人员通常所经历的，可对所述实施方案进行任何改变和进一步的修饰并进一步应用本文所述的发明的原理。
如上所述，在某些情况下，本发明提供治疗瘘的独特医疗产品和方法。例如，某些发明方法包括提供含有可变形的片状生物相容材料的可植入材料，并将该片状生物相容材料压入肛门直肠瘘的原发孔，以使片状生物相容材料变形，符合并阻塞原发孔。生物相容材料优选包括可重塑材料，例如，可重塑细胞外基质材料例如粘膜下层。本发明还提供包含装在灭菌包装中的这类医疗产品的医疗盒。
用来构成本发明医疗产品的材料一般应该是生物相容的，并在产物的有利实施方案中，采用可重塑材料。包含可重塑胶原材料的医疗产品可提供特别的优点。例如，可通过分离自温血脊椎动物，尤其是哺乳动物的胶原材料提供这类可重塑胶原材料。这类经分离的胶原材料可被加工，以便具有可重塑性并促进细胞侵入和向内生长。可重塑材料可用于本文中，以促进本发明医疗产品所植入的组织上、周围或内部，例如，瘘的瘘管或孔上、周围或内部的细胞生长。
可通过拥有活体营养性的(biotropic)胶原细胞外基质(ECM)材料，在某些情况下包括生成血管的胶原细胞外基质材料，提供适用的生物可重塑材料。例如，适用的胶原材料包括ECM材料，例如粘膜下层、肾囊膜、皮肤胶原(包括来自可用作人患者的同种异体移植物的人尸体的经处理的皮肤胶原)、硬脑膜、心包、facia lata、浆膜、腹膜或基膜层，包括肝基膜。任何这些ECM材料或其它适用材料可以连续片状形式被采用，例如，或可经物理修饰，例如经穿孔或切开，包括材料中的大量裂缝所形成的网孔构型。为增加材料的一致性和/或为其它目的，可充分结合这类物理修饰。例如，针对这些目的的适用的粘膜下层材料包括肠粘膜下层(包括小肠粘膜下层)、胃粘膜下层、膀胱粘膜下层和子宫粘膜下层。本发明的优选医学移植产品将包括粘膜下层，例如衍生自温血脊椎动物的粘膜下层。优选哺乳动物粘膜下层材料。尤其是，衍生自生产肉类或其它制品而饲养的动物，例如猪、牛或羊的粘膜下层材料是有利的。猪粘膜下层，尤其是猪的小肠粘膜下层(SIS)，更特别的是基本保留其天然交联的猪的小肠粘膜下层，为本发明的用途提供特别优选的材料。
粘膜下层或其它ECM材料可衍生自任何适用的器官或其它生物结构，例如，包括衍生自温血脊椎动物的消化、呼吸、肠、尿或生殖道的粘膜下层。可通过收集这类组织来源并将来自存在于组织来源的平滑肌层、粘膜层和/或其它层的粘膜下层分层，得到用于本发明的粘膜下层。关于涉及用于本发明某些实施方案的粘膜下层及其分离和处理的其它资料，可参考，例如，美国专利号4,902,508、5,554,389、5,993,844、6,206,931和6,099,567。
本发明的粘膜下层或其它ECM材料可衍生自任何适用的器官或其它组织来源，通常为含有结缔组织的来源。针对本发明用途所加工的ECM材料典型地包括丰富的胶原，最常见以基于干重计的至少约80％重量的胶原构成。这类天然衍生的ECM材料会在极大程度上包括非随机取向，例如，通常以单轴或多轴但规则取向的纤维出现的胶原纤维。当被加工以保留天然生物活性因子时，ECM材料可保留作为胶原纤维之间、之上和/或之中的固体所散布的这些因子。特别需要的天然衍生的用于本发明的ECM材料包括大量这类散布的、非胶原固体，它们在光显微镜检测下易于确定。在本发明的各种实施方案中，在某些发明实施方案中，这类非胶原固体可组成大百分比的干重量的ECM材料，例如，至少约1％，至少约3％和至少约5％重量。
用于本发明的粘膜下层或其它ECM材料也可表现出生成血管的性质，并因而有效地诱发用该材料移入的宿主的血管生成。在这点上，血管生成是过程，通过它身体生成新的血管，对组织产生增加的血液提供。因此，当与宿主组织接触时，生成血管的材料促进或促使新血管的形成。最近已经开发出对生物材料移植响应的血管生成的体内测量方法。例如，一种这样的方法采用皮下植入模型，以确定材料的生成血管特性。参见C.Heeschen等，Nature Medicine 7(2001)，No.7，833-839。当与荧光微血管照相术技术结合时，该模型可将血管生成的定量和定性测量导入生物材料。C.Johnson等，Circulation Research 94(2004)，No.2，262-268。
例如，按照Cook等的美国专利号6,206,931所述，用于本发明某些实施方案的粘膜下层或其它ECM材料优选经高度纯化。因此，优选的ECM材料会表现出低于约12内毒素单位(EU)每克的内毒素水平，更优选低于约5EU每克，最优选低于约1EU每克。作为额外的参数，粘膜下层或其它ECM材料可能有低于约1菌落形成单元(CFU)每克，更优选低于约0.5CFU每克的生物负荷。希望真菌水平同样低，例如，低于约1CFU每克，更优选低于约0.5CFU每克。核酸水平优选低于约5μg/mg，更优选低于约2μg/mg，病毒水平优选低于约50空斑形成单元(PFU)每克，更优选低于约5PFU每克。用于本发明某些实施方案的ECM材料优选用氧化剂特别是过酸，例如过氧乙酸消毒。美国专利号6,206,931所指出的粘膜下层或其它ECM组织的这些和其它性质可能是用于本发明的任何ECM组织的特性。
尽管也可得到并采用具有其它厚度的分离层，当完全水合时，这样分离出的用于本发明的粘膜下层或其它ECM组织层的典型层厚介于约50-约250微米，当完全水合时，更典型地从约50-约200微米。这些层厚可随用作组织来源的动物的类型和年龄而变。同样地，这些层厚可随得自动物来源的组织来源而变。此外，本发明的粘膜下层和其它ECM组织材料可用作异种移植物(即，交叉物种，例如用于人受体的非人供体)、同种移植物(即，与受体相同物种的种内供体)和/或自体移植物(即，供体和受体为同一个体)。
