专利名称：：药物活性组分的缓释剂型的制作方法药物活性组分的緩释剂型[OOOl]本发明涉及可用于各种药品活性组分的新緩释剂型。特别地，本发明涉及适合緩释活性组分的新剂型，这些活性组分的溶解度与pH相关，它们以碱或这些碱的加成盐形式使用。特别地，本发明涉及一种有唑吡坦，^旦不限于这个唯一活性组分的可使用缓释剂型。唑吡坦是一种适用于制备本发明剂型的速效催眠剂。唑吡坦是一种由咪唑并吡咬化学类得到的活性组分。口服其片剂。唑吡坦作用迅速，作用时间直到6小时。药效和药物代r谢动力学数据表明唑吡坦同时具有迅速的吸收和迅速的生物利用度。实际上，以使用的治疗剂量口服后可利用70%唑吡坦，在常规剂型中该剂量是5-10mg。0.5-3小时达到最大血浆浓度，半衰期短，平均为2.4小时。人们已经知道唑吡坦即刻释放给药剂型。它们使该配方在胃肠道内迅速崩解，溶解在胃肠道液中，然后活性组分净皮吸收，发生其药理学作用，促使病人睡觉。人们还知道唑吡坦的緩释给药剂型，该剂型能够在与期望睡眠时间和除去人体药品需要时间同时相容的期间内释放该活性组分。文件EP-A-1135125特别描述了这样一种緩释剂型，它描述了含有单层的緩释片剂，该单层含有埋入纤维素基聚合材料本体中的活性组分。这种聚合物材料在与一些含水介质接触时构成了基质，该材料能够延緩活性组分溶解，从而可能发生其药理作用更为緩慢。文件EP-A-1135125还描述了唑吡坦緩释剂型的其它实施方式。例如，描述了.多层片剂，其中唑吡坦存在于两个单位内，一个例如外部的即刻释放单位，一个例如内部的緩释单位。该緩释单位包括聚合材料层或聚合材料核，特别地纤维素基聚合物，因此释放它含有的唑吡坦量比即刻释放单位慢。根据该实施方式，每个单位中含有的两个唑吡坦剂量之和等于期望给病人的给药剂量。为了保证微-pH足够低，以保持与遇到的消化介质pH无关的唑吡坦溶解度，文件EP-A-1135125描述了酸〗匕剂的用途，该酸4t剂例如是柠檬酸、酒石酸或富马酸。在本专利申请中，局部微-pH(或局部pH)应该理解是按照其在胃肠道中溶解，在该剂型邻近环境中存在的pH;特别地，在该剂型未崩解部分中，而水已渗透其中一段时间。但是，这些酸化剂的缺陷是在某些条件下能够与该剂型中的一种或多种纤维素基聚合物进行反应。因此，注意到这种剂型受热受潮时，酸化剂能够造成构成该剂型基质赋型剂的纤维素基聚合物部分水解，产生更短的聚合链。该聚合物因酸化剂的这种降解这时能够导致剂型稳定性降低，可能迫使生产者釆用对热和潮湿更为严格的储藏条件，或者提供更密封的包装系统。本发明的目的是提供一种緩释剂型解决这个缺陷，该剂型能够保持局部的pH足够低，从而确保活性组分的溶解度与pH无关，保证基质中的聚合物不发生降解，或对活性组分的稳定性不产生不利的影响。本发明的第一个目的涉及这样一种緩释剂型。溶解度与pH相关的本发明活性组分緩释剂型含有亲水聚合物基的基质赋型剂，它含有一定剂量的活性组分，其特征在于它含有一种或多种呈有机酸酸式盐形式的酸化剂。例如，该酸化剂的酸式盐可以是柠檬酸、酒石酸、富马酸、丁二酸或苹果酸酸式盐以及它们的混合物。实际上已发现，这样一些酸化剂能够保持低的局部pH，从而能够保证与pH无关的活性组分释放时，它们不会造成与它们接触的亲水聚合物基质降解。呈酸式盐形式的酸化剂实例是酒石酸一钾(或酒石酸氢钾)、酒石酸一钠、柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和/或它们的混合物。在上述酸式盐中，酒石酸一钾的另一个优点是不影响酒石酸唑吡坦或半酒石酸唑吡坦的溶解度。酸化剂的百分数是以该剂型总重量计约2-10重量％，例如约4-8重量％。不言而喻，本发明不限于唑吡坦剂型。溶解度取决于环境pH的其它活性组分可以用于本发明的范围。在呈游离碱或盐形式的剂型中的碱性活性组分尤其如此，因为这些活性组分在中性pH含水介质中是不溶的或微溶的，并且是当pKa值大于2时。