一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质的制作方法

一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质的制作方法
【专利摘要】本发明公开一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质。所述氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇的通式如式(1)所示，所述聚乙二醇修饰的生物相关物质的通式如式(2)所示，其中，X1、X2为具有1至20个碳原子的烃基；n1、n2为2～2000的整数；n3为1～2000的整数；L1、L2、L3为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在的连接基团；R为功能性基团或被保护形式；D为生物相关物质；Z1为连接基团；L4为R与生物相关物质反应后形成的残基。该具有氮原子中心的支化聚乙二醇易与底物相互作用，更利于聚乙二醇对底物的保护，更有效地改善底物在体内的状态，具有更广阔的前景。
【专利说明】[0001] -种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇、制备方 法及其生物相关物质
[0002]

【技术领域】本发明涉及高分子合成化学领域，具体涉及一种具有氮原子支化中心 的单一官能化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质。

【背景技术】
[0003] 聚乙二醇化（PEGylation)是药物修饰的重要手段之一。其中，官能化聚乙二醇 (PEG)可以利用其含有的活性基团与药物分子（包括蛋白药物和有机小分子药物）、肽类、 糖类、脂类、寡核苷酸、亲和配体、辅因子、脂质体以及生物材料等通过共价键进行偶联，实 现对药物和其他生物相关物质的聚乙二醇修饰。经修饰后的药物分子将具备聚乙二醇的许 多优良性质（如亲水性、柔性、抗凝血性等）。同时，由于空间排斥效应，聚乙二醇修饰后的 药物避免肾小球的过滤生物反应如免疫反应，使其比未修饰的药物在血液中有着更长的半 衰期。例如：Greenwald等人（J.Org.Chem. 1995,331-336)通过与聚乙二醇偶联的手段修 饰紫杉醇，增加其水溶性。
[0004] 但是在不减少药物活性的前提下，需要足够大分子量的聚乙二醇来充分改善药物 在体内的状态，增强亲水性、延长半衰期、提高抗免疫性等，而在蛋白质和其他生物分子中， 可用于修饰的活性官能团比较少，为了获得足够大分子量的聚乙二醇，蛋白质与聚乙二醇 的连接就显得特别的重要。相对于相同分子量的线性聚乙二醇，由于具有特殊的分子形态， 带支链的聚乙二醇可以在药物的表层形成一层伞形的保护层，增大了药物分子周围的空间 位阻，比线性聚乙二醇能更有效地阻止体内其它大分子物质对药物的进攻，减少了药物在 生物体内失活或被酶水解的程度，延长了药物在体内的作用时间。
[0005] 自1995年，Monfardini将两根线性甲氧基聚乙二醇分别接到赖氨酸的两个氨基 上得到两臂的分叉型（V型）聚乙二醇，再将赖氨酸的羧基活化成琥珀酰亚胺活性酯，并用 于蛋白质修饰研究（Bioconjugate Chem. 1995, 6, 62-69)以后，这种方法被推广为最普遍的 制备单一官能化的支化聚乙二醇及其药物衍生物的方法，并已经在三种商业化的药物中得 到应用。
[0006] 除此以外，可以通过含有多羟基的小分子引发剂进行引发环氧聚合得到产物制备 支化聚乙二醇，一般地，多羟基的小分子引发剂的支化中心为碳原子。由于碳原子的反应活 性不高，限制了小分子引发剂的制备，从而限制了支化聚乙二醇的种类和使用。
[0007] 因此，有必要开发易于制备的、丰富多样且参数可控的单一官能化支化聚乙二醇 及其制备方法。


【发明内容】

[0008] 为了克服现有技术的不足，本发明开发一种以氮原子为支化中心的单一官能化的 支化聚乙二醇的制备方法和应用，该方法改变了传统与碳原子为支化中心的模式，提供更 容易制备、更丰富多样的支化聚乙二醇的制备方法。
[0009] 本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
[0010] 一种单一官能化的支化聚乙二醇，所述单一官能化的支化聚乙二醇的通式如式 Q)所示：
[0011]

【权利要求】
1. 一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述单一官能化聚 乙二醇的通式如式（1)所示：
其中，X^X2各自独立地为具有1至20个碳原子的烃基；ηι、η2各自独立地为2?1000 的整数，113为1?2000的整数，且在同一分子中，ηι、η2、η 3可以彼此相同或不同；Ι^、?2、Ι^ 为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在的连接基团；R为功能性基团或其被 保护形式。
2. 根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所 述Χρ Χ2各自独立地为甲基、乙基、丙基、块丙基、丙块基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、 庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、 十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基或丁基苯基；且在同一分子中，可 以相同也可以不同。
3. 根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所 述Q、L2、L3各自独立地为直链结构、支链结构或含环状结构，在同一分子中，Lp L2、L3可以 彼此相同也可以不同，U、L2、L3具有1至20个碳原子；Lp L2、L3为亚烃基、取代的亚烃基、 亚烷基或取代的亚烷基，或为含双键、三键、碳环、芳环、苯环、杂环、杂芳环、取代的双键、取 代的碳环、取代的芳环、取代的苯环中任一种或任两种或两种以上组合的二价连接基，或为 含有氧原子、硫原子、氮原子、磷原子、硅原子、醚键、羰基、酰胺基、硫醚键、硫代羰基、氨基、 仲胺基、叔胺基中任一种或任两种或两种以上原子或基团的二价连接基。
4. 根据权利要求3所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所 述1^上2上3各自独立地为以下任一种结构或任两种或两种以上结构的组合：-(R 5)rt-、-(R5) rl-〇-(R6)r2-、_(R5)rl_C( = 0)-(R6)r2-、_(R5)rl_C( = 0)NH-(R6)r2-、-(R5)rl_NHC( = 0)-(R6) r2-、- (R5) rl_NH_ (R6) r2-、- (R5) rl-CH2NHCH2- (R6) r2-、- (R5) rl-NHCH2- (R6) r2-、- (R5) rl-CH2NH_ (R6) r2-、- (R5) rl_CH2_N (_R7) -CH2- (R6) r2-、- (R5) rl_S_ (R6) r2-、- (R5) rl-S_S_ (R6) r2-、- (R5) rl_C (= S) - (R6) r2-、- (R5) rl-NHC ( = 0) CH2-S- (R6) r2-、- (R5) rl-S-CH2C ( = 0) NH- (R6) r2-、- (R5) rl-C (R8) =C (R9) - (R6) r2-> - (R5) rl~C = C- (R6) r2-> -S-CH2CH2CH2-〇->

其中，rl和r2各自独立地为0或1 ; R5、R6各自独立地为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在的具有1?20 个碳原子的亚烃基；且在同一分子中，R5、R6可以彼此相同，也可以不同；R5、R 6为直链、支化 或含环状结构；可以含亚芳基，也可以不含亚芳基； R7为氢原子、氨基保护基、(^1(|烃基、(^1(|杂烃基或取代的烃基； R8、R9各自独立地为氢原子、卤素原子、&_1(|烃基、(^ 1(|杂烃基或取代的烃基；且在 同一分子中，r8、r9可以彼此相同，也可以不同； 所述R13为氢原子、卤素原子、(ν1(ι经基、(ν1(ι杂经基或取代的经基； 所述M4为位于环上的碳原子或杂原子； 所述Q2为氢或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团； 当Q2处于环上时，可以是一个或多个；当为多个时，可以为相同结构，也可以为两种或 两种以上不同结构的组合。