如所制备和所采用的那样，粘膜下层材料或其它任何ECM材料可任选保留和/或包括天然于来源组织的生长因子或其它生物成分。例如，粘膜下层或其它可重塑ECM组织材料可包括或保留一种或多种生长因子，例如但不限于，碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2)、转化生长因子β(TGF-β)、表皮生长因子(EGF)和/或血小板衍化生长因子(PDGF)。同样地，用于本发明时，粘膜下层或其它ECM材料可包括其它天然生物活性剂，例如但不限于，蛋白质、糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖。此外，ECM材料可包括其它生物材料，例如肝素、硫酸肝素、透明质酸、纤连蛋白、细胞因子等。因此，一般说来，粘膜下层或其它ECM材料可包括一种或多种生物活性成分，它们直接或间接诱导细胞响应，例如在细胞形态学、增殖、成长、蛋白或基因表达方面的变化。在本发明的某些优选实施方案中，ECM材料会表现出促进血管生成的能力。
此外，除这类天然生物活性成分所包含的之外或作为选择，非天然生物活性成分，例如经重组技术或其它方法(例如，基因材料例如DNA)合成制备的那些可结合到本发明的ECM材料中。这些非天然生物活性成分可为天然地衍生或重组制备的蛋白质，它们对应于天然存在于ECM组织中的那些，但或许是不同的种类(例如，应用于其它动物例如猪的胶原ECMs的人蛋白)。这些非天然生物活性成分也可为药物。可加至(或掺入)ECM材料，例如一个或多个ECM层的示例性药物包括，例如，抗凝剂例如肝素，抗生素，抗炎剂，血栓促进物质，例如血凝因子，例如凝血酶、纤维蛋白原等和抗增殖剂，例如，泰素衍生物，例如紫杉醇。这类非天然生物活性成分可以任何适用的方式，仅仅举出几个，例如，通过表面处理(例如，喷雾)和/或浸渍(例如，浸泡)，掺入和/或结合到本发明材料中。此外，作为预制备步骤，这类试剂可在程序之前不久或在移入本专利中的ECM材料期间或之后，施加到ECM材料中。
用于本发明的ECM材料可免于额外的非天然交联，或可包含额外的交联。这类额外的交联可通过光致交联技术，通过化学交联，或通过由脱水或其它方法诱发的蛋白交联实现。然而，在希望保存可重塑性质情况下，因为某些交联技术、某些交联试剂和/或某些交联度可能破坏可重塑材料的可重塑性质，所以可重塑ECM材料的任何交联可实现到一定程度或以某种方式实施，使材料至少保留其部分可重塑性。可用的化学交联剂包括，例如，醛例如戊二醛，二酰亚胺例如碳二亚胺，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物，核糖或其它糖，酰叠氮，磺基-N-羟基琥珀酰胺或聚环氧化物化合物，包括，例如，多缩水甘油醚(polyglycidyl ethers)，例如可以商品名DENACOL EX810得自日本大阪的Nagese Chemical Co.的乙二醇二缩水甘油醚和以商品名DENACOL EX313也得自NageseChemical Co.的丙三醇聚甘油醚。典型地，当被采用时，聚甘油醚或其它聚环氧化物化合物每分子将具有2-约10个环氧化物基团。
在某些情况下，本发明提供包含多层材料的医疗产品。这类多层材料可包含多个粘合在一起的ECM材料层、多种粘合在一起的非ECM材料或一种或多种ECM材料层的组合和一种或多种粘合在一起的非ECM材料层。为形成多层ECM材料，例如，两个或多个ECM片被堆积，或一个ECM片自身折叠至少一次，再用粘结技术，例如化学交联技术或在脱水条件下的真空挤压将各层熔合(fused)或粘合在一起。
粘合剂、胶粘物或其它粘接剂也可用于实现本发明各材料层间间的粘合。适用的粘合剂可包括，例如，胶原凝胶或糊剂、明胶，或包括反应单体或聚合物的其它试剂，例如，氰基丙烯酸酯粘合剂。同样地，可用化学交联剂例如戊二醛、甲醛、环氧化物、京尼平(genipin)或其衍生物、碳二亚胺化合物、聚环氧化物化合物或其它类似试剂，包括在以上讨论中所指出的其它那些，实现或促进各ECM材料层间的粘合。也可通过使基质暴露于紫外线，通过用酶例如转谷氨酰胺酶和赖氨酰氧化酶处理基于胶原基质和通过光致交联，催化各ECM材料的交联。这些方法的一种或多种与脱水诱发的粘合的组合也被用来使各ECM材料层相互粘合。
多种脱水诱发的粘合方法可用来使本发明ECM材料的各部分熔合在一起。在一个优选实施方案中，在脱水条件下，压缩多层ECM材料。在本上下文中，术语″脱水条件″被定义为包括促进或诱发水从ECM材料除去的任何机械或环境条件。为促进被压缩ECM材料的脱水，压缩基质结构的两个表面中的至少一个可以是水渗透性的。可任选通过施加吸水材料，加热基质结构或越过被压缩表面的表面的吹空气或其它惰性气体，进一步促进ECM材料的脱水。脱水粘合ECM材料的一种特别有用的方法是冻干，例如，使材料冻干或经受蒸发冷却条件。冻干也用于涉及本发明医疗产品的干燥操作。例如，在置于包装中被运输或贮存之前，含有ECM材料的医疗产品可经受冻干条件。
脱水粘合的另一种方法包括在共同挤压装置的同时，对装置抽真空。这种方法被称为真空挤压。甚至在没有其它用于实现粘合的试剂的存在下，真空挤压期间，相互被迫接触的ECM材料的脱水也有效地使材料相互粘合，尽管由于在至少部分脱水诱发的粘合中也发挥优势而可用这类试剂。由于充分压缩和脱水，可使ECM材料形成大体单一的ECM结构。
