基于聚合物纳米粒子载体的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种基于聚合物纳米粒子载体的药物组合物及其制备方法。本发明药物组合物将疏水性药物、光热治疗药物与核酸药物整合到聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物胶束载药系统中，实现了疾病的多方面多靶点治疗；与不用该聚合物纳米粒子载体的药物组合物相比，治疗效果明显提高。
【专利说明】基于聚合物纳米粒子载体的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物医药【技术领域】，尤其涉及一种基于聚合物纳米粒子载体的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]纳米载药体系是指药物与纳米载体形成的、粒径介于1-1OOOnm之间的药物输送系统，包括纳米球、纳米囊、纳米粒子和纳米脂质体等。与其它药物载体相比，纳米载药体系具有以下显著优势:(I)超微小体积，可通过人体最小的毛细血管，不易被吞噬细胞迅速清除，延长了在循环系统中的存留时间；(2)到达网状内皮系统分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位；(3)能穿透组织间隙并被细胞吸收，有利于透皮吸收和细胞内药效发挥；
(4)药物可包埋或键合在纳米粒子内部，也可吸附或偶合在其表面；(5)利用纳米材料本身的生物可降解性、pH或温度敏感性等，达到药物控制释放的效果；(6)提高药物的生物利用度和降低毒副作用等。
[0003]纳米粒子是纳米载药体系中常用的一种选择，通常用作为药物载体的聚合物纳米粒子负载药物，从而得到纳米粒子药物组合物。但是，目前公开的纳米粒子药物组合物的制备方法所得到的纳米粒子药物组合物多为只能负载一种药物化合物的纳米粒子药物组合物。此种纳米粒子药物组合物治疗方式单一，无法解决药物耐受问题并且治疗效果欠佳。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提出一种负载多种活性药物的基于聚合物纳米粒子载体的药物组合物及其制备方法；该 药物组合物将疏水性药物、光热治疗药物与核酸药物整合到一个纳米粒子体系中，实现了疾病的多方面多靶点治疗；尤其是当用于治疗肿瘤时，可进行肿瘤化疗、光热治疗与基因治疗的联合治疗。
[0005]为达此目的，本发明采用以下技术方案:
[0006]第一方面，本发明提供了一种基于聚合物纳米粒子载体的药物组合物，包括聚合物纳米粒子载体和负载在该载体上的活性成分，其特征在于，所述聚合物纳米粒子载体为如以下式I所示的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-CO-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-Co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)_聚(乳酸-Co-羟基乙酸)嵌段聚合物的纳米粒子:
[0007]
【权利要求】
1.一种基于聚合物纳米粒子载体的药物组合物，包括聚合物纳米粒子载体和负载在该载体上的活性成分，其特征在于，所述聚合物纳米粒子载体为如以下式I所示的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-Co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-Co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)_聚(乳酸-Co-羟基乙酸)嵌段聚合物的纳米粒子:
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于所述聚合物纳米粒子载体的药物组合物的粒径为50~300nm、优选100~200nm; 优选地，所述聚合物纳米粒子载体的重均分子量为4000-100000Da、优选6000-80000Da、更优选 10000-50000Da; 优选地，所述疏水性药物为疏水性抗肿瘤药物；进一步优选地，所述疏水性抗肿瘤药物为紫杉醇、喜树碱、三尖杉酯碱和长春瑞宾中的任意一种或几种； 优选地，所述疏水性药物与所述聚合物纳米粒子载体的质量比为1:(1~1000);优选为1:(10~100);更优选为I:50 ； 优选地，所述亲水性近红外染料为心脏绿、IR-780碘化物和IR-808碘化物中的任意一种或几种； 优选地，所述亲水性近红外染料与所述聚合物纳米粒子载体的质量比为1:(1~1000);优选为1:(10~100);更优选为I:50 ； 优选地，所述核酸药物为DNA药物和/或RNA药物，优选为SiRNA药物；进一步优选地，所述核酸药物为针对survivin基因的siRNA,更进一步优选地,所述针对survivin基因的siRNA的正义链序列如SEQ ID N0.1所示，反义链序列如SEQ ID N0.2所示； 优选地，所述核酸药物与与所述聚合物纳米粒子载体的质量比为1:(1~1000);优选为1: (50~500);更优选为I:200o
3.如权利要求1或2所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)在过氧化苯甲酰的存在下，在第一有机溶剂中，使2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和2-巯基乙醇接触，得到由以下式II所示的2-甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物:
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、甲基丁酮、二氯苯和甲基异丙酮中的任意一种或几种，优选四氢呋喃； 优选地，所述接触在惰性气氛下进行；进一步优选地，所述惰性气氛为氮气气氛或零族气氛，优选为氮气气氛； 优选地，所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与所述寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的摩尔比为(I~50):1、优选为(5~25):1、更优选为15:1 ； 优选地，所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与所述甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的摩尔比为(I~15):1、优选为(3~10):1、更优选为5:1 ； 优选地，所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与所述2-巯基乙醇的摩尔比为(20~200): 1、优选为(50~150):1、更优选为100:1 ； 优选地，相对于lg2_甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，所述过氧化苯甲酰的用量为(0.1~10) mg、优选为(0.5~5) mg、更优选为2mg，所述第一有机溶剂的用量为(I~20) ml、优选为(3~15) ml、优选为9ml ； 优选地，所述接触的温度为65~85°C、优选为70~80°C、更优选为75°C ； 优选地，所述接触的时间为5~15小时、优选为8小时。