5.根据权利要求4所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其 特征在于，所述U、L2、L3各自独立地为以下任一种结构或任两种或两种以上结 构的组合：亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、异亚丙基、亚丁基、 亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、-〇-、_C( = 0)-、-C( = 0) NH-、-NHC( = 0)-、-NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2-、-CH 2NH-、-CH2-N(-R7)-CH2-、-S -、-s-s-、-nhc( = o)ch2-s-、-s-ch2c( = 0)NH-、-C(R8) = C(R9)-、-C e c-、 -S-CH2C'(=0)NH-> -C(Rx>=C(Ry)-, ,

所述1?5、1?6各自独立地为亚甲基、1，2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基、亚 丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、对苯撑、邻苯撑、间苯撑、亚苄基或 苄基取代的甲撑； 所述为氢!原子、仲胺基保护基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、 2-乙基己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环己基、苄基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、 乙氧基撰基、叔丁氧基撰基、苯氧基撰基、取代的烧基、C3_1(l取代的环烧基、取代的芳煙 基、取代芳烷基、(ν 1(ι取代的杂烃基、(ν1(ι取代的杂烷基或取代的杂芳基；其中，取代基为氟 原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基；r 7优选氢原子或甲基； 所述r8、r9各自独立地为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、烯 丙基、丙稀基、块丙基、丙块基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2_乙基己基、半基、 壬基、癸基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基 撰基、乙氧基撰基、苯氧基撰基、(ν 1(ι取代的烧基、C2_1(l取代的块基、C3_ 1(l取代的环烧基、取代 的芳基、取代的芳烃基、取代的芳烷基、&_1(|取代的杂烃基、(ν 1(ι取代的杂烷基或取代的杂芳 基；其中，取代基为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基；r8、r 9各自独立地优选氢 原子、甲基、氟原子或氯原子； 所述r13、r14各自独立地为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、 稀丙基、丙稀基、块丙基、丙块基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2_乙基己基、半 基、壬基、癸基、环丙基、环己基、苯基、节基、丁基苯基、对甲基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧 基、节氧基、乙醜基氧基、苯醜基氧基、乙醜基、苯甲醜基、甲氧基撰基、乙氧基撰基、苯氧基 撰基、取代的烧基、C 2_1(l取代的稀基、C2_1(l取代的块基、C 3_1(l取代的环烧基、取代的芳基、 取代的芳烃基、取代的芳烷基、（ν1(ι取代的杂烃基、（ν 1(ι取代的杂烷基或取代的杂芳基；其 中，取代基为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基；在同一分子中，R 13、R14可以彼此 相同或不同； 所述m2为碳原子、氮原子、磷原子或硅原子； 所述Q2为氢原子、硝基、含硝基的取代基、含羰基的取代基、氟原子、氯原子、溴原子、碘 原子、甲基、乙基、丙基、稀丙基、丙稀基、块丙基、丙块基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、 庚基、2_乙基己基、半基、环烧基、环丙基、苯基、节基、丁基苯基、对甲基苯基、杂烧基、烧氧 基、杂烧氧基、取代的烧基、取代的环烧基、取代的稀基、取代的块基、取代的芳基、苯氧基、 氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基或碘代烷基；其中，取代基为氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子、稀基或硝基。
6.根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所 述R为功能性基团或其被保护形式； R的结构可以表示为
其中，q为〇或1 ; 6、 各自独立地为R中的功能性基团或其被保护形式； Ζρ Z2为R中连接主链聚乙二醇聚合单元的连接基，各自独立地为在光、热、酶、氧化还 原、酸性、碱性条件下稳定存在的二价连接基；Zi、Z2各自独立地为直链结构、支链结构或含 环状结构。
7. 根据权利要求6所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所 述R选自以下类A?类J中任一种类别中的任一种结构： 类A:
或类B:
或类C:
或类D:
或类E:
或类F:
或类G:
或 类Η:
或类I:
其中，112和％中任一个为
另一个为0H， 或类J:

上述类A?类J中： q为0或1 ; Zi为光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性条件下稳定存在的亚烃基或含杂原子的二价连接 基；当R为F5、F6、F7、F8、G9、G10、12、J3或J6时，Zi的端基与R。的端基构成的连接基不 为-C ( = 0) -0-、-C ( = S) -0-、-NH-C ( = 0) -0-、-NH-C ( = S) -0-、-0-C ( = 0) -、-S-C (= 〇)-中的任一种； t为具有1至10个碳原子的烃基或含氟原子的具有1至10个碳原子的烃基； W为 F、Cl、fc或 I ; W2 为 F、Cl、fc 或 I ; R2为所述D7中的端基或二价连接基；R2具有1?10个碳原子；当R2为端基时，R 2为 烃基、杂烃基或取代的烃基，且在同一分子中可以彼此相同或不同；当R2为二价连接基时， R2为源自烃基、杂烃基、取代的烃基中任一种基团的二价连接基，此时参与成环； R3为具有1?10个碳原子的烃基、杂烃基或取代的烃基； R4为具有1?10个碳原子的烃基、杂烃基或取代的烃基； 尺3、1?4各自独立，且在同一分子中，R4与R3可以彼此相同，也可以不同； R8、R9、R1Q、Rn、R12为双键上的取代基，且各自独立地具有0至10个碳原子；R 8、R9、R10、 Rn、R12各自独立地为氢原子、卤素原子或烃基、杂烃基或取代的烃基；且在同一分子中，R 8、 R9、R1Q、Rn、R12可以彼此相同，也可以不同； Q为氢或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团； 当Q处于环上时，可以是一个或多个；当为多个时，可以为相同结构，也可以为两种或 两种以上不同结构的组合； Μ为位于环上的碳原子或杂原子； Mi为Η原子或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团； PG2为疏基保护基，疏基保护后的结构表不为SPG2 ; PG3为炔基保护基； PG4为羟基保护基，羟基被保护后的结构表示为OPG4 ; pg5为氨基保护基，氨基被保护后的结构表示为npg5。
