专利名称：包含n－乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用包含N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物作为制造固体口服药物和化妆配制品的基质。
具有活性组分延迟释放的口服药物形式(缓释药物形式)变得越来越重要。这种延迟释放的优点在于，由于减少了服用频率提高患者的再纷性，由于避免了血浆峰值浓度、更为均匀的药用物质的血液浓度而减小了副作用，和避免了局部刺激。
除了包覆缓释形式外，即，包含药用物质和包覆了不溶于水但是可半渗透或具有药用物质可通过其毛孔扩散的膜的芯部的形式，也可以通过把药用物质嵌在基质中控制和延长释放。
在基质中嵌入药用物质特别提供了简单低价制造的优点，并且由于不会发生剂量倾卸作用(例如，由于将包覆药片嚼碎而不是吞咽的错误服用方式而造成产生高血浆浓度)，而具有更高的药物安全性。
但是，通常用于这种目的的辅助物质，例如，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸及藻酸盐，和黄原胶(xanthan)等，在使用时有技术上的缺点。这些缺点，一方面来自药用物质的释放依赖于PH值成离子强度，另一方面来自于不良的直接成片性，这是由于上述聚合物的粘合作用和流动性差而造成产生的压制物经常只有低的硬度或是不均匀的。
由于上述的一些辅助物质是源于天然物质的产物，或是源于天然物质的精制产物，因而在批次的一致性上可能有所不同，因此对药物配制品的性能会造成不利影响。
DE-A-3810343描述了一种含有作为粘结剂的、K值(粘度值)为15至35的可溶于水的N-乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物的固体缓释药物形式的制造方法，在该方法中，在低于粘结剂的玻璃化温度下混合药物活性组分、聚合物粘结剂、以及其它适当的药物辅助物质，在高于粘结剂玻璃化温度但低于活性组分的分解温度下把混合物压制成药物形式，并在低于粘结剂玻璃化温度下把成形的药物从模型中取出。
WO-97/11688中描述了利用含N-乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物作为活性组分的皮肤吸收药物的基质。
本发明的目的是要发现适合用作制造具有控制释放的活性组分的固体口服药物和化妆配制品的基质的聚合物。
我们已经发现这一目的可以通过利用具有50至200的K值的共聚物作为制造固体口服药物和化妆配制品的基质来完成，该共聚物包括a)15至50％重量的N-乙烯基吡咯烷酮，和b)85至50％重量的乙酸乙烯酯其中各种成分的重量％数据相加到达100％。
共聚物中N-乙烯基吡咯烷酮的含量在15至50％重量的范围，较好是在20至40％重量，最好是在25至35％重量。
共聚物中乙酸乙烯酯的含量在85至50％重量范围，较好是在80至60％重量，最好是在75至65％重量。
在聚合中除了上述的单体单元a)和b)之外，也可以适当地使用下面列出的共聚用单体c)具有3到8个C原子的单烯键不饱和羧酸，例如丙烯酸，甲基丙烯酸，二甲基丙烯酸，乙基丙烯酸，马来酸，柠康酸，亚乙基丙二酸，烯丙基乙酸，丁烯酸，巴豆酸，富马酸，中康酸和衣康酸。最好使用这一组单体中的丙烯酸，甲基丙烯酸，马来酸，或所述羧酸的混合物。
在共聚中单烯键不饱和羧酸可以以游离酸或——如果可能——酸酐的形式使用，或是以部分或完全中和的形式使用。中和最好用碱金属或碱土金属的碱、氨或胺进行，例如，氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氧化镁，氢氧化钙，氧化钙，气态或液态氨，二乙胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，吗啉，二亚乙基三胺，或四亚乙基五胺。
其它适用的单体c)的例子是上述羧酸的酯、酰胺和腈，例如，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸羟乙酯，丙烯酸羟丙酯，丙烯酸羟丁酯，甲基丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酸羟丙酯，丙烯酸羟异丁酯，甲基丙烯酸羟异丁酯，马来酸一甲酯，马来酸二甲酯，马来酸一乙酯，马来酸二乙酯，丙烯酸2-乙基己基酯，甲基丙烯酸2-乙基己基酯，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，N，N-二甲基丙烯酰胺，N-叔-丁基丙烯酰胺，丙烯腈，甲基丙烯腈，丙烯酸二甲氨基乙酯，丙烯酸二乙氨基乙酯，甲基丙烯酸二乙氨基乙酯，和最后所述单体与羧酸或无机酸的盐，以及四元化的产品。