在本发明的某些方面，在使对本发明的ECM材料例如，存在的天然胶原结构和潜在生物活性物质的有害效果最小的相对温和温度的暴露条件下，进行干燥操作是有利的。因此，完全没有或基本没有暴露于高于人体温度或略高于，例如，不高于约38℃下所进行的干燥操作优选用于本发明的某些情况。这些包括，例如，低于约38℃下的真空挤压操作，低于约38℃下的加压空气干燥，或未伴随主动加热-于大约室温(约25℃ )下或伴随冷却的这些处理的一种。当然，相对低的温度条件也包括冻干条件。
本发明的医疗产品可包括衍生自大量生物聚合物的生物相容材料，它们可以是天然存在的或体外发酵、重组基因工程的产品等。经过例如编织、编结、浇铸、模制和挤出技术，可适当地使经纯化生物聚合物形成底物。适用的生物聚合物包括，但不限于，胶原、弹性蛋白、角蛋白、明胶、聚氨基酸、多糖(例如，纤维素和淀粉)及其共聚物。
合适的本发明的生物相容植入材料也可包括大量合成聚合材料，包括但不限于，生物再吸收和/或非生物再吸收塑料。可采用的生物再吸收或生物可吸收聚合物包括，但不限于，聚(L-乳酸)、聚己内酯、聚(交酯-乙交酯共聚物)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-戊酸酯共聚物)、聚二氧杂环己烷酮(dioxanone)、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D，L-乳酸)、聚(乙醇酸-共-亚丙基碳酸酯)、聚羟基烷酸酯(alkanaates)、聚磷酸酯、聚磷酸酯尿烷、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(亚丙基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如，PEO/PLA)、聚草酸亚烷基酯和含磷氮链聚合物。例如，在只需暂时阻塞或闭合功能时，可用这些或其它生物再吸收材料，和/或只需生物再吸收材料暂时参与情况下，就与非生物再吸收材料相组合。
可采用的非生物再吸收或生物稳定聚合物包括，但不限于，聚四氟乙烯(PTFE)(包括膨胀型PTFE)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚氨基甲酸酯、硅氧烷和聚酯和其它聚合物例如，但不限于，聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物、卤代乙烯聚合物和共聚物，例如聚氯乙烯；聚乙烯醚，例如聚乙烯基甲基醚；聚亚乙烯基卤化物，例如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯酮(polyvinyl ketones)；聚乙烯基芳族化合物，例如聚苯乙烯，聚乙烯基酯，例如聚乙烯基乙酸酯；乙烯基单体相互间和烯烃的共聚物，例如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂和乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物；聚酰胺，例如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂、聚氨基甲酸酯；人造纤维；和人造纤维-三乙酸酯。
现在转而讨论治疗在消化道中具有原发孔的瘘的本发明特定医疗产品、系统和方法，应该再次关注，瘘可被描述为通过软组织限定的空隙，所述空隙包括瘘管、原发孔和可能的一个或多个继发孔。可根据本发明通过阻塞该空腔或其任何部分，治疗这类瘘。例如，本发明的方法可包括阻塞原发孔处的空隙、阻塞瘘管(或其一段)、阻塞任何继发孔或其任何组合。
说明性地，优选的本发明的瘘治疗方法包括提供含有顺从片状生物相容材料的可植入材料并迫使该片状生物相容材料进入原发孔，以使片状生物相容材料变形以符合和阻塞原发孔。该片状生物相容材料优选一经与围绕瘘的原发孔的软组织紧密接触就可变形的。这类可变形的材料可包括本文所述的任何ECM和其它生物相容材料。此外，该片状生物相容材料优选被调整大小并成形，以便可变形为充填瘘的原发孔的三维立体实体。在这样操作中，有利的植入材料也将是充分柔软的，而不会真正切开或撕开周围的软组织。
在某些情况下，在形成时，这类三维立体实体包括伸入瘘管的部分，以及潜入或经瘘的任何继发孔伸出瘘管的部分。该伸入部分会或不会符合并阻塞瘘空腔的其它部分，即，非原发孔的那些，例如瘘管。同样，在某些情况下，该伸出部分可用来使医疗产品附在瘘继发孔的软组织上或近旁，作为防止产品不希望地反向迁移回到消化道的一种手段。应以所希望的操作方式使大量生物相容的植入材料从继发孔伸出，这些量应予削减，以使植入材料不再伸出，新形成的端部可被缝合，或者如果需要，以其它方式固定在皮肤下面。
本发明的医疗产品或其任何组成，可具有任何实用的大小和形状，以治疗脊椎动物尤其是人的消化道具有原发孔的瘘。一般说来，选作特定治疗用途的片状生物相容材料的大小和形状应基于，至少部分基于要治疗的瘘的大体大小和形状。在某些情况下，外科医生或其它医疗人员可在展开前，修饰所提供的产品，例如，通过修饰片状生物相容材料的大小和形状，以适合特定的瘘治疗用途。