例如，本发明可使用的其它活性组分是N-[2-[(4-氨基羰基)嘧啶-2-基]氨基]乙基]-2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-l-基]丙基]氨基]嘧啶画4-酰亚胺、5-(8-氨基-7陽氯画2,3-二氬画1,4画苯并二喔星(^(^]^)-5國基)-3誦[1画(2-苯乙基)哌咬-4-基]-l,3,4-嘌二唑-2(3H)-酮盐酸盐、7-氟-2-氧代-4-[2-[4-(p塞吩并-[3,2-c]-吡啶-4-基)哌。秦-l-基]乙基]-l,2-二氢喹啉-l-乙酰胺、氯吡格雷、n米峻，断汀。在本发明范围内可使用的活性组分呈碱、加成盐形式，特别地酸式盐，水合物或溶剂化物，即呈与一个或多个水分子或与溶剂締合或化合的形式。例如，哇吡坦可以半酒石酸盐形式4吏用。本发明剂型含有一种能緩释活性组分的基质赋型剂。作为亲水聚合物基的基质赋型剂实例，可以列举纤维素及其衍生物，例如羟丙基曱基纤维素(hypromellose)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、植物胶及其衍生物、藻酸衍生物、淀粉及其衍生物。本发明的緩释剂型还含有这类剂型中使用的通常组分。因此，本发明剂型可以含有一种或多种选自本
技术领域：
的技术人员已知的稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、流动赋型剂、着色剂。作为稀释剂的实例，可以列举乳糖及其衍生物，例如乳糖一水合物，纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、磷酸三妈、硫酸钓、淀粉及其衍生物，特别地预凝胶淀粉和交联淀粉。作为粘合剂的实例，可以列举低分子量羟丙基甲基纤维素及其书亍生物，例如MethocelE5,聚乙烯他p各烷酉同类(povidone),例如KollidonK30。作为崩解剂的实例，可以列举淀粉及其衍生物，例如羧曱基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、低分子量羟丙基纤维素。作为润滑剂的实例，可以列举硬脂酸及其盐，例如硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯。作为流动赋型剂的实例，可以列举二氧化硅及其衍生物，例如无水胶体二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石。作为着色剂的实例，可以列举金属氧化物，例如氧化4失，特别地红色或黄色氧化铁、靛蓝、姜黄素、riflavine、酒石黄、偶氮玉红、胭脂红、赤藓红、红色2G、专利蓝V、叶绿素、叶绿素铜配合物、类胡萝卜素、辣椒粉提取物、花青素、二氧化钛、铝、银、金和其它在制药上可接受的着色剂。根据一个实施方式，本发明的剂型包括涂膜层。该涂膜层可以含有一种或多种遮光剂、增塑剂、染料以及一种或多种涂膜聚合物赋型剂。这些组分选自本4支术领域的才支术人员已知的组分。作为遮光剂实例，可以列举氧化钛；作为增塑剂实例，可以列举聚乙二醇及其衍生物；作为赋型剂实例，可以列举乳糖及其书t生物，例如乳糖一水合物。作为涂膜聚合物赋型剂实例，可列举羟丙基乙基纤维素、聚乙烯醇。—般而言，本发明的剂型包括一个緩释单位，任选地，一个即刻释放单位。根据本发明，即刻释放单位应该理解是含有一定量的即刻释放活性组分的剂量，例如像即刻释放片剂或丸，或者在胶嚢或片剂中这些配制剂量中的多个剂量；片剂中的即刻释放基质；多层片剂中的即刻释放层；包衣片剂中的即刻释放涂层。緩释单位应该理解是含有一定剂量緩释活性组分的剂量，例如緩释片剂，或者在胶嚢或片剂中这些配制剂量中多个剂量；片剂中的緩释基质；多层片剂中的緩释层。本发明配方的单位给药剂型包括口服剂型，像片剂，特别地有核的包衣多层片剂；软胶嚢或硬胶嚢。根据一个具体实施方式，本发明的剂型在于多层片剂，特别地乂又层片剂。第一层是即刻释放层，它含有一定剂量的唑吡坦，与水接触时通过快速崩解释放其中含有的全部唑吡坦。