其它适用的可共聚单体还有，丙烯氨基乙醇酸，乙烯基磺酸，烯丙基磺酸，甲基烯丙基磺酸，苯乙烯磺酸，丙烯酸3-磺丙酯，甲基丙烯酸3-磺丙酯，和丙烯氨基甲基丙磺酸，以及含膦酰基的单体，例如，乙烯基膦酸，烯丙基膦酸和丙烯氨基甲基丙膦酸。
可使用的可共聚化合物还有，N-乙烯基咪唑，N-乙烯基-2-甲基咪唑，N-乙烯基-4-甲基咪唑，氯化二烯丙基铵，和丙酸乙烯酯。当然，也可以使用所述单体的混合物。
单体单元c)在共聚物中的含量可以在0至30％重量的范围，较好是在0至20％重量，最好是在0至10％重量，其中成分a)至c)的重量％数相加等于100％。
共聚物是通过利用在聚合条件下形成游离基的化合物的已知的方法制备的，例如，用溶液，沉淀，乳化或逆悬浮聚合法制备。
聚合温度一般是在30至200℃范围，更好是在40至110℃。
适用的引发剂的例子是偶氮和过氧化合物，以及诸如过氧化氢与如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠和肼之类的还原化合物组合的常用氧化还原体系。
共聚物至少具有50的K值，较好是50至200，更好是55至150，最好是60至100。K值是用H.Fikentscher的方法(Cellulose-Chemie，volume 13，58至64 and 71至74(1932))，在25℃的浓度根据K值范围在0.1％至5％的水或乙醇溶液中测定的。
为了提高根据本发明使用的共聚物的分子量，可以添加额外的交联剂，基于聚合中其它单体单元，交联剂的浓度最高可达5％重量，最好是0.2至3％重量。
可以使用的交联剂特别是脂族二醇的二乙烯基醚，例如1，3-丁二醇、1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，7-庚二醇，1，8-辛二醇，1，9-壬二醇，1，10-癸二醇，1，11-十一烷二醇和1，12-十二烷二醇的二乙烯基醚，以及二甘醇、三甘醇和分子量最高达6000的聚乙二醇的二乙烯基醚。
可用的交联剂还有N，N’-二乙烯基咪唑酮，二乙烯基苯，多羟基化合物的烯丙醚衍生物，三烯丙基胺，四烯丙基亚乙二胺和邻苯二甲酸二烯丙酯。
优选的可共聚交联剂是N，N’-二乙烯基咪唑酮，二乙烯基亚乙基脲，季戊四醇三烯丙基醚。
产生的聚合物分散液或溶液可以通过诸如喷雾干燥、流化喷雾干燥、转鼓干燥或冷冻干燥等各种干燥法转化为粉末形式。
聚合物根据本发明可用作制造化妆和药物形式，特别是可以口服使用和将缓慢释放活性组分的固体配制品的基质。
此外，活性组分的释放速率可以根据需要作为用量和组成，和由此产生的溶性，以及根据本发明所用的聚合物的函数而改变。
根据本发明使用的、具有大于50的K值并且乙酸乙烯酯在共聚物中的重量含量为50至85％的共聚物出乎意料地显示出比以前披露的N-乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，例如，KollidonVA 64(由BASF提供，具有40％的乙酸乙烯酯重量含量)，更好的缓释特性。
因此本发明也涉及包括作为基质的至少一种具有K值为50至200的共聚物的固体口服药物和化妆配制品，该共聚物由a)15至50％重量的N-乙烯基吡咯烷酮和b)85至50％重量的乙酸乙烯酯组成，其中各个成份的％重量数相加为100％。
较好的固体口服药物和化妆配制品是那些包括作为基质的至少一种K值为50至200的、由a)20至40％重量的N-乙烯基吡咯烷酮和b)80至60％重量的乙酸乙烯酯组成的共聚物的配制品。
最好的固体口服药物和化妆配制品是那些包括作为基质的至少一种K值为50至200的、由a)25至35％重量的N-乙烯基吡咯烷酮和b)75至65％重量的乙酸乙烯酯组成的共聚物的配制品。
根据本发明的固体口服药物或化妆配制品包括浓度为0.5至90％重量，较好是20至80％重量，最好是30至80％重量的作为基质的共聚物。
固体药物或化妆配制品是片剂、颗粒、丸剂、锭剂、包覆片剂、胶囊、药丸或粉剂。
配制品可以用本身已知的方法制造，特别是用根据本发明的共聚物与药物或化妆活性组分直接制片，干压实或湿粒化，和湿挤出。制造固体药物或化妆配制品的优选方法是直接制片。
基于根据本发明的共聚物的组成，可以制造在0.25至24小时内，较好是在0.5至20小时内，最好是在2至16小时内释放活性组分的药物或化妆配制品。