8.根据权利要求7所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所 述Zi为具有0至20个碳原子，Zi为直链结构、支链结构或含环状结构；Zi为亚烷基、亚芳基 或含有氧原子、硫原子、氮原子、醚键、羰基、酰胺基、硫醚键、硫代羰基、氨基、仲胺基、叔胺 基、三氮唑、4, 5-二氢异恶唑中任一种或任两种或两种以上原子或基团的二价连接基，或为 源自环烃基、烯烃基、炔烃基、芳基、芳烃基、芳烷基、杂烃基、杂环烃、杂烷基、杂芳基、取代 的环烃基、取代的烯烃基、取代的炔烃基、取代的杂烃基、取代的杂环烃、取代的杂烷基、取 代的杂芳基中任一种及任两种或两种以上组合的二价连接基。
9. 根据权利要求8所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所 述冗1为亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、 含醚键的二价连接基或含羰基的二价连接基。
10. 根据权利要求7所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于， 所述Yi为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基、辛基、 壬基、癸基、乙烯基、苯基、苄基、对甲基苯基、三氟甲基、2, 2, 2-三氟乙基或4-(三氟甲氧 基）苯基； 所述W为Br或C1 ; 所述W2为I ; 所述R2可以含有杂原子，也可以不含杂原子； 当R2为烃基或含杂原子的烃基时，R2为烷基、支链烷基、环烷基、芳基、芳烃基、芳烷基、 取代的环烷基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的芳烷基、烯基取代的烃基、杂烃基、杂烷 基或杂芳基； 当R2为亚烃基或含杂原子的二价连接基时，R2为源自烷基、支链烷基、环烷基、芳基、 芳烃基、芳烷基、取代的环烷基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的芳烷基、烯基、取代的烯 基、杂烃基、杂烷基、杂芳基中任一种或任两种或两种以上组合的二价连接基； 所述R3、R4各自独立地为烷基、支链烷基、环烷基、芳基、芳烃基、芳烷基、取代的环烷 基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的芳烷基、烯基、取代的烯基、杂烃基、杂烷基或杂芳 基； 所述R8、R9、R1(|、Rn、R12各自独立地为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙 基、丙基、稀丙基、丙稀基、块丙基、丙块基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2_乙基 己基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基苯甲酰氧基、乙 醜基、苯甲醜基、甲氧基撰基、乙氧基撰基、苯氧基撰基、取代的烧基、取代的稀基、取代的块 基、取代的环烷基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的芳烷基、取代的杂烃基、取代的杂烷 基或取代的杂芳基；其中，取代基为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基； 所述Q为氢原子、卤素原子或具有〇至10个碳原子的含硝基的取代基、含羰基的取代 基、烷基、支链烷基、环烷基、芳基、芳烃基、芳烷基、杂烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烃基、杂芳 烷基、烷氧基、杂烷氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、烯基、取代的环烷基、取代的芳基、取代 的芳烃基、取代的芳烷基、取代的杂烃基、取代的杂烷基、取代的杂环基、取代的杂芳基、取 代的杂芳烃基、取代的杂芳烷基、取代的烷氧基、取代的杂烷氧基、取代的芳基氧基、取代的 芳基烷基氧基或取代的烯基； 所述Μ为位于环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子； 所述Α为氢原子或具有1?10个碳原子的烃基、支链烃基、环烃基、环烷基、烯基、芳 基、芳烃基、芳烷基、杂烃基、杂烷基、杂芳基、取代的烃基、取代的环烃基、取代的环烷基、取 代的烯基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的芳烷基、取代杂烃基、取代杂烷基或取代的杂 芳基。
11. 根据权利要求10所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于， 所述t为甲基、对甲基苯基、2, 2, 2-三氟乙基、三氟甲基或乙烯基； 所述R2为烃基或含杂原子的烃基时，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、 戊基、己基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、环丙基、苄基、对甲基苯基、丁基苯基、烯丙 基、丙稀基、对硝基苯基、邻硝基苯基中的任一种； 所述R2为亚烃基时，其选自亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、异亚丙基、 亚丁基、亚戊基、亚己基中任一种或任两种组合的亚烷基； 所述R3、&各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、 2-乙基己基、半基、壬基、癸基、环丙基、节基、对甲基苯基、丁基苯基、稀丙基、对硝基苯基或 邻硝基苯基； 所述R8、R9、R1(l、Rn、R12各自独立地为氢原子、甲基或氟原子； 所述Q为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、卤代烷、烷氧基、含羰基的取代基或 含硝基的取代基； 所述W为氧原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2_乙基己 基、半基、壬基、癸基、环丙基、节基、苯基、对甲基苯基、丁基苯基、稀丙基、丙稀基、对硝基苯 基、邻硝基苯基或吡啶基。
12. 根据权利要求11所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于， 所述R2为甲基，苄基，或亚甲基、1，2-亚乙基中的任一种或其组合； 所述R3、R4各自独立地为甲基或苄基； 所述Q为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或甲基氧基羰基； 所述札为氢原子、甲基、苯基或吡啶基。
13. 根据权利要求7所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于， 所述疏基被保护后的结构SPG2为硫酿、_硫酿、娃基硫酿或硫代醋； 所述炔基保护基PG3S硅基； 所述羟基被保护后的结构〇pg4为醚、硅醚、酯、碳酸酯、磺酸酯； 所述氨基被保护后的结构NPG5为氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚 胺、烯胺、咪唑、吡咯或吲哚。
14. 根据权利要求13所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于， 所述巯基被保护后的结构SPG2为甲基硫醚、乙基硫醚、丙基硫醚、叔丁基硫醚、丁基硫 醚、异丁基硫醚、苄基硫醚、对甲氧基苄基硫醚、邻羟基苄基硫醚、对羟基苄基硫醚、邻乙酰 氧基苄基硫醚、对乙酰氧基苄基硫醚、对硝基苄基硫醚、2, 4, 6-三甲基苄基硫醚、2, 4, 6-三 甲氧基苄基硫醚、4-吡啶甲基硫醚、2-喹啉甲基硫醚、2-吡啶N-氧化物甲基硫醚、9-蒽甲 基硫醚、9-芴甲基硫醚、S-二茂铁基甲基醚、二苯甲基硫醚、三苯甲基硫醚、双（4-甲氧基 苯基）甲基硫醚、双（4-甲氧基苯基）苄基硫醚、5-二苯并环庚基硫醚、二苯基-4-吡啶基 甲基硫醚、2, 4-二硝基苯基硫醚、1-金刚烷基硫醚、甲氧基甲基硫醚、异丁氧基甲基硫醚、 苄氧甲基硫醚、2-四氢呋喃基硫醚、苄基硫代甲基硫醚、苯基硫代甲基硫醚、四氢噻唑硫醚、 乙酰胺基甲基硫醚、三甲基乙酰氨基甲基硫醚、苯甲酰胺基甲基硫醚、烯丙氧羰基氨基甲基 硫醚、苯基乙酰胺基甲基硫醚、邻苯二甲酰亚胺基甲基硫醚、乙酰基甲基硫醚、（2-硝基苯 基）乙基硫醚、2-(2,4-二硝基苯基）乙基硫醚、2 (4'-吡啶基）乙基硫醚、2-氰基乙基硫 醚、2-(三甲基硅基）乙基硫醚、2, 2-双（乙氧羰基）乙基硫醚、2-苯磺酸酰基乙基硫醚、 