第二层是緩释层，还含有一定剂量的唑吡坦，通过侵蚀和扩散逐渐地释力i活性组分。两层中每层的活性组分含量都可以改变；一般而言，各自的剂量基本上都是相同数量级的。例如，这种即刻释放层可以含有以该剂型的活性组分总剂量计40-55%,例如48%活性组分，这种緩释层可以含有以该剂型的活性组分总剂量计45-60%,例如52%。因此，根据一个具体实施方式，本发明的剂型含有-第一即刻释放层，它含有其溶解度与pH相关的活性组分，和一种或多种粘合剂，该第一层任选地含有一种或多种其它赋型剂，例如稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂；-第二缓释层，它与第一层相邻，含有其溶解度与pH相关的活性组分，一种或多种呈酸式盐形式的酸化剂和一种或多种基质赋型剂，该第二层任选地含有一种或多种其它的赋型剂，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、着色剂。根据一个实施方式，第一即刻释放层含有以所述层总重量计以重量百分数表示的-1-10重量％半酒石酸唑吡坦，-50-95重量％稀释剂，-0-10重量％崩解剂，-0-5重量％粘合剂，-0.5-2.5重量％润滑剂，-0-0.5重量％流变剂，誦0画1重量％着色剂。根据一个实施方式，第二緩释层含有以所述层总重量计以重量百分数表示的-1-10重量％半酒石酸唑吡坦，-40-80重量％稀释剂，-20-50重量％基质赋型剂，-5-15重量％酸化剂，誦0.5-2.5重量％润滑剂，-0-0.5重量％流变剂。根据该实施方式，这种剂型还可以含有包裹第一和第二层的涂膜层。OPADRYII32F20797和OPADRYYS-1-1418销售的产品，并且含有一般作为主要组分的填料赋型剂、聚合物粘合剂、遮光剂、增塑剂、着色剂和溶剂。除酸化剂以外，第一层和第二层中的赋型剂可以是彼此相同或不同的。进行制备。将呈碱或盐形式的活性组分与稀释剂(如微晶纤维素、甘露醇、山梨糖醇、乳糖)的混合物直接压缩，可以制备这些即刻释放片剂。可以添加其它的赋型剂，如崩解剂或润滑剂。在这些功能性赋型剂以及它们的稀释剂之间选择对于本
技术领域：
的技术人员是熟知。根据另一个实施方式，一种或多种活性组分与适当的稀释剂、崩解剂和粘合聚合物的混合物用水制粒，然后得到的粒状材料进行校正和干燥，添加润滑剂，接着用压片机压制，这样可以制备这些片剂。使用的方法一般是文献中描述的那些方法，例如B.B.Sheth,F.J.Bandelin,R.JF.Shang而,《药物剂型中的压制片片剂》，第1章，H.A.Liebe腿n和L.Lachman编辑，DekkerN.Y.(1980)。在该配方中加入基质赋型剂而不加崩解剂，可以制备緩释片剂。这样一些基质赋型剂例如是上述的亲水聚合物，像纤维素基的亲水聚合物，它与水接触时溶胀，通过溶胀聚合物网络的扩散，緩释该活性组分。W.C.Gunsel,《药物剂型中压制包衣层片剂片剂》，第l章，H.A.Lieberman和L.Lachman编辑，DekkerN.Y.(1980)描述了制备具有多层或多个涂层片剂的方法。实施例l.含有6.25mg唑吡坦剂量的双层片剂的制备根据上述技术制备具有下表I指出组成的片剂。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表K续)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表n(续)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表m〖续)微晶纤维素20.0羧甲基淀粉钠3.8羟丙甲纤维素6m.Pa.s2.5硬脂酸镁1.0无水胶体二氧化硅0.2氧化铁0.049纯化水适量小计100.00緩释层酒石酸唑吡坦5.2乳糖一水合物40.2羟丙曱纤维素4000m.Pa.s25.0微晶纤维素20.0酒石酸8.4硬脂酸镁1.0无水胶体二氧化硅0.2纯化水适量小计100.00涂膜羟丙曱纤维素15m.Pa.s68.0氧化钛21.6聚乙二醇33508.0氧化铁1.4聚山梨酸酯801.0纯化水适量小计100.00片剂总质量(mg)260.00实施例4本发明剂型的稳定性研究本发明剂型的稳定性与根据实施例3制备剂型的比较。