专利名称：一种硒代蛋氨酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种含硒的化合物，具体属于一种硒代蛋氨酸的合成方法。
背景技术：
硒是人体必须的微量元素之一，有多种免疫与生物学功能，尤其是它的预防心血管病，抗肿瘤，对抗病毒性疾病以及抗衰老等功能，另外，硒对人体的营养作用以及补硒对某些疾病的防止作用也非常重要，近年来引起人们的特别关注。目前市场上的补硒制品分为无机和有机硒两大类，无机硒以硒酸钠和亚硒酸钠为主，有机硒则以硒代蛋氨酸为主。无机硒(硒酸钠和亚硒酸钠)易于制备，但是副作用大，而且人体的吸收和利用率低，因此在发达国家已不提倡使用。有机硒(硒代蛋氨酸)属于蛋氨酸的衍生物，毒副作用均很低，而且易于吸收，是一种较为安全可靠的补硒佳品。但是长期以来，由于硒代蛋氨酸的合成工艺复杂和产率低等原因，目前在世界上尚无工业化生产，仅有的供应商——美国的Sigma-Aldrich公司只提供试剂级的产品，价格更是高的吓人——每100毫克82美元，也就是1克合人民币大约6000多元，所以目前硒代蛋氨酸的生物、生理、药理活性研究的很多，但尚没有直接将其作为补硒商品。国际上最新的关于硒代蛋氨酸合成工艺(T.Koch and O.Buchardt，Synthesis，1993，1065-1067)的研究即从蛋氨酸出发经过7步反应得到目标化合物，总收率不到30％；国内也有人对硒代蛋氨酸的合成工艺进行了研究(宋连卿、林钰等，郑州粮食学院学报，1999，20，62-64)，即从γ-丁内酯出发，经过溴化、氨代加成等5步，总收率约33％。总之，现有的合成工艺均存在工艺路线复杂，收率低，而且设备投资大，很难实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和，步骤简单，产品收率较高，利于工业化生产的硒代蛋氨酸合成方法。
本发明所提供的硒代蛋氨酸的合成方法包括如下步骤(1)α-氨基丁内酯盐酸盐的制备将蛋氨酸与碘甲烷反应，然后用NaHCO3水溶液水解，加盐酸酸化、酯化得α-氨基丁内酯盐酸盐。
具体步骤为将蛋氨酸加入到甲醇水溶液中(甲醇∶水＝1∶5-8)，在搅拌下加入相当于2-3倍蛋氨酸摩尔量的碘甲烷；搅拌反应30-60小时，蒸馏将反应液浓缩到体积约原来的1/2-1/4，加NaHCO3水溶液水解，加热回流10-20小时，冷却，蒸馏除去溶剂，加浓盐酸酸化，同时加入适量的30％H2O2，搅拌反应1-2.5小时，用乙醚萃取除去碘，将水相继续回流1-2小时，冷却，蒸馏除去溶剂，残余固体用乙醇提取，提取液浓缩后加浓盐酸并加热回流1-2小时，蒸馏除去溶剂，粗产物用乙醇水溶液重结晶得白色产品α-氨基丁内酯盐酸盐，反应方程式如下所示 (2)硒代蛋氨酸的制备在氮气保护和搅拌下，按摩尔比α-氨基丁内酯盐酸盐∶甲硒醇钠＝1∶1-2.5，将制备的α-氨基丁内酯盐酸盐加入到甲硒醇钠的无水乙醇溶液中，加热回流6-10小时，冷却，加乙酸中和至pH值为5.75，过滤得白色产品硒代蛋氨酸，反应方程式如下所示 优选步骤(2)中的按摩尔比α-氨基丁内酯盐酸盐∶甲硒醇钠＝1∶2-2.3。
本发明提供的合成方法反应条件温和，步骤简单，蛋氨酸经环合和加成开环两个主要步骤完成，产品收率较高(最高收率48.1％)，适于工业化生产。
具体实施例方式
实施例1步骤(1)、α-氨基丁内酯盐酸盐的制备将75g(0.50mol)蛋氨酸加入到甲醇水溶液中(甲醇/水＝200∶1400)，在搅拌下加入相当于75mL(1.21mol)的碘甲烷。搅拌反应48小时，蒸馏将反应液浓缩到体积约原来的1/3，加500mL水，42g(0.5mol)NaHCO3水溶液水解，加热回流15小时，冷却，蒸馏除去溶剂，加1000mL浓盐酸酸化，同时加入25mL30％的H202，搅拌反应1小时，用乙醚萃取除去碘，将水相继续回流1小时，冷却，蒸馏除去溶剂，残余固体用乙醇多次提取，提取液浓缩后加1000mL浓盐酸并加热回流1小时，蒸馏除去溶剂，粗产物用乙醇/水重结晶的白色产品α-氨基丁内酯盐酸盐50.6g，产率65％。
步骤(2)、硒代蛋氨酸的制备在氮气保护和搅拌下，将上述制备的α-氨基丁内酯盐酸盐7.74g(0.056mol)加入到甲硒醇钠17.38g(0.118mol)的无水乙醇溶液中，加热回流8小时，冷却，加乙酸中和至pH值为5.75，过滤得白色产品硒代蛋氨酸，8.25g，产率74％。
实施例2步骤(1)、同实施例1。
步骤(2)、在氮气保护和搅拌下，将上述制备的α-氨基丁内酯盐酸盐7.74g(0.056mol)加入到甲硒醇钠12.41g(0.084mol)的无水乙醇溶液中，加热回流8小时，冷却，加乙酸中和至pH值为5.75，过滤得白色产品硒代蛋氨酸，5.85g，产率53％。
实施例3步骤(1)、同实施例1。
步骤(2)、在氮气保护和搅拌下，将上述制备的α-氨基丁内酯盐酸盐7.74g(0.056mol)加入到甲硒醇钠20.68g(0.141mol)的无水乙醇溶液中，加热回流8小时，冷却，加乙酸中和至pH值为5.75，过滤得白色产品硒代蛋氨酸，8.29g，产率74％。
权利要求
1.一种硒代蛋氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤(1)α-氨基丁内酯盐酸盐的制备将蛋氨酸与碘甲烷反应，然后用NaHCO3水溶液水解，加盐酸酸化、酯化得α-氨基丁内酯盐酸盐；(2)硒代蛋氨酸的制备在氮气保护和搅拌下，按摩尔比α-氨基丁内酯盐酸盐∶甲硒醇钠＝1∶1-2.5，将制备的α-氨基丁内酯盐酸盐加入到甲硒醇钠的无水乙醇溶液中，加热回流6-10小时，冷却，加乙酸中和至pH值为5.75，过滤，得产品。
2.权利要求1的硒代蛋氨酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的按摩尔比α-氨基丁内酯盐酸盐∶甲硒醇钠＝1∶2-2.3。
全文摘要
本发明涉及一种含硒化合物的合成方法，具体属于有机硒类氨基酸药物——硒代蛋氨酸的合成方法，即(1)由蛋氨酸经环合得α－氨基丁内酯盐酸盐；(2)由甲硒醇钠和α－氨基丁内酯盐酸盐进行加成开环制得硒代蛋氨酸。本发明反应条件温和，步骤简单，易于操作，产品总收率48.1％，适合于工业化生产。
文档编号C07C391/00GK1680312SQ200510012329
公开日2005年10月12日 申请日期2005年1月21日 优先权日2005年1月21日
发明者魏学红, 董国臣, 郝俊生, 刘滇生 申请人:山西大学