1-(4-甲基苯基磺酰基）-2-甲基-2-丙基硫醚、乙酰基硫代酯、苯甲酰基硫代酯、三氟乙酰 基硫代酯、N-[(对-联苯基）异丙氧撰基]-N-甲基-γ -氨基硫代丁酸酯、N-(叔丁氧撰 基）-N-甲基-γ -氨基硫代丁酸酯、2, 2, 2-三氯乙氧羰基硫代碳酸酯、叔丁氧羰基硫代碳酸 酯、苄氧羰基硫代碳酸酯、对甲氧苄氧羰基硫代碳酸酯、N-乙基氨基甲酸酯、N-甲氧基甲基 氨基甲酸酯、乙基二硫醚、叔丁基二硫醚、取代的苯基二硫醚或2-吡啶二硫醚； 所述块基保护基PG3为二甲基娃基、二乙基娃基、叔丁基_甲基娃基、_甲基 (1，1，2-三甲基丙基）硅基、二甲基[1，1-二甲基-3-(四氢呋喃-2H-2-氧）丙基]硅基、 联苯基二甲基硅基、三异丙基硅基、联苯基二异丙基硅基或叔丁基二苯基硅基； 所述羟基被保护后的结构〇PG4S甲基醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、（苯基二甲基 硅基）甲氧基甲基醚、苄氧基甲基醚、对-甲氧基苄氧基甲基醚、对-硝基苄氧基甲基醚、 邻-硝基苄氧基甲基醚、（4-甲氧基苄氧基）甲基醚、邻-甲氧基酚甲基醚、叔丁氧基甲基 醚、4-戊烯氧基甲基醚、硅氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、2, 2, 2-三氯乙氧基甲基 醚、双（2-氯乙氧基）甲基醚、2-(三甲基硅基）乙氧基甲基醚、蓋氧基甲基醚、四氢吡喃基 醚、3-溴四氢吡喃基醚、1-甲氧基环己基醚、4-甲氧基四氢吡喃环己基醚、4-甲氧基四氢噻 喃基醚、S，S-二氧-4-甲氧基-四氢噻喃基醚、1-[(2_氯-4-甲基）苯基]-4-甲氧基哌 啶-4-基醚、1- (2-氟苯基）-4-甲氧基哌啶-4-基醚、1，4-二噁烷-2-基醚、四氢呋喃基醚、 四氢噻吩基醚、乙氧基醚、1-乙氧基乙基醚、1-(2-氯乙氧基）乙基醚、1-[2-(三甲硅基）乙 氧基]乙基醚、1-甲基-1-甲基乙基醚、1-甲基-1-苄基乙基醚、1-甲基-1-苄基-2-氟乙 基酿、1 _甲基_1_苯氧乙基酿、2, 2, 2-二氣乙基酿、1，I- _甲氧基苯基-2, 2, 2-二氣乙基 酿、1，1，1，3, 3, 3-7^氣_2-苯基异丙基酿、2-二甲娃基乙基酿、2 -(节硫）乙基酿、2-苯砸乙 基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、炔丙基醚、对氯苯基醚、对甲氧基苯基醚、对硝基苯基醚、2, 4-二 硝基苯基醚、2, 3, 5, 6-四氟-4-(三氟甲基）苯基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、3, 4-二甲氧 基苄基醚、邻硝基苄基醚、对硝基苄基醚、对溴代苄基醚、对氯代苄基醚、2, 6-二氯苄基醚、 对氰基苄基醚、对苯基苄基醚、2, 6-二氟苄基醚、对乙酰胺苄基醚、对叠氮基苄基醚、2-三 氟甲基苄基醚、对-(甲亚磺酰基）苄基醚、2-吡啶甲基醚、4-吡啶甲基醚、3-甲基-2-批 啶甲基-N-氧化物醚、2-喹啉甲基醚、1-芘基甲基醚、二苯甲基醚、二（对硝基苯基）甲基 醚、5-二苯并环庚基醚、三苯基甲基醚、α -萘基二苯甲基醚、对甲氧基苯基二苯基甲基醚、 二（对硝基苯基）甲基醚、三（对甲氧基苯基）甲基醚、4-(4' -溴苯酰氧基）苯基二苯基 甲基醚、4-(4' -溴苯酰氧基）苯基二苯基甲基醚、4, 4' 4"-三（4, 5-二氯邻苯酰亚胺苯 基）甲基醚、4, 4'4"-三（乙酰丙酸苯基）甲基醚、4, 4'4"-三（苯甲酰基苯基）甲基醚、 4,4' -(二甲氧基-3"-Ν-咪唑甲基）三苯甲基醚、4,4' -(二甲氧基-3"-[Ν-(咪唑乙基） 胺甲酰基]三苯甲基醚、1，1'_双（4-甲氧苯基）-Γ-芘甲基醚、4-(17-四苯并[a，c，g，i] 芴甲基）_4, 4' -二甲氧基三苯甲基醚、9-蒽基醚、9-(9-苯基-10氧代）蒽基醚、1，3-苯 并二硫杂环戊烷-2-基醚、苯并异噻唑基-S，S-二氧代醚、三甲基硅基醚、三乙基硅基醚、 二异丙基娃基酿、一甲基异丙基娃基酿、-乙基异丙基娃基酿、1，1，二甲基丙基_甲基娃 基醚、叔丁基二甲基硅基醚、叔丁基二苯基硅基醚、三苄基硅基醚、三对甲苄基硅基醚、三苯 基硅基醚、二苯基甲基硅基醚、二叔丁基甲基硅基醚、三（三甲基硅基）硅基醚、2-羟基苯 乙烯基-二甲基硅基醚、2-羟基苯乙烯基-二异丙基硅基醚、叔丁基甲氧基苯基硅基醚、叔 丁氧基二苯基硅基醚、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、 三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯甲氧基乙酸酯、酚氧乙酸酯、对氯苯氧乙酸酯、苯乙酸酯、 二苯乙酸酯、尼古丁酸酯、3-苯丙酸酯、4-戊烯酸酯、4-乙酰丙酸酯、4, 4-(乙二巯基）戊 酸酯、5_[3_双（4-甲氧苯基）羟甲基酚基]乙酰丙酸酯、新戊酸酯、1-金刚烷甲酸酯、巴 豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2, 4, 6-三甲基苯基苯甲酸酯、烷 基甲基碳酸酯、甲氧甲酯碳酸酯、9-芴甲酯碳酸酯、烷基乙酯碳酸酯、2, 2, 2-三氯乙酯碳酸 酯、1，1-二甲基-2, 2, 2-三氯乙酯碳酸酯、2-(三甲硅基）乙酯碳酸酯、2-(苯磺酰基）乙 酯碳酸酯、2_(三苯膦鎗）乙酯碳酸酯、异丁酯碳酸酯、乙烯酯碳酸酯、烯丙酯碳酸酯、对硝 基苯基碳酸酯、对甲氧基苄酯碳酸酯、3, 4-二甲氧基苄酯碳酸酯、邻硝基苄酯碳酸酯、对硝 苄酯碳酸酯、2-丹酰乙基碳酸酯、2-(4-硝基苯基）乙基碳酸酯、2-(2, 4-二硝基苯基）乙 基碳酸酯、2-氰基-1-苯基乙基碳酸酯、S-苄基硫代酯碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、 二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻（二溴甲基） 苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基）乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基）丁酸 酯、2_(甲硫基甲氧基甲基）苯甲酸酯、2-(氯已酰氧基甲基）苯甲酸酯、2-[2-(氯乙酰氧 基）乙基]苯甲酸酯、2-[2-(苄氧基）乙基]苯甲酸酯、2-[2-(4_甲氧基苄氧基）乙基] 苯甲酸酯、2, 6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯、2, 6-二氯-4-(1，1，3, 3-四甲基丁基）苯氧乙 酸酯、2, 4-二（1，1_二甲基丙基）苯氧乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、丁二酸单酯、 (E) -2-甲基-2- 丁烯酸酯、巴豆酸酯、邻-(甲氧羰基）苯甲酸酯、苯甲酸酯、α -萘甲酸酯、 硝酸酯、Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基磷酰二胺、2-氯苯甲酸酯、4-溴苯甲酸酯、4-硝基苯甲酸酯、 3' -5' -二甲氧基安息香碳酸酯、Ν-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫代膦酸酯、2, 4-二 硝基苯亚磺酸酯、硫酸酯、烯丙基磺酸酯、甲磺酸酯、苄基磺酸酯、对甲基磺酸酯或2-(4-硝 基苯基乙基）横酸醋； 所述氨基被保护后的结构NPG5为氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚 胺、烯胺、咪唑、吡咯、吲哚等结构，包括但不局限于以下结构：氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙 酯、氨基甲酸9-芴甲酯、氨基甲酸9-(2-硫代）芴甲酯、氨基甲酸9-(2, 7-二溴代）芴甲 酯、氨基甲酸17-四苯并[a，c，g，i]芴甲酯、氨基甲酸2-氯-3-茚甲酯、氨基甲酸1，1-二 氧代苯并[b]噻吩-2-甲酯、氨基甲酸2, 2, 2-三氯乙酯、氨基甲酸2-三甲硅基乙酯、氨基 甲酸2-苯基乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2氯代乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2溴代乙酯、 