本发明的片状生物相容材料优选被调整大小并成形，以至被形成时，三维立体实体具有约1cm-约50cm，更典型地约1cm-约15cm和甚至更典型地约2cm-约10cm的长度。同样地，当被形成时，优选材料的大小和形状使得至少一部分三维立体实体符合瘘周围的软组织，以至少阻塞原发孔。因此，只要形成时的三维立体实体能阻塞至少某段瘘空腔，片状生物相容材料(例如，材料侧面的材料厚度或长度，只是给出几个实例)的任何尺寸或材料的其它任何性质(例如，其密度)就会变化。
在某些情况下，片状生物相容材料被调整大小并成形，以使形成的三维立体实体符合并阻塞瘘的原发孔。优选地，这类三维立体能符合并阻塞具有约1-约20毫米，更典型地从约5-约10毫米的直径的原发孔。在某些优选方面，这类三维立体实体包括可重塑材料，例如，可重塑ECM材料。例如，通过克服细菌和通常对瘘环境有害的其它物质的影响，这类材料的生物活性促进所希望的瘘的康复。本发明的医疗产品以某些形式结合有效量的抗菌剂。示例性的这类物质包括，例如，银化合物，例如银盐(例如，硫酸银)、右旋糖酐、壳聚糖、氯己定和氧化氮供体化合物。这类试剂可结合到整个医疗产品和/或它们的表面上或所选择的区域。
现在参照图1，所显示的是本发明的示例性医疗产品20的透视图。产品20包括含有两层生物相容材料，例如，粘合在一起的小肠粘膜下层(SIS)的顺从片状多层材料21。片状材料21具有第一端22、第二端23(与第一端22反向)和渐开(diverging)侧24。(在其它情况下，本发明提供类似产物，它包括表现为其它合适的几何形状的片状生物相容材料，仅举出几种，例如，等边三角形或其它任何合适的三角形或类似三角形。) 一经与环绕瘘空腔的软组织例如原发孔和/或瘘管紧密接触，片状SIS材料21优选为可变形的。此外，片状SIS材料21优选被调整大小和成形，以便可变形为三维立体实体，充填该空腔或其一段。因此，为适于特定的瘘治疗用途，材料21的厚度及第一端22、第二端23和渐开侧24的长度可不同，并取决于大量因素，包括但不限于，SIS材料21的一种或多种其它性质或物理特性(例如，其可变形的度)和/或被设计的产品要治疗的瘘的大体大小和形状。
例如，改变片状SIS材料21的一种途径是在脱水条件下压缩它，例如，真空挤压它。改变多层片状SIS材料的厚度的另一途径是改变包含于其中的材料层的数量。此外，图示于图1的片状SIS材料21包括粘合在一起的两层可重塑SIS材料。然而，应该注意到，可用任何实用数量的材料层，包括1、3、4、5、6、7、8、9、10或更多层SIS材料，制成片状SIS材料21。同样，包含于本发明的多层片状材料的任何材料层可具有粘合和未粘合部分。例如，紧邻片状材料21的第一端22的各材料层可相互粘合，而紧邻片状材料21的第二端23的可不相互粘合。
继续图1，根据本发明，医疗产品20用于治疗瘘。说明性地，片状多层SIS材料21可被压入肛门直肠瘘空腔，以使片状SIS材料21可变形的，符合并阻塞空腔或它的任何部分。在某些情况下，用定位于空腔的整个变形的SIS片实现闭塞。在其它情况下，实现空腔闭塞，其中只有一部分变形的SIS片定位于其中。
可以任何合适的方式将片状SIS材料21压入瘘空腔。例如，可将片状SIS材料21推入或拉入空腔。在示例性实施方案中，片状SIS材料21的第一端22经原发孔被推入瘘并朝向继发孔。这可以任何合适的方式实现。说明性地，可将一对手术止血钳或一个瘘探头穿过继发孔并潜在地经原发孔穿出。再用止血钳钳住SIS材料21的第一端22或固定到探头，并经原发孔将材料拉入瘘管。在某些说明性实施方案中，在将片状SIS材料21压入空腔前，调节瘘管周围的组织，以使其启动愈合反应。
在某些情况下，片状SIS材料21会被成形或被调整大小，以至原发孔的直径大于第一端22的宽度，却小于材料第二端23的宽度；然而，在供选择的实施方案中，当各端存在于瘘管的原发孔中时，片状材料将被成形和被调整大小，以至第一端22的聚集片状材料占据的体积小于第二端23的聚集片状材料占据的体积。在这些情况下，随着SIS片状材料21被拉入空腔，它自身折叠和/或卷起一次或多次，符合原发孔，并当被充分拉紧时，其逐渐″楔″入原发孔内。例如，随着它被推入或拉入原发孔，通过对片21的通道增加的阻力可证实这类楔入。由于第二端23被楔入原发孔，可变形的SIS材料被置于阻塞空腔的位置。这类楔入或放置可足以消除用其它方法将产品固定到环绕瘘的软组织上的需求。虽然如此，在某些情况下，例如，通过缝合，将第一端22和/或第二端23进一步固定到软组织上。同样，例如，可修整第一端22和/或第二端23，以防止植入的SIS材料从原发孔和/或继发孔不希望地突出。在某些情况下，通过沿着放置的导线跟踪产品帮助或促进本发明医疗产品的展开。
在其它实施方案中，将片状SIS材料21压入瘘空腔涉及将片状材料21推入空腔或它的任何部分。说明性地，可用合适的展开装置将片状SIS材料21插入空腔。例如，医疗产品可预载入具有外壳的展开装置。再将该展开装置插入空腔，例如，经继发孔，以使片状SIS材料21可变形的，符合并充填至少空腔的原发孔。随后，除去外壳，留下展开在空腔内的可变形的片状材料或它的任何片段。