试-验条件如下-篮式装置-溶解介质500ml脱气0.01MHCl-旋转速度100rpm-温度37°C,0.5°C-试验样品每个容器一片待分析片剂-溶解时间6小时-采样连续-读取每5分钟直到30分钟，然后每15分钟直到6小时。-剂量利用UV分光光度测定法在295nm(比色皿10mm,过滤0.22)um)-标准以无水酒石酸盐表示的25mg/l酒石酸唑吡坦溶液，工作标准，在0.01MHC1中。图1和2表示了所得到的结果，其中图l表示溶解曲线随时间的变化，它是根据实施例3制备的剂型得到的(含有酒石酸作为酸化剂的12.5mg唑吡坦片剂)，图2表示溶解曲线随时间的变化，它是根据实施例2制备的剂型得到的(含有酒石酸一钾作为酸化剂的12.5mg唑吡坦片剂)。显然实施例2剂型具有热和水份的稳定性，比实施例3制备的剂型高。权利要求1、可同其溶解度与pH相关的活性组分一起使用的缓释剂型，它含有亲水聚合物基的基质赋型剂，该基质赋型剂含有一定剂量的活性组分，其特征在于它含有一种或多种呈有机酸酸式盐形式的酸化剂。2、根据权利要求1所述的剂型，其特征在于该酸化剂酸式盐是柠檬酸、酒石酸、富马酸、丁二酸或苹果酸酸式盐及其混合物。3、根据权利要求2所述的剂型，其特征在于该酸化剂酸式盐是酒石酸一钾、酒石酸一钠、柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和/或它们的混合物。4、根据权利要求2或3所述的剂型，其特征在于酸化剂的百分数是以该剂型总重量计约2-10重量％,例如约4-8重量％。5、根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的剂型，其特征在于活性组分选自唑吡坦、N-[2-[(4-氨基羰基)嘧啶-2-基]氨基]乙基]-2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-l-基]丙基]氨基]嘧啶-4-酰亚胺、5-(8-氨基-7-氯-2,3-二氢-l,4-苯并二喔星-5-基)-3-[l-(2-苯乙基)哌啶-4-基]-l,3,4-哺二哇-2(3H)-酮盐酸盐、7陽氟國2-氧代隱4曙[2-[4-(噻吩并-[3,2-(:]-口比啶-4-基)哌口秦画1-基]乙基]-l,2-二氢喹啉-l-乙酰胺、氯吡格雷、咪唑斯汀。6、根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的剂型，其特征在于该酸化剂酸式盐是酒石酸一钾，其特征还在于该活性组分是半酒石酸唑吡坦。7、根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的剂型，其特征在于构成基质赋型剂的聚合物选自纤维素及其衍生物，例如羟丙基曱基纤维素、轻乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、植物胶及其衍生物、藻酸衍生物、淀粉及其衍生物。8、根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的剂型，其特征在于它含有一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、流动赋型剂、着色剂。