氨基甲酸1，1-二甲基-2氟代乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基_2, 2-二溴代乙酯、氨基甲酸 1，1-二甲基-2, 2, 2-三氯代乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基）-1-甲基乙酯、氨基甲 酸1-(3, 5-二叔丁基苯基）-1-甲基乙酯、氨基甲酸2-(2'，4' -吡啶基）乙酯、氨基甲酸 2, 2-双（4' -硝基苯基）乙酯、氨基甲酸N-(2-新戊酰胺基）-1，1-二甲基乙酯、氨基甲酸 2- [(2硝基苯基）二硫代]-1-苯基乙酯、氨基甲酸2-(N，N-二环己基碳酰胺基）乙酯、氨基 甲酸叔丁酯、氨基甲酸1-金刚烷酯、氨基甲酸2-金刚烷酯、氨基甲酸乙烯基酯、氨基甲酸烯 丙基酯、氨基甲酸1-异丙基烯丙基酯、氨基甲酸肉桂酯、氨基甲酸4-硝基肉桂酯、氨基甲酸 3- (3'_吡啶基）烯丙基酯、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、氨基甲酸甲 基二硫代酯、氨基甲酸乙基二硫代酯、氨基甲酸叔丁基基二硫代酯、氨基甲酸异丙基基二硫 代酯、氨基甲酸苯基二硫代酯、氨基甲酸苄基酯、氨基甲酸对甲氧苄基酯、氨基甲酸对硝基 苄基酯、氨基甲酸对溴苄基酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2, 4-二氯苄基酯、氨基甲酸 4-甲基亚磺酰基苄基酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基二苯基甲酯、氨基甲酸2-甲基硫代乙 酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基）乙酯、氨基甲酸[2-(1，3-二 硫杂环己基）]甲酯、氨基甲酸4-甲基硫代苯酯、氨基甲酸2, 4-二甲基硫代苯酯、氨基甲酸 2-磷鎗基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(三苯基磷鎗基）乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2-氰乙 酯、氨基甲酸2-丹酰乙酯、氨基甲酸2- (4-硝基苯基）乙酯、氨基甲酸4-苯基乙酰氧苄酯、 氨基甲酸4-叠氮甲氧基苄酯、氨基甲酸对-(二羟基硼烷基）苄酯、氨基甲酸5-苯并异恶唑 甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基）-6-色酮甲酯、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3, 5-二甲基 苄酯、氨基甲酸1-甲基_1-(3, 5-二甲氧苯基）乙酯、氨基甲酸α -甲基硝基胡椒酯、氨基甲 酸邻硝基苄酯、氨基甲酸3, 4-二甲氧基-6-硝基苄基、氨基甲酸邻硝基苯基甲酯、氨基甲酸 2-(2-硝基苯基）乙酯、氨基甲酸6-硝基-3, 4-二甲氧基苄酯、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲 酯、氨基甲酸3'，5'-二甲氧基苯偶姻、氨基甲酸叔戊酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸 丁炔酯、氨基甲酸对氰基苄酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸环己基酯、氨基甲酸环戊基酯、 氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸二异丙基甲酯、氨基甲酸2, 2-二甲氧羰基乙烯基酯、氨基 甲酸邻-(Ν，Ν'-二甲基酰胺基）丙酯、氨基甲酸1，1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二（2-吡啶 基）甲酯、氨基甲酸2-呋喃甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异烟酰 基酯、氨基甲酸对_(对甲氧基苯偶氮基）苄酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基 环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯偶氮苯基）乙酯、氨 基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基_1-(4' -吡啶基）乙基、氨基甲酸苯酯、氨 基甲酸对苯偶氮基苄酯、氨基甲酸2, 4, 6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲铵）苄酯、氨基 甲酸2, 4, 6-三甲基苄酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、 3_苯丙酰胺、4-戊烯酰胺、2-吡啶酰胺、3-吡啶酰胺、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯 乙酰胺、邻硝基苯氧乙酰胺、3-邻硝基苯基丙酰胺、2-甲基-2-邻硝基苯氧基丙酰胺、3-甲 基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、邻硝基苯甲酰胺、2, 2-二甲基-3- (4-叔丁基-2, 6-二 硝基苯基）丙酰胺、邻（苯甲酰氧甲基）苯甲酰基、（2-乙酰氧甲基）苯甲酰基、2-[(叔丁 基二苯基硅氧基）甲基]苯甲酰基、3-(2'，3'，5' -三甲基-3'，6' -二氧-Γ，4' -环己 二烯基）-3, 3-二甲基丙酰胺；邻羟基-反-肉桂酰胺、2-甲基-2-邻苯偶氮苯氧基丙酰胺、 4_氯丁酰胺、乙酰乙酰胺、3-对羟基苯基丙酰胺、(Ν'-二硫代苄氧羰基氨基）乙酰胺、邻苯 二甲酰亚胺、四氯邻苯二甲酰亚胺、4-硝基邻苯二甲酰亚胺、连二硫代琥珀酰亚胺、2, 3-二 苯基顺丁烯二酰亚胺、2, 5-二甲基吡咯、2, 5-双（三异丙基甲硅氧基）吡咯、1，1，4, 4-四 甲基二甲硅基氮杂环戊烷、1，1，3, 3-四甲基-1，3-二硅杂异吲哚啉、5-取代-1，3-二甲 基-1，3, 5-三氮杂环戊烷-2-酮、5-取代-1，3-二苄基-1，3, 5-三氮杂环戊烷-2-酮、1-取 代-3, 5-二硝基-4-吡啶酮、1，3, 5-二氧氮杂环己烷、甲基氨基、叔丁基氨基、烯丙基氨基、 [2-(二甲基娃基）乙氧基]甲基氨基、3-乙醜氧基丙氨基、氰基甲基氨基、1-异丙基_4_硝 基 _2_氧代_3_批咯啉氨基、2, 4-二甲氧基节基氨基、2-氮杂降冰片烯氨基、2, 4-二硝基苯 基氨基、季铵盐、苄基氨基、4-甲氧基苄基氨基、2, 4-二甲氧基苄基氨基、2-羟基苄氨基、二 苯基甲基氨基、2, 4-二甲氧基苄基氨基、2-羟基苄基氨基、二苯基甲基氨基、双（4-甲氧基 苯基）甲基氨基、5-二苯并环庚基氨基、三苯基甲基氨基、（4-甲氧基苯基）二苯甲基氨基、 9-苯基芴基氨基、二茂铁基甲基氨基、2-吡啶甲基胺-Ν'-氧化物、1，1-二甲基硫代亚甲胺、 苄亚胺、对甲氧基苄亚胺、二苯基亚甲胺、[(2-吡啶基）三甲基苯基]亚甲胺、Ν'，N' -二 甲基胺基亚甲胺、Ν'，Ν' -二苄基胺基亚甲胺、Ν' -叔丁基胺基亚甲胺、异亚丙二胺、对硝 基苄亚胺、水杨醛亚胺、5-氯水杨醛亚胺、（5-氯-2-羟基苯基）苄亚胺、环己基亚胺、叔 丁基亚甲胺、Ν-(5, 5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基）胺、Ν-2, 7-二氯-9-芴基甲基胺、 Ν-2-(4, 4-二甲基-2, 6-二氧代环己基亚基）乙胺、Ν-4, 4, 4-三氟-3-氧代-1- 丁烯胺或 Ν-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉）胺。
15.根据权利要求6所述单一官能化的支化聚乙二醇，其特征在于，所述R选自以下类 Α?类J中任一种类别中的任一种结构： 类A:

或类B:


或类F:

或类G:

或类Η:
或类I:
或类J:
其中，
z6为