在某些情况下，三维立体实体(即，变形的片状生物相容材料)包括容纳组织向内生长的材料。在这类情况下，根据本发明的医疗产品一经展开，来自患者的细胞就可浸润材料，导致，例如，新组织生长于三维立体实体之上、周围和/或之中。在某些情况下，这类新组织也可生长在任何折缝或裂缝中，产品展开期间，当材料自身折叠和/或卷拢以符合瘘空腔周围的软组织时，所述折缝或裂缝形成于材料内和/或在材料之间。在某些实施方案中，所展开的根据本发明的医疗产品包括可重塑材料。在这些实施方案中，可重塑材料促进新组织形成并能分解而被新组织替代，以使三维立体所实现的原始瘘的闭合始终保持于重塑过程，以至最终用新组织形成闭合或基本闭合。
具有相对更开放的基质结构(即，更高的孔隙率)的可重塑ECM材料比具有相对更封闭或塌陷的基质结构的那些材料更能表现出不同的材料性质。例如，与具有相对更封闭基质结构的那些材料相比，具有相对更开放基质结构的ECM材料往往更加柔软和更易于顺从植入部位。同样，多种因素，包括用于灌输并支撑患者组织形成成分例如成纤维细胞的材料的基质结构中可得到的开放空间的量，可影响在可重塑材料中和/或周围的组织生长的速度和量。因此，更开放的基质结构可使可重塑材料中和/或周围的患者组织更快和更有效地生长，这会依次导致患者组织对材料的更快重塑。
关于这一点，本发明医疗产品的任何组成(包括任一层ECM材料)都会有一定水平或程度的孔隙率。在某些实施方案中，通过在压缩下干燥，降低某层ECM材料的孔隙率。一般说来，通过减少开放基质中的空腔尺寸，压缩柔顺的开放基质材料，例如柔顺的ECM材料，增加材料的堆积密度和减少材料的孔隙率。在某些情况下，本发明的情况例子是，尤其是在真空挤压条件下，这类材料被压缩的同时被干燥，开放基质结构可在一定程度上固定在该相对更高堆积密度、更低孔隙率状态(即，呈相对更压缩的状态)。应该注意到，可通过常规试验设计不同的压缩和干燥技术和/或方法，包括不同程度的压缩和干燥，以使材料层针对特定用途或手术而具有最佳程度的材料堆积密度和/或孔隙率。在某些情况下，使本发明的片状生物相容材料成形，以便在形成时，所述三维立体实体沿其长度具有不均匀的孔隙率。例如，这类三维立体实体可具有阻塞瘘的原发孔的、具相对更封闭的基质结构的部分，和伸入瘘管的、具相对更开放基质结构的部分。使在原发孔或附近的材料具有相对更封闭的基质结构可抑制细菌和其它不希望的物质从瘘通入消化道。
在某些情况下，医疗产品20包括帮助或促进产品在患者内展开(或以其它方式提供如下所述的其它益处给患者)的配件(它可与或不与片状生物相容材料21整合在一起)。作为一个实例，这类配件可包含可吸收缝线或与产品相连的其它类似装置。放置产品后，相连的缝线可用来将产品拉入瘘所限定的空腔内和/或将产品固定在瘘周围的软组织上。此外，这类配件可结合一个或多个倒钩，或用于去上皮形成或以其它方式对限定瘘空腔的软组织表面产生外伤的其它合适的装置，以便在产品展开期间，配件(例如，缝线)借此通过。这类去上皮形成作用(de-epithelialization)等可用来引发愈合响应和/或以其它方式促进瘘的愈合过程，例如，通过提高可植入ECM材料的某些重塑特性。除此之外或作为选择，产品20可具有附在将被楔入原发孔的端部附近的缝线或其它固定装置，于是，缝线或其它装置可用来将该端部固定就位和/或拉动区域中的组织，由被植入装置20闭塞原发孔。所提供的任何这类缝线还可包括用于这类手术的所附带的手术针。
缝线或其它类似装置可以任何合适的方式与片状材料相连。例如，在某些情况下，缝线被粘附或以其它方式粘合至材料上。在其它情况下，通过使缝线的一端穿过紧挨着材料第一端22的小孔25(图1中用虚线(phantom)表示)，使缝线结合或连接到材料。随后，例如，用一个结使这端缝线围着所牵制的材料形成一个圈。在另外的情况下，在粘结操作前，通过将缝线的一端放置在各层之间，使缝线与多层片状材料相连。这类粘结可充分保持材料和缝线啮合，例如，当材料被拉经原发孔时。
现在参考图2，所表示的是示例的本发明医疗产品20的透视图。除第一端22包括尾部26或从中延伸出的薄材料段外，该产品还包括类似于图1的那个的顺从片状生物相容材料21。例如，该″尾部″可用来将产品20拉入瘘管。例如，通过用止血钳等钳住尾部26，片状材料21尾部可首先被拉入瘘的原发孔。随后，尾部26可经瘘管充分前移，以便第二端23变形以符合并充填原发孔和/或另一段瘘空腔。当它从第一端22移开时，加宽的第二端23增加了所形成的三维立体实体的横截面，以充填至少原发孔。尾部26可足够长以退出继发孔。在某些情况下，尾部26具有约2cm-约10cm的总长度和至少约3cm长的锥形截面。在某些情况下，在穿过其中时，尾部结合有使瘘管的软组织表面去上皮形成的一个或多个配件。
图3A表示示例性本发明医疗产品40的透视图。产品40包括顺从片状生物相容的合成聚合材料41，它具有相对窄的中间区域43和从中间区域43向外张开的两个相对宽的外部区域42。在治疗瘘的方法中，片状材料41可在中间区域43处折叠或弯曲，例如，通过使缝线50与中间区域43相连并如图3B中所示的那样牵拉，或作为选择用钳子或另一种类似夹紧装置钳住并牵拉中间区域43。随后，可先将片状材料41的中间区域拉入瘘，随后压入外部区域42。例如，与只包括相同大小和形状的一个外部区域的片状材料相比，这两个外部区域42提供更大的材料表面积。在某些情况下，由于，例如，一经环绕瘘的原发孔的软组织紧密接触，外部区域材料就相互折叠和/或卷拢，该更大的材料表面积可更好地闭塞瘘空腔或其任何一段。在某些情况下，片状材料41的总长至少是要治疗的瘘的长度的两倍。在某些情况下，从中部区域43延伸到外部区域42的材料的长度至少为约3cm。