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第二有机溶剂为甲苯或二 甲苯，优选为甲苯； 优选地，所述接触在惰性气氛下进行；进一步优选地，所述惰性气氛为氮气气氛或零族气氛，优选为氮气气氛； 优选地，式II所示2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物与乳酸的摩尔比为(I~20): 1、优选为(5~15): 1、更优选为10:1 ； 优选地，所述乳酸和所述乙交酯的摩尔比为(I~10): 1、优选为(2~8): 1、更优选为5:1 ； 优选地，相对于Ig式II所示2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物，所述异辛酸亚锡的用量为(0.01~2)ml、优选为(0.05~I)ml、更优选为(0.1_0.5)ml，所述第二有机溶剂的用量为(3~20) ml、优选为(5~15) ml、更优选为IOml ； 优选地，所述接触的温度为100°C~200°C、优选为150°C ； 优选地，所述接触的时间为15~30小时，优选为24小时。
6.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)还分别包括在所得产物中加入乙醚，沉淀出固体产物，再将所得固体产物真空干燥的步骤； 优选地，在20-30°C下真空干燥24-48小时。
7.根据权利要求3-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述亲水性近红外染料为心脏绿、IR-780碘化物和IR-808碘化物中的任意一种或几种； 优选地，所述第三有机溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、甲基丁酮、二氯苯和甲基异丙酮中的任意一种或几种； 优选地，所述第一溶液中，式I所示聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-Co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-Co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-Co-羟基乙酸)嵌段聚合物的含量为(5~100) mg/ml、优选为(20~40) mg/ml、更优选为30mg/ml ； 优选地，所述亲水性近红外染料的水溶液中，所述亲水性近红外染料的含量为(0.1~100) mg/ml、优选为(0.1 ~10) mg/ml、更优选为 lmg/ml ； 优选地，所述第一溶液与所述亲水性近红外染料水溶液的体积比为1:(1~10)、优选为1:(2~8)、更优选为1:4 ； 优选地，采用超声波进行乳化；进一步优选地，所述超声波辐射的频率为20-25kHz、优选为22-23kHz，相对于每毫升接受超声波辐射的混合物料，超声波功率为10-190W、优选为(28.5~57)W、更优选为40W ；进一步优选地，所述乳化的温度为(I~99) °C、优选为(20~30) °C、更优选为25°C;进一步优选地，所述乳化的时间为(I~30)分钟、优选为(3~10)分钟、更优选为5分钟。
8.根据权利要求3-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述疏水性药物为紫杉醇、喜树碱、三尖杉酯碱和长春瑞宾中的任意一种或几种； 优选地，所述第一表面活性剂为聚乙烯醇、土温80、司盘和十二烷基磺酸钠中的任意一种或几种；` 优选地，所述第一表面活性剂水溶液中，所述第一表面活性剂的含量为(0.6~6)wt%、优选为(2~4) wt%、更优选为3wt% ； 优选地，所述第二溶液中，所述疏水性药物的含量为0.lmg/ml至饱和、优选为(0.1~10) mg/ml ； 优选地，所述第一表面活性剂水溶液与第一乳液的体积比为(0.5~2):1、优选为(0.8 ~I):1 ; 优选地，所述第二溶液与第一乳液的体积比为(0.1~I):1、优选为(0.4~0.6):1 ; 优选地，采用超声波进行乳化；进一步优选地，所述超声波辐射的频率为20-25kHz、优选为22-23kHz，相对于每毫升接受超声波辐射的混合物料，超声波功率为10-190W、优选为(28.5~57)W、更优选为40W ；进一步优选地，所述乳化的温度为(I~99) °C、优选为(20~30) °C、更优选为25°C;进一步优选地，所述乳化的时间为(I~30)分钟、优选为(3~10)分钟、更优选为5分钟。
9.根据权利要求3-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述第二表面活性剂为聚乙烯醇、土温80、司盘和十二烷基磺酸钠中的任意一种或几种； 优选地，所述第二表面活性剂水溶液中，所述第二表面活性剂的含量为(0.3~3)wt%、优选为(0.6~I) wt%、更优选为lwt% ； 优选地，所述第二表面活性剂水溶液与所述第二乳液的体积比为(2~20):1、优选为(10 ~15):lo
10.根据权利要求3~9任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，所述沉淀物与水的重量比为1:(1~1000)、优选为1:(10~1000)、更优选为1:200 ; 优选地，所述核酸药物为DNA药物和/或RNA药物，优选为SiRNA药物；进一步优选地，所述核酸药物为针对survivin基因的siRNA,更进一步优选地,所述针对survivin基因的siRNA的正义链序列如SEQ ID N0.1所示，反义链序列如SEQ ID N0.2所示； 优选地，所述核酸药物与所述沉淀物的重量比为(0.001~I):1、优选为(0.001~0.2): 1、更优选为 0.005:1。
【文档编号】C08F220/34GK103861112SQ201410114186
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月25日 优先权日:2014年3月25日
【发明者】聂广军, 吴雁, 苏世帅, 田艳华, 季天骄, 吴美玉 申请人:国家纳米科学中心