， 上述类A至类J中： q为0或1 ; Ζ2为光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性条件下稳定存在的亚烃基或含杂原子的二价连接 基； 当q = 1，除类Η外，当'与Ζ2连接的端基为与亚烷基、取代的亚烷基、亚苯基、取代 的亚苯基或环上的饱和碳原子或氮原子直接连接的羰基、氧基、或酰胺键时，且当Ζ2与 连接的端基为羰基、氧基、硫代羰基或酰胺键时，Ζ 2的端基与、的端基构成的连接基不 为-C ( = 0) -0-、-C ( = S) -0-、-NH-C ( = 0) -0-、-NH-C ( = S) -0-、-0-C ( = 0) -、-S-C (= 〇)-中的任一种； t为具有1至10个碳原子的烃基或包括氟原子的具有1至10个碳原子的烃基； R2为上述D7中的取代基或二价连接基，在同一分子中可以彼此相同或不同；R2具有 1?10个碳原子；R2为烃基、杂烃基或取代的烃基，或为源自烃基、杂烃基、取代的烃基中任 一种基团的二价连接基；当R 2为二价连接基时，可以参与成环，也可以形成两个独立的侧 基； R3为具有1?10个碳原子的烃基、杂烃基或取代的烃基； R4为具有1?10个碳原子的烃基、杂烃基或取代的烃基； 尺3、1?4各自独立，且在同一分子中，R4与馬可以相同，也可以彼此不同； R8、R9、R1Q、Rn、R12为双键上的取代基，且各自独立地具有0至10个碳原子；R 8、R9、R10、 Rn、R12各自独立地为氢原子、卤素原子或烃基、杂烃基或取代的烃基；且在同一分子中，R 8、 R9、R1Q、Rn、R12可以彼此相同，也可以不同； Q为氢或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团； 当Q处于环上时，可以是一个或多个；当为多个时，可以为相同结构，也可以为两种或 两种以上不同结构的组合； Μ为位于环上的碳原子或杂原子； Mi为Η原子或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团； PG2为疏基保护基，疏基保护后的结构表不为SPG2 ; PG3为炔基保护基； PG4为羟基保护基，羟基被保护后的结构表示为OPG4 ; pg5为氨基保护基，氨基被保护后的结构表示为npg5。
16. 根据权利要求15所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于， 所述z2为具有0至20个碳原子的直链结构、支链结构或含环状结构；Z 2为亚烷基、亚芳基 或含有氧原子、硫原子、氮原子、醚键、羰基、酰胺基、硫醚键、硫代羰基、氨基、仲胺基、叔胺 基、三氮唑、4, 5-二氢异恶唑中任一种或任两种或两种以上原子或基团的二价连接基，或为 源自环烃基、烯烃基、炔烃基、芳基、芳烃基、芳烷基、杂烃基、杂环烃、杂烷基、杂芳基、取代 的环烃基、取代的烯烃基、取代的炔烃基、取代的杂烃基、取代的杂环烃、取代的杂烷基、取 代的杂芳基中任一种的二价连接基。
17. 根据权利要求16所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于， 所述z2为亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己 基、含醚键的二价连接基或含羰基的二价连接基。
18. 根据权利要求15所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于， 所述Yi为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基、辛基、 壬基、癸基、乙烯基、苯基、苄基、对甲基苯基、三氟甲基、2, 2, 2-三氟乙基或4-(三氟甲氧 基）苯基； 所述R2中可以含有杂原子也可以不含杂原子； 当R2为煙基或含杂原子的煙基时，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、 己基、庚基、2_乙基己基、半基、壬基、癸基、环丙基、节基、对甲基苯基、丁基苯基、稀丙基、对 硝基苯基、邻硝基苯基中的任一种； 当R2为亚烃基时，选自亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、异亚丙基、亚丁 基、亚戊基、亚己基中任一种或任两种或两种以上组合的亚烷基； 所述R3、&各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、 2-乙基己基、半基、壬基、癸基、环丙基、节基、对甲基苯基、丁基苯基、稀丙基、丙稀基、对硝 基苯基或邻硝基苯基； 所述R8、Rii、Ri(i、Rii、Ri2各自独立地为氢*原子、氣原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔 丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基或苄基；且在同一分子中，R8、R9、R 1(l、 ru、r12可以彼此相同，也可以不同； 所述Q选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、卤代烷、烷氧基、含羰基的取代基 或含硝基的取代基中的任一种； Μ为碳原子、氮原子、磷原子或硅原子； 所述W为氧原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2_乙基己 基、半基、壬基、癸基、环丙基、节基、苯基、对甲基苯基、丁基苯基、稀丙基、丙稀基、对硝基苯 基、邻硝基苯基或吡啶基； 所述疏基被保护后的结构SPG2为硫酿、_硫酿、娃基硫酿或硫代醋； 所述炔基保护基PG3S硅基； 所述羟基被保护后的结构〇pg4为醚、硅醚、酯、碳酸酯、磺酸酯； 所述氨基被保护后的结构NPG5为氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚 胺、烯胺、咪唑、吡咯或吲哚。
19. 根据权利要求18所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于， 所述t为甲基、对甲基苯基、2, 2, 2-三氟乙基、三氟甲基或乙烯基； 所述R2为甲基，苄基，或亚甲基、1，2-亚乙基中的任一种或其组合； 所述R3、R4各自独立地为甲基或苄基； 所述R8、R9、R1(l、Rn、R12各自独立地为氢原子、甲基或氟原子； 所述Q为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或甲基氧基羰基； 所述札为氢原子、甲基、苯基或吡啶基； 所述巯基被保护后的结构SPG2为叔丁基硫醚、三苯甲基硫醚、取代的三苯甲基硫醚、叔 丁基-甲基娃基硫酿、二异丙基娃基硫酿、节基硫酿、取代的节基硫酿、对硝基节基硫酿、邻 硝基苄基硫醚、乙酰基硫代酯、苯甲酰基硫代酯、三氟乙酰基硫代酯、叔丁基二硫醚、取代的 苯基二硫醚或2-吡啶二硫醚； 所述块基保护基PG3为二甲基娃基、二乙基娃基、叔丁基_甲基娃基、_甲基 (1，1，2-三甲基丙基）硅基、二甲基[1，1-二甲基-3-(四氢呋喃-2H-2-氧）丙基]硅基、 联苯基二甲基硅基、三异丙基硅基、联苯基二异丙基硅基或叔丁基二苯基硅基； 所述羟基被保护后的结构〇PG4为甲基醚、1-乙氧基乙基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、苄基 醚、对甲氧基苄基醚、邻硝基苄基醚、对硝基苄基醚、2-三氟甲基苄基醚、甲氧基甲醚、2-甲 氧基乙氧基甲基醚、苄氧基甲醚、对-甲氧基苄氧基甲基醚、甲硫基甲醚、四氢吡喃基醚、三 甲基硅基醚、三乙基硅基醚、三异丙基硅基醚、叔丁基二甲基硅基醚、乙酸酯、氯乙酸酯、三 氟乙酸酯或碳酸酯； 所述氨基被保护后的结构NPG5为甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、氨基甲酸叔丁酯、氨基 甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸苄基酯、氨基甲酸9-芴甲酯、氨基甲酸2-三甲硅基乙酯、氨基甲 酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基）乙酯、邻苯二甲酰亚胺、二苯基亚甲 胺、1，3, 5-二氧氮杂环己烷、甲基氨基、三苯基甲基氨基、叔丁基氨基、烯丙基氨基、苄基氨 基、4-甲氧基苄基氨基或苄亚胺。
20. 根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相关 物质，其特征在于，所述化、n2为5?1000的整数；优选为20?500的整数。
21. 根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相关 物质，其特征在于，所述n3为5?1000的整数；优选为5?500的整数。