说明性地，本发明的另一个优选瘘治疗方法包括，提供含有顺从片状生物相容材料的可植入材料，并将该片状生物相容材料挤压进空腔，以使片状生物相容材料变形为三维立体实体，与空腔软组织表面紧密接触到并阻塞至少一段空腔。在某些情况下，一但与限定空腔的软组织表面进行强迫性接触，该片状生物相容材料就为可变形的。这类可变形的材料可包括任何ECM和本文所述的其它生物相容材料。此外，该片状生物相容材料可被调整大小并成形，以变形为三维立体实体，在紧密接触时阻塞原发孔处的空腔，阻塞瘘管(或它的任一段)或二者。在某些情况下，形成的这样的三维立体包括伸入瘘管和从瘘继发孔潜在伸出的部分。
在某些实施方案中，本发明医疗产品包括可植入材料，它具有成型的或以其它方式修饰的、带有由此延伸出的至少一个拖尾片的尖端。这样的示例性拖尾片可作为多条(strands)，例如，伸长的条提供，例如，一般可通过将较大的整片切开成较小的线段(segments)制成，这些线段一般可沿着装置的经线延伸。此外，任何量的这类条可包括大量切割，例如横向切割，这可用来增加材料表面积，以提高材料的闭塞能力。例如，现参照图4，所表示的是本发明医疗产品60的透视图。产品60包括包含从中延伸出的单片63的圆锥形或类似圆锥形的尖端62的可植入材料61。片63可以是平的或可以是不平的。在某些情况下，所述片是卷曲的，例如，包含许多折叠或弯曲。在某些情况下，至少一部分片63是扇形折叠的，例如，如图5所示的那样。此外，圆锥形端部62可以具有或可以不具有沿着其长度的连续的锥度，并可具有圆形的部分。在某些情况下，端部的圆锥形可使医疗产品的端部更容易首先插入瘘空腔。在某些情况下，端部和/或其它部分的可植入材料可包括倒钩或将产品固定到瘘空腔周围的软组织的其它合适配件。在本发明的某些情形中，展开期间，使可植入材料从中穿过时，这类倒钩和其它配件也可用来磨损或以其它方式损伤(例如，去上皮形成)限定瘘空腔的软组织表面。这类磨损等可用来引发愈合响应和/或以其它方式促进愈合过程。
此外，在某些实施方案中，可采用本文所讨论的任何合适的干燥技术，使条的顶端形成任何合适的形状，例如，子弹形、圆锥体、半球体或圆柱体。作为选择，或可通过将一条或多条片状材料连到预制顶端上形成示例性的装置，它可由可重塑，例如，可重塑海绵或合成的，例如，可吸收或不可吸收的任何合适材料组成。可采用任何合适的连接方法，例如粘合、粘结，例如，热法脱水和/或机械方法，例如，环、扣件或缝线将条连到顶端。顶端可含有内腔，可用来在说明性展开步骤期间，接收线引导，或用来提供经闭合瘘管的材料引流。
在其它方面，可将可植入材料制成材料中部比端部窄，能有助于抑制需要缝合等的展开材料的移动。例如，所成形的可植入材料可变形为楔入或纳入原发孔和继发孔的三维立体实体。可以任何合适的方式，包括但不限于，围绕材料中部施加ECM材料带，围绕材料中部系一条ECM材料或再吸收缝线或真空挤压材料中部的部分，形成更窄的中部区域。
现在参照图6，所表示的是本发明的示例性医疗产品80的透视图。产品80包括可植入材料81，它包括带有从其中延伸的两片83的圆锥形顶端82。在某些情况下，片83其实只包括大致对半折叠的一片材料，其中的材料折叠产生圆锥顶端82。在某些情况下，例如，通过冻干、真空挤压或交联(只举出几种)，进一步加工形成圆锥顶端82的材料，以改变顶端的一种或多种性质，例如，它的孔隙率。在其它情况下，片83包括适于，例如通过粘合、热法脱水粘合等结合的两片材料。如图7中所示的那样，各片或它们的任何部分可被扇形折叠。
现在参考图8，所表示的是本发明的示例性医疗盒100的顶视图，它包括密封在灭菌药品包装中的医疗产品60。尤其是，医疗盒100的包装包括衬背层101和前薄膜层102(从衬背层101部分撕开)。采用医药包装中常规的压力粘合边缘将103医疗产品密封于衬背层101和薄膜102之间。可在衬背层101中提供切口104，以帮助使用者从衬背层101分离薄膜层102。
例如，可通过辐照、环氧乙烷气体或其它任何合适的灭菌技术，对医疗盒100灭菌，因此，要选择医疗包装的材料和其它性质。同样，本发明的医疗产品可以任何合适的状态容纳于灭菌包装中。合适的状态包括，例如，水合或脱水状态。可用本领域已知的任何方法(例如，冻干或风干)使医疗产品脱水。如果本发明医疗产品以脱水状态贮存，那么优选经再水合仍保留其全部生物和机械性质(例如，形状、密度、挠性等)。
因此，要选择包装的材料和其它性质。例如，包装可包括向人和/或机器、计算机或其它电子装置表明包装的内容物的标记。这类标记可包括用来形包装内容物的材料的尺寸、类型和/或物理状态。在某些实施方案中，所出售的医疗产品包装带有使用说明书。例如，在特别优选的实施方案中，医疗盒包括密封于灭菌包装中的至少一件医疗产品，其中的包装具有标明至少一件医疗产品具有本文所公开的物理特性的明显标记，和/或可包含或附有印刷材料，所述印刷材料标明具有这类物理特性的内容物并包括涉及其作为治疗瘘的医疗产品的用途的信息。包装还可包括涉及至少医疗产品的尺寸，和/或涉及所成型的至少一件医疗产品所治疗部位的明显标记。
本发明还提供一系列医疗盒，其中的本发明医疗盒包括一个或多个医疗产品，例如密封于密封包装中的本文所公开的那些。当医疗盒包括多于一件医疗产品时，例如，多件医疗产品时，产品可各具有基本相同的大小和形状，或者，作为选择，可在大小和形状方面不同。