这里可以提到的药物活性组分是，例如，以下组中的药物苯并二氮杂卓，抗高血压药，维生素，细胞生长抑制剂，麻醉剂，精神抑制药物，抗抑制药物，抗生素，抗霉菌剂，杀真菌剂，化疗药剂，泌尿科药物，血小板凝聚抑制剂，氨磺酰类，解痉药，激素，免疫球蛋白，血清，甲状腺治疗药物，精神治疗药物，抗帕金森病药物和其它抗运动机能亢进的药物，眼科药物，神经系统药物，钙代谢调节药物，肌肉松弛剂，麻醉剂，降脂剂，治疗肝病药物，冠状动脉药剂，心脏病药物，免疫治疗药物，调节肽及其抑制剂，安眠药，镇静剂，妇科病药物，抗风痛剂，血纤维蛋白溶解剂，酶制品和转移蛋白，酶抑制剂，催吐剂，促进血液流动的药剂，利尿剂，诊断用药剂，类皮激素，释放乙酰胆碱药物，胆道治疗药物，抗气喘药物，治疗支气管哮喘药物，β-受体阻断剂，钙通道阻断剂，ACE抑制剂，抗动脉硬化药物，消炎药，抗凝结剂，抗低血压药，抗低血糖药，抗高血压药，抗血纤维蛋白溶解药，抗癫痫药，止吐药，解毒药，抗糖尿病药，抗心律失常药物，抗贫血药，抗过敏药物，抗蠕虫药，镇痛剂，苏醒剂，醛甾酮拮抗剂，降体重药物。
可以特别指出的化妆活性组分是，维生素，香料和芳香油，最好是维生素。
当然也可以在形成配制品时添加其它制造固体口服形式常用的辅助物质。
这些物质特别可以是填充剂和粘结剂，例如，乳糖，磷酸钙，纤维素和纤维素衍生物，淀粉和淀粉衍生物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，部分水解的聚乙酸乙烯酯，糖醇，糖，脂肪，蜡；溃散剂，例如，KollidonCL(出自BASF)，钠羧甲基淀粉，钠羧甲基纤维素；滑动剂和润滑剂，例如，硬脂酸镁，山嵛酸钙，硬脂酸，PEG；流动调节剂，例如，高度分散的氧化硅；成膜剂，例如，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragit型)，基于丙烯酸酯衍生物的共聚物，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，乙酸纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，和其它肠溶性包覆材料；湿润剂，例如，甘油，丙二醇，山梨醇，甘露糖醇，聚乙二醇和增塑剂，着色剂，表面活性剂，盐，分散助剂。
在下面的实例中详细说明根据本发明的共聚物的使用。例1将160mg的表1中列出的聚合物部分与160mg的心得安(propranolol)HCl，3.4mg的高度分散氧化硅和1.6mg的硬脂酸镁混合，然后在用10mm冲头以18KN的压力直接制成斜面片剂。
在37℃用50rpm转速的搅拌器在释放装置(USP XXIII paddle装置)中测试片剂的释放性质。活性组分释放到900ml的pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液中(USP XXIII)。
表1
*)K值是在聚合物浓度为1％重量的乙醇中测定的。**)交联的共聚物[交联剂二乙烯基亚乙基脲(0.5％重量)]***)交联的共聚物[交联剂二乙烯基亚乙基脲(1.0％重量)]
权利要求
1.使用K值为50至200的、包括a)15至50％重量的N-乙烯基吡咯烷酮，和b)85至50％重量的乙酸乙烯酯，其中各个成分的重量％数据相加达到100％的共聚物作为制造固体口服药物和化妆品形式的基质。
2.根据权利要求1所述的共聚物的用途，包括a)25至35％重量的N-乙烯基吡咯烷酮，和b)75至65％重量的乙酸乙烯酯。
3.根据权利要求1和2之一所述的共聚物的用途，包括0至30％重量的其它自由基可共聚单体c)，其中a)至c)各成分的重量％数据相加达到100％。
4.根据权利要求1至3之一所述的共聚物的用途，其中共聚物是交联的。
5.根据权利要求1至4之一所述的共聚物的用途，其中它们是与药物或化妆活性组分一起通过直接制片，干压实或湿造粒，和湿挤出加工的。
6.一种固体口服药物或化妆配制品，包括作为基质的至少一种如权利要求1定义的由a)15至50％重量的N-乙烯基吡咯烷酮，和b)85至50％重量的乙酸乙烯酯，组成的共聚物，其中各个成分的重量％数据相加达到100％。
7.一种根据权利要求6所述的固体口服药物或化妆配制品，包括作为基质的至少一种如权利要求2定义的由a)25至35％重量的N-乙烯基吡咯烷酮，和b)75至65％重量的乙酸乙烯酯，组成的共聚物，其中各成分的重量％数据相加达到100％。
8.一种根据权利要求6和7之一所述的固体口服药物或化妆配制品，包括作为基质的浓度为0.5至90％重量的共聚物。
9.一种根据权利要求6至8之一所述的固体口服药物或化妆配制品，活性组分在0.25至24小时的时间内从其中释放。
全文摘要
使用K值为50至200的、包括a)15至50%重量的N－乙烯基吡咯烷酮,和b)85至50%重量的乙酸乙烯酯,其中各个成分的重量%数据相加达到100%,的共聚物作为制造固体口服药物和化妆形式的基质。
文档编号A61K9/22GK1247197SQ99121738
公开日2000年3月15日 申请日期1999年8月13日 优先权日1998年8月13日
发明者H·梅菲尔特, F·鲁查茨 申请人:Basf公司