9、根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的剂型，其特征在于它含有-第一即刻释放层，它含有其溶解度与pH相关的活性组分，和一种或多种粘合剂，该第一层任选地含有一种或多种其它赋型剂，像稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂；-第二缓释层，它与第一层相邻，含有其溶解度与pH相关的活性组分，一种或多种呈酸式盐形式的酸化剂和一种或多种基质赋型剂，该第二层任选地含有一种或多种其它赋型剂，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、着色剂。10、根据权利要求9所述的剂型，其特征在于第一即刻释放层含有以所述层总重量计以重量百分数表示的画l陽10重量o/o半酒石酸唑吡坦，-50-95重量％稀释剂，-0-10重量％崩解剂，-0-5重量％粘合剂，-0.5-2.5重量％润滑剂，-0-0.5重量％流变剂，-0-1重量％着色剂。11、根据权利要求9所述的剂型，其特征在于第二层緩释含有以所述层总重量计以重量百分数表示-l画10重量o/o半酒石酸唑吡坦，隱40-80重量％稀释剂，-20-50重量％基质赋型剂，-5-15重量％酸化剂，-0.5-2.5重量％润滑剂，-0-0.5重量％流变剂。12、根据权利要求9所述的剂型，其特征在于它含有涂膜层，该层含有填料赋型剂、聚合物粘合剂、遮光剂、增塑剂、着色剂和溶剂作为主要组分。13、根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的剂型，其特征在于它含有-第一即刻释放层，该层含有以第一层总重量计以重量百分数表示-4.8%半酒石酸唑吡坦，-67.65%乳糖一水合物，-20.0%微晶纤维素，-3.8%羧甲基淀粉钠，画2.50/o羟丙基曱基纤维素6m.Pa.s，-1.0%硬脂酸镁，陽0.2%无水胶体二氧化硅，-0.049%氧化4失，-适量纯化水，誦第二緩释层，它含有以第二层重量计以重量百分数表示-5.2%半酒石酸哇外匕坦，-40.6%乳糖一水合物，-25.0。/。羟丙基曱基纤维素4000m.Pa.s,-20.0%微晶纤维素，-8.0%酒石酸一钾，-1.0%硬脂酸镁，-0.2%无水胶体二氧化硅，-适量纯化水，-涂膜层，它含有以涂膜层重量计以重量百分数表示-36.0%乳糖一水合物，-28.0。/o鞋丙基甲基纤维素15m.Pa.s,画20.54%氧化钬，一10.0%聚乙二醇3350,-5.46%散蓝，-适量纯化水。14、根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的剂型，其特征在于它含有-第一即刻释放层，它含有以第一层重量计以重量百分数表示-2.4%半酒石^复p坐吡坦，-70.05%乳糖一水合物，-20.0%微晶纤维素，-3.8%羧曱基淀粉钠，-2.5。/Q羟丙基甲基纤维素6m.Pa.s,-1.0%硬脂酸镁，-0.2%无水胶体二氧化硅，-0.049%氧化4失，-适量纯化，-第二緩释层，它含有以第二层重量计以重量百分数表示陽2.6%半酒石酸唑吡坦，-38.2%乳糖一水合物，-30.00/o羟丙基曱基纤维素4000m.Pa.s,-20.0%微晶纤维素，-8.0%酒石酸一钾，-1.0%硬脂酸4美，-0.2%无水胶体二氧化硅，-适量纯化水。-涂膜层，它含有以涂膜重量计以重量百分数表示-36.0%乳糖一水合物，-28.0%羟丙基甲基纤维素15m.Pa.s,-24.63%氧化钬，-10.0%聚乙二醇3350,-1.37%氧化铁，-适量纯化水。15、根据权利要求1-14中任一项权利要求所述的剂型，其特征在于它是片剂，例如带有核的包衣多层片剂；软胶嚢或硬胶嚢剂型。全文摘要本发明涉及一种其溶解度与pH相关的活性组分的新缓释剂型。本发明剂型含有亲水聚合物基质载体，该基质载体含有一定剂量的活性组分，还含有一种或多种呈有机酸酸式盐形式的酸化剂。文档编号A61K9/24GK101217943SQ200680023137公开日2008年7月9日申请日期2006年6月26日优先权日2005年6月28日发明者F·安德里,G·刘易斯,G·阿劳克斯,V·塞里申请人:赛诺菲-安万特