22. -种权利要求1?21任一所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇的制备 方法，其特征在于，包括如下步骤： a) 以含有两个裸露羟基的小分子引发剂（4)与碱组成共引发体系，引发环氧乙烷聚 合，生成两条分支链，并进行分支链末端去质子化，得到中间体（5); b) 对步骤a)所得中间体（5)的两条分支链进行封端，得到中间体（6); c) 对步骤b)所得中间体（6)的末端羟基进行脱保护，得到中间体（7); d) 在步骤c)所得中间体（7)的末端羟基上引发环氧乙烷聚合，生成末端含活性官能团 的主链，质子化后得到中间体（3); e) 对步骤d)所得中间体（3)进行含活性基团主链末端的官能化修饰，得到式（1)所述 单一官能化的支化聚乙二醇；
其中，pg4为羟基保护基团，为硅醚、苄基、缩醛、缩酮或叔丁基；Xp x2各自独立地为具 有1至20个碳原子的烃基为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在 的连接基团。
23. -种权利要求1?21任一所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇的制备 方法，其特征在于，包括如下步骤： a) 以含有一个裸露羟基和两个受保护的羟基的小分子引发剂（9)与碱组成共引发体 系，引发环氧乙烷聚合，生成主链，并进行主链末端去质子化，得到中间体（10)，其中底物的 两个羟基的保护基可以相同也可以不同或共用一个保护基； b) 对步骤a)所得中间体（10)的主链进行官能化或羟基保护，得到中间体（11)，其中 当R为可在阴离子聚合条件下稳定存在的官能团时，可直接进行官能化； c) 对步骤b)所得中间体（11)的末端羟基的脱保护，得到中间体（12); d) 在步骤c)所得中间体（12)的末端羟基与碱组成共引发体系，引发环氧乙烷聚合，生 成两条分支链，并进行链末端去质子化得到中间体（13); e) 对步骤d)所得中间体（13)进行两条分支链封端，得到式（14)所述一端保护的支化 聚乙二醇； f) 对步骤e)所得中间体（14)进行端基脱保护得到支化聚乙二醇中间体（3); g) 对步骤f)所得中间体（3)进行含活性基团主链末端的官能化修饰，得到式（1)所述 单一官能化的支化聚乙二醇； h) 制备其功能性基团的被保护形式时，对步骤g所得的单一官能化的支化聚乙二醇进 行端基保护，得到功能性基团被保护的支化聚乙二醇；
其中，PG4为羟基保护基团，为硅醚、苄基、缩醛、缩酮或叔丁基；OPG4为被保护的羟基； Χρ X2各自独立地为具有1至20个碳原子的烃基；Li、L2、L3为在光、热、酶、氧化还原、酸性 或碱性条件下稳定存在的连接基团。
24. -种权利要求1?21任一所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇的制备 方法，其特征在于，包括如下步骤： a) 以二级胺（15)与含末端官能化或羟基保护的聚乙二醇发生烷基化或酰胺化得到中 间体（11)，其中，当R为可在阴离子聚合条件下稳定存在的官能团时，二级胺可直接与末端 官能化的聚乙二醇发生烷基化或酰胺化； b) 对步骤a)所得中间体（11)的末端羟基的脱保护，得到中间体（12); c) 在步骤b)所得中间体（12)的末端羟基与碱组成共引发体系，引发环氧乙烷聚合，生 成两条分支链，并进行链末端去质子化得到中间体（13); d) 对步骤c)所得中间体（13)进行两条分支链封端，得到式（14)所述一端保护的支化 聚乙二醇； e) 对步骤d)所得中间体（14)进行端基脱保护得到支化聚乙二醇中间体（3); f) 对步骤e)所得中间体（3)进行含活性基团主链末端的官能化修饰，得到式（1)所述 单一官能化的支化聚乙二醇；
其中，PG4为羟基保护基团，可以为硅醚、苄基、缩醛、缩酮或叔丁基；OPG4为被保护的羟 基；Xi、x2各自独立地为具有1至2〇个碳原子的烃基；ι^α2α3为在光、热、酶、氧化还原、酸 性或碱性条件下稳定存在的连接基团。
25. -种权利要求1?21任一所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇的制备 方法，其特征在于，包括如下步骤： a) -端羟基保护的一级胺（16)与末端醚化封端聚乙二醇发生烷基化得到中间体 (17)； b) 对步骤a)所得中间体（17)与末端醚化封端聚乙二醇发生烷基化或酰胺化，得到中 间体（18); c) 在步骤b)所得中间体（18)的末端羟基脱保护得到端基羟基裸露的中间体（19); d) 对步骤c)所得中间体（19)与碱组成共引发体系，引发环氧乙烷聚合，质子化后得到 支化聚乙二醇中间体（3); e) 对步骤d)所得中间体（3)进行含活性基团主链末端的官能化修饰，得到式（1)所述 单一官能化的支化聚乙二醇；
其中，pg4为羟基保护基团，为硅醚、苄基、缩醛、缩酮或叔丁基；Xp x2各自独立地为具 有1至20个碳原子的烃基为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在 的连接基团。
26. -种权利要求1?21任一所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇的制备 方法，其特征在于，包括如下步骤： a) -端胺基保护的醇（20)与碱组成共引发体系，引发环氧乙烷聚合，加入碱完全去质 子化后得到阴离子中间体（21); b) 对步骤a)所得中间体（21)进行醚化封端得到中间体（22); c) 在步骤b)所得中间体（22)的末端胺基脱保护得到端基胺基裸露的中间体（23); d) 对步骤c)所得中间体（23)进行胺基烷基化，得到仲胺中间体（24); e) 对步骤d)所得中间体（24)再次进行胺基烷基化或酰胺化，得到式（1)所述单一官 能化的支化聚乙二醇；
其中，PG5为氨基保护基团，NHPG5S氨基被保护后的结构，为氨基甲酸酯、酰胺、酰亚 胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚胺、烯胺、咪唑、吡咯或吲哚；XpX2各自独立地为具有1至20个 碳原子的烃基为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在的连接基团。
27. -种权利要求1?21任一所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇的制备 方法，其特征在于，包括如下步骤： a) 胺基保护的双醇（25)与碱组成共引发体系，引发环氧聚合后，并进行链末端去质子 化得到阴离子中间体（26); b) 对步骤a)所得中间体（26)进行醚化封端得到中间体（27); c) 在步骤b)所得中间体（27)的胺基脱保护得到胺基裸露的中间体（28); d) 对步骤c)所得中间体（28)进行胺基烷基化、酰胺基化，得到式（1)所述单一官能化 的支化聚乙二醇；
其中，PG5S氨基保护基团，所述氨基被保护后的结构为氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、 N-烷基胺、N-芳基胺、亚胺、烯胺、咪唑、吡咯或吲哚；Xp X2各自独立地为具有1至20个碳 原子的烃基；U、L2、L3为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在的连接基团。
28. -种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相关物质，其特征在 于，所述单一官能化聚乙二醇修饰的生物相关物质的通式如式（2)所示：
其中，X^X2各自独立地为具有1至20个碳原子的烃基；ηι、η2各自独立地为2?2000 的整数，113为1?2000的整数，且在同一分子中，ηι、η2、η 3可以彼此相同或不同；Ι^、?2、Ι^ 为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在的连接基团；q为〇或1 ;D为生物相 关物质为连接基团，能与生物相关物质反应的官能团通过连接基团&连接于对称轴聚 乙二醇主链上并与生物相关物质发生化学反应，形成残基L 4。
29. 根据权利要求28所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相 关物质，其特征在于，所述各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊 基、己基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、i^一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、 十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基或丁基苯基；且在同一 分子中，可以相同也可以不同。