在展开前、期间和/或之后，可修饰本发明的医疗产品。说明性地，产品可经切割、修整、灭菌，和/或用一种或多种所需的组合物，例如本文前面所公开的任何那些，例如，抗凝剂(例如，肝素)、生长因子或其它希望的性质改性剂处理(例如，接触、浸渗、涂布等)。在某些情况下，在展开根据本发明的片状生物相容材料之后，一或多部分的材料，例如，从原发孔和/或任何继发孔突出的材料被修剪掉或以其它方式被除去。
此外，结合进本发明的ECM材料的任何外原性生物活性物质可来自ECM材料所衍生自动物的同种动物(例如，相对于ECM材料是自身固有的或同种异体的)，或可来自与ECM材料来源不同的物种(相对ECM材料是异体的)。在某些实施方案中，相对接受移植物的患者，ECM材料可为异体的，而任何附加的外原材料应来自与接受移植物的患者相同的物种(例如，自身固有的或同种异体的)。说明性地，可用已用本文所述的外原性人材料修饰过的异体ECM材料(例如，猪、牛或绵羊衍生的)处理人患者，这些外原的材料被天然地衍生和/或重组制备。
在某些情况下，本发明的医疗产品带有粘合剂或在适合时的硬化剂，以促进和/或促使瘘空腔的阻塞。同样地，本发明的瘘治疗方法可包括多个步骤，其中这类物质或材料被施加到被展开的医疗产品和/或瘘周围的软组织上。例如，粘合剂、胶或其它粘结剂也可用于实现本发明医疗产品和瘘空腔周围的软组织之间的粘结。合适的粘合剂可包括，例如，纤维蛋白或胶原凝胶或糊剂、明胶或包括反应性单体或聚合物的其它试剂，例如，氰基丙烯酸酯粘合剂。在本发明的某些情况下，瘘治疗方法包括，在将材料片挤入瘘之前，用硬化剂接触瘘周围的软组织表面，例如，原发孔上或附近的软组织表面和/或瘘管衬里的软组织。硬化剂的这类用途可去上皮生成或以其它方式损伤或破坏这些软组织表面，引起愈合响应的启动。
在某些情况下，本发明的瘘治疗方法包括内窥镜检查照影(瘘窥镜)步骤。例如，可用这样的内窥镜检查照影确定瘘的形状和大小，这依次可用于瘘治疗中选择适当大小并成形的医疗产品。说明性地，可在直接视觉下，将很薄的弹性内窥镜插入瘘的继发孔并经瘘管前移，经原发孔穿出。通过操作瘘的瘘窥镜，可准确确定原发孔。同样，可在本发明医疗产品展开之前和/或期间，清洗瘘。例如，可在植入产品前，用冲洗液除去位于瘘中的任何炎性或坏死组织。在某些实施方案中，对医疗产品和/或瘘周围的软组织施加一种或多种抗生素，作为瘘中残余感染的额外预防或治疗措施。
在其它实施方案中，在接受本发明医疗产品之前，将瘘引流。可通过经由瘘插入称为泄液线(希腊语，″线″)的狭窄直径的橡胶引流管实现这类引流。泄液线穿过瘘管并结成一个圈围绕着所包围的组织，在确定闭合或密封瘘之前，放置数周或数月。通常进行该手术以引流来自该区域的感染，并在确定闭合手术之前使瘘管成熟。
此外，在给出的医疗手术期间，本文所述的瘘治疗方法可用来闭合一个或多个瘘。同样，本发明方法可用来治疗复杂瘘。对于多个瘘，可植入多个医疗产品，直到所有的瘘已经被处理。在复杂瘘例如，马蹄形瘘的情况中，可能存在一个原发孔和从该孔延伸出的两个或更多个瘘管。在这类情况下，可用一个头部分和两个或更多个尾部分构成医疗产品。各″尾″可被拉入原发孔，其后拉入从中延伸出的一个瘘管。可施加充分的拉力以使头部分紧贴地楔入原发孔。如需要，产品的各尾和/或头可经缝线和/或粘合剂固定，而任何多余的材料可被修剪掉。
同样，在某些情况下，本发明提供瘘的治疗方法，包括提供片状生物相容材料，它被调整大小并成形以便变形为三维立体实体，紧密接触和/或被瘘周围的软组织紧密接触，以阻塞原发孔处的空腔，阻塞瘘管(或它的任一段)或二者。在某些情况下，本发明提供患者身体上或之中的任何部分的孔的阻塞方法，例如，阻塞尿道阴道瘘、膀胱阴道瘘、气管食管瘘、胃皮肤瘘和任何数量的肛门直肠瘘，例如直肠阴道瘘、直肠膀胱瘘、直肠尿道瘘或直肠前列腺瘘的原发孔(或任何其它片段)。
本说明书中所引用的所有公开和专利申请通过引用结合到本文，就如各单一公开或专利申请被专门和个别指出通过引用被结合一样。此外，本文所指出的任何理论、操作机理、证据或发现旨在进一步增加对本发明的理解，而并不打算以任何方式将本发明限制于这类理论、操作机理、证据或发现。尽管已经在附图和前文的描述中详细图解和描述本发明，仍适当地认为它们是示例性的而非限制性的，应理解，只反映了和描述了经选择的实施方案，而在本文或被下列权利要求所限定的本发明的精神范围内产生的所有等同物、变化和修饰均希望予以保护。
权利要求
1.一种治疗消化道中具有原发孔的瘘的方法，该方法包括
提供包含可变形的片状生物相容材料的可植入材料；和
迫使片状生物相容材料进入原发孔，以使片状生物相容材料变形以符合并阻塞孔。
2.权利要求1的方法，其中所述生物相容材料包括可重塑的细胞外基质材料。
3.权利要求2的方法，其中所述可重塑的细胞外基质材料包括粘膜下层。
4.权利要求3的方法，其中所述可重塑细胞外基质材料包括猪粘膜下层。
5.权利要求1的方法，其中所述可植入材料包括锥形端部，其带有从中延伸出的至少一片薄片。
6.权利要求1的方法，其中所述可植入材料包括锥形端部，其带有从中延伸出的至少两片薄片。
7.权利要求5的方法，其中所述至少一片薄片是平面的。
8.权利要求5的方法，其中所述至少一片薄片是卷曲的。
9.权利要求8的方法，其中所述至少一片薄片包括许多折叠。
10.权利要求9的方法，其中所述至少一片薄片是扇形折叠的。
11.权利要求1的方法，其中所述可变形的片状生物相容材料包括延伸入瘘管的部分。
12.权利要求1的方法，其中所述可变形的片状生物相容材料包括自瘘管的继发孔突出的部分。
13.一种治疗消化道中具有原发孔的瘘的医疗产品，该医疗产品包括
含有顺从片状生物相容材料的可植入材料；
经围绕瘘的原发孔的软组织紧密接触而可变形的所述片状生物相容材料；
所述片状生物相容材料还被调整大小并成形，以便可变形为充填瘘的原发孔的三维立体实体。
14.权利要求13的医疗产品，其中所述生物相容材料包括胶原材料。
15.权利要求13的医疗产品，其中所述生物相容材料包括细胞外基质材料。
16.权利要求13的医疗产品，其中所述生物相容材料包括可重塑材料。
17.权利要求15的医疗产品，其中所述细胞外基质材料包括粘膜下层。
18.权利要求15的医疗产品，其中所述细胞外基质材料包括猪粘膜下层。
19.权利要求18的医疗产品，其中所述猪粘膜下层包括小肠粘膜下层、膀胱粘膜下层或胃粘膜下层。
20.权利要求15的医疗产品，其中所述细胞外基质材料包括浆膜、心包、硬脑膜、腹膜或皮肤胶原。
21.权利要求13的医疗产品，其中所述三维立体实体部分延伸进入瘘管。
22.权利要求13的医疗产品，其中所述三维立体实体部分从瘘管中的继发孔伸出。
23.权利要求13的医疗产品，其中所述医疗产品还包括与所述片状生物相容材料相关的缝线，所述缝线有效地将所述片状生物相容材料拉入原发孔。
24.一种治疗消化道中具有原发孔的瘘的方法，瘘通过软组织限定空腔，所述空腔包含瘘管和原发孔，该方法包括
提供含有可变形的片状生物相容材料的可植入材料；
将片状生物相容材料挤压进空腔，以使片状生物相容材料变形成为与空腔的软组织表面紧密接触的三维立体实体，并阻塞至少一段空腔。
25.权利要求24的方法，其中所述生物相容材料包括可重塑细胞外基质材料。
26.权利要求25的方法，其中所述可重塑细胞外基质材料包括猪粘膜下层。
27.一种用于治疗消化道中具有原发孔的瘘的医疗产品，所述瘘经软组织限定空腔，所述空腔包括瘘管和原发孔，医疗产品包括
含有顺从片状生物相容材料的可植入材料；
所述片状生物相容材料经强制接触限定空腔的软组织而可变形；
所述片状生物相容材料还被调整大小并成形，以便可变形为紧密接触软组织表面并阻塞至少一段空腔的三维立体实体。
28.权利要求27的医疗产品，其中所述片状生物相容材料具有锥形部分。
29.权利要求27的医疗产品，其中所述片状生物相容材料包括单层材料。
30.权利要求27的医疗产品，其中所述片状生物相容材料包括至少两层材料。
31.权利要求27的医疗产品，其中所述片状生物相容材料包括2-10层材料。
32.权利要求31的医疗产品，其中所述2-10层材料相互粘合。
33.权利要求27的医疗产品，其中所述片状生物相容材料包括冻干胶原。
34.权利要求27的医疗产品，其中所述生物相容材料包括细胞外基质材料。
35.权利要求34的医疗产品，其中所述细胞外基质材料包括浆膜、心包、硬脑膜、腹膜或皮肤胶原。
36.权利要求27的医疗产品，其中所述生物相容材料有效促进软组织的组织向内生长。
37.权利要求27的医疗产品，其中所述片状生物相容材料被调整大小并成形，以便可变形为紧密接触在软组织表面上并阻塞一段瘘管的三维立体实体。
38.权利要求27的医疗产品，其中所述片状生物相容材料被调整大小并成形，以便可变形为紧密接触在软组织表面上并阻塞原发孔处空腔的三维立体实体。
39.权利要求27的医疗产品，其中所述片状生物相容材料被调整大小并成形，以便可变形为紧密接触在软组织表面上并阻塞原发孔处的空腔并充分伸入瘘管中的三维立体实体。
40.一种医疗盒，它包括
治疗消化道中具有原发孔的瘘的医疗产品，该医疗产品包括
包含顺从片状生物相容材料的可植入材料；
所述片状生物相容材料经紧密接触围绕瘘的原发孔的软组织而可被变形；
所述片状生物相容材料还被调整大小并成形，以便可变形为充填瘘的原发孔的三维立体实体；和
包封有所述医疗产品的密封包装。
41.权利要求40的医疗盒，它还包括将所述医疗产品挤压入原发孔的展开装置。
42.权利要求40的医疗盒，其中所述密封包装包括识别用于治疗瘘的所述包装内容物的标记。
43.一种治疗患者体内孔的医疗产品，该医疗产品包括
可植入材料，其包括引导部分和至少一个从所述引导部分延伸出的拖尾部分；
包含一锥形三维体的所述引导部分，其具有逐渐斜向一段相对较大横截面尺寸的相对较小横截面尺寸的引导端；
所述至少一个拖尾部分，其包含顺从片状生物相容材料；
所述片状生物相容材料，其在紧密接触围绕所述孔的组织时为可变形的；
所述片状生物相容材料，其还被调整大小并成形，以便可被变形为充填所述孔的拖尾三维立体实体。
44.一种治疗延伸穿过患者组织的空腔的方法，该空腔具有第一个孔、第二个孔和通过这两个孔的管，该方法包括
提供含有可变形的片状生物相容材料的可植入材料；和
挤压可植入材料穿过空腔，从第一个孔通过管延伸，并从第二个孔穿出；
所述挤压导致所述片状生物相容材料变形为充填第一个孔的三维立体实体。
45.权利要求44的方法，其中所述片状生物相容材料包括至少一个锥形部分。
全文摘要
描述治疗例如消化道中具有原发孔的瘘的医疗产品、系统和方法。本发明的某些方法包括提供包含顺从片状生物相容材料的可植入材料，并将该片状生物相容材料挤压入原发孔，以使片状生物相容材料变形，符合并阻塞原发孔。生物相容材料优选包含可重塑材料，例如可重塑细胞外基质材料，例如粘膜下层。
文档编号A61L27/36GK101217987SQ200680023043
公开日2008年7月9日 申请日期2006年4月28日 优先权日2005年4月29日
发明者U·H·帕特尔, F·J·奥伯米勒, C·D·费特, M·R·格拉汉 申请人:库克生物科技公司