30. 根据权利要求28所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相 关物质，其特征在于，所述U、L2丄 3各自独立地为直链结构、支链结构或含环状结构，且在同 一分子中，Li、L2、L3可以彼此相同也可以不同；Ι^α 2α3具有1至20个碳原子；Li、L2、L3S 亚烃基、取代的亚烃基、亚烷基或取代的亚烷基，或为含双键、三键、碳环、芳环、苯环、杂环、 杂芳环、取代的双键、取代的碳环、取代的芳环、取代的苯环中任一种或任两种或两种以上 组合的二价连接基，或为含有氧原子、硫原子、氮原子、磷原子、硅原子、醚键、羰基、酰胺基、 硫醚键、硫代羰基、氨基、仲胺基、叔胺基中任一种或任两种或两种以上原子或基团的二价 连接基。
31. 根据权利要求28所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相 关物质，其特征在于，所述h、n2为5?1000的整数；优选为20?500的整数。
32. 根据权利要求28所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相 关物质，其特征在于，所述n3为5?1000的整数；优选为5?500的整数。
33. 根据权利要求28所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相 关物质，其特征在于，所述L4中含三氮唑、异恶唑、醚键、酰胺键、亚酰胺键、亚胺键、仲氨键、 叔胺键、醋基、硫醋基、硫酿基、-硫基、硫代醋基、-硫代醋基、硫代碳酸醋基、横酸醋基、横 酰胺基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、硫代半缩醛中任一种的 连接基。
34. 根据权利要求28所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相 关物质，其特征在于，所述D为生物相关物质，包括生物相关物质及改性的生物相关物质； 可以为天然来源，也可以为人工合成；D为生物相关物质自身，或生物相关物质的二聚体或 多聚体、亚基或片段、前体、激活态、衍生物、异构体、突变体、类似物、模拟物、多晶型物、融 合蛋白、药物学上可接受的盐、化学改性物质或生物相关物质的激动剂、激活剂、抑制剂、拮 抗剂、调节剂、受体、配体或配基、抗体及其片段或作用酶。
35. 根据权利要求28?34任一权利要求所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙 二醇修饰的生物相关物质，其特征在于，所述D为多肽、蛋白质、酶、抗原、抗体及其片段、受 体、小分子药物、核苷、核苷酸、寡核苷酸、反义寡核苷酸、多核苷酸、核酸、适配体、多糖、蛋 白多糖、糖蛋白、类固醇、留类化合物、脂类化合物、维生素、囊泡、脂质体、磷脂、糖脂、病毒、 疫苗、细胞、胶束、染料、荧光物质或靶向因子。
36. 根据权利要求35所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相 关物质，其特征在于，所述D选自激素、生长激素、生长激素释放激素、黄体化激素、黄体化 激素释放激素、垂体激素、甲状腺激素、雄性激素、雌性激素、肾上腺素、胰淀素、促性腺激 素、促卵泡激素、甲状旁腺激素、胸腺素、血红蛋白、血清白蛋白、血液因子、凝血因子、von Willebrand因子、白介素、白介素-2、白介素-3、白介素-4、白介素-6、白介素-8、白介 素-11、白介素-12、白介素-13、白介素-17、干扰素、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-Y、干 扰素、干扰素-κ、干扰素-ω、干扰素-δ、干扰素-τ、干扰素 λ、干扰素 a-2a、干扰 素 a-2b、干扰素 β-la、干扰素 nl、干扰素 n3、干扰素 α5、干扰素 γ-lb、复合性干扰素、粒 细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、趋化因子、 单核细胞趋化蛋白、血小板衍生生长因子、血小板生成素、磷脂酶激活蛋白、胰岛素、胰岛素 原、C肽、高血糖素、胰岛素样生长因子、胰岛素调理素、胰高血糖素样肽及其类似物、GLP-1、 利拉鲁肽、艾塞丁、艾塞那肽、Bydureon、利西拉肽、洛塞那肽、凝集素、蓖麻毒素、肿瘤坏死 因子、TNF-α、转化生长因子、TGF-α、TFG-β、骨形态发生蛋白、BMP-2、BMP-6、0P-1、护骨 素、组织生长因子、结缔组织生长因子、表皮细胞生长因子、肝细胞生长因子、角化细胞生 长因子、血管内皮生长因子、神经生长因子、骨生长因子、胰岛素样生长因子、肝素结合生长 因子、肿瘤生长因子、酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、胶质细胞系源 性神经营养因子、神经胶质生长因子、巨噬细胞分化因子、分化诱导因子、白血病抑制因子、 双调蛋白、生长调节素、促红细胞生成素、新红细胞生成刺激蛋白、血细胞生成素、血管紧张 素、降钙素、依降钙素、乳铁传递蛋白、囊性纤维化跨膜传导调节因子、蛋白水解酶、氧化还 原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、苯丙氨酸氨裂合酶、异构酶、连接酶、天冬胺酶、精氨酸酶、精 氨酸脱氨酶、精氨酸脱亚胺酶、腺苷脱氨酶、脱氧核糖核酸酶、超氧化物歧化酶、内毒素酶、 过氧化氢酶、糜蛋白酶、脂肪酶、尿酸酶、弹性酶、链激酶、尿激酶、腺苷二磷酸酶、酪氨酸酶、 胆红素氧化酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖酶、葡激酶、半乳糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖 苷酶、葡萄糖苷酶、α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、伊米苷酶、阿糖苷酶、降纤酶、纤溶酶、 透明质酸酶、阿替普酶、瑞替普酶、兰替普酶、替奈普酶、替尼普酶、链球菌酶、α 1抗胰蛋白 酶、磷酸二酯酶、门冬酰胺酶、培戈汀、免疫球蛋白、IgG、IgE、IgM、IgA、IgD、单克隆或多克 隆抗体、肿瘤坏死因子α抗体、GRO-β抗体，呼吸多糖病毒抗体、阿昔单抗、利妥昔单抗、 曲妥珠单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、阿仑珠单抗、吉妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、阿 达莫单抗、戈利木单抗、托珠单抗、阿非莫单抗、欧力祖单抗、巴利昔单抗、抗Tac单抗、米妥 莫单抗、阿托莫单抗、莫罗莫那-CD3、帕尼单抗、贝伐珠单抗、奥伐单抗、替伊莫单抗、抗体片 段、重链、轻链、Fc片段、Fv片段、Fab片段、抗体可变区、多聚氨酸、聚L-赖氨酸，聚D-赖氨 酸、乙型肝炎疫苗、疟疾疫苗、黑素瘤疫苗、HIV-1疫苗、流感疫苗、吸附破伤风疫苗、脑膜炎 球菌多糖疫苗、肺炎疫苗、肺炎球菌多糖结合疫苗、脊髓灰质炎疫苗、轮状病毒基因重配疫 苗、DNA-天坛痘苗复合型艾滋病疫苗、人树突状细胞疫苗、SARS疫苗、伤寒疫苗、癌克特肺 癌疫苗、肠道疫苗、乙型脑炎疫苗、甲型肝炎疫苗、乙肝疫苗、甲乙型肝炎联合疫苗、带状疱 疹疫苗、狂犬病疫苗、血热疫苗、水痘疫苗、结核疫苗、风疹疫苗、痢疾疫苗、艾滋病疫苗、霍 乱疫苗、麻疹风疹联合疫苗、免疫治疗阿尔茨海默病合成疫苗、牛痘疫苗、禽流感疫苗、腮腺 炎疫苗、鼠疫疫苗、手足口病疫苗、水蛭素、生长因子拮抗剂、生长激素拮抗剂、受体拮抗剂、 阿片受体拮抗剂、趋化因子受体拮抗剂、抗体拮抗剂、激酶拮抗剂、纳洛酮、N-甲基纳洛酮、 氢吗啡酮、羟吗啡酮、6-氨基-6-脱氧-纳洛酮、环丙甲羟二羟吗啡酮、左洛啡烷甲基纳曲 酮、N-甲基纳曲酮、6-氨基-14-羟基-17-烯丙基诺地索吗啡、丁丙诺啡、吗啡、二氢吗啡、 盐二乙酰吗啡、酸乙基吗啡、甲二氢吗啡、纳曲恩哚、纳曲吲哚、纳曲恩哚、纳洛芬、左洛啡烷 和纳洛芬、纳布芬、戊唑辛、环唑辛、戊唑辛、可待因、二氢可待因、诺丙纳托非敏、布托啡诺、 奥昔啡烧、塞克洛凡、奥施康定、逆转录酶抑制剂、amdoxovir、环孢霉素、生长激素抑制素、 VLA-4抑制剂、内皮抑素、血小板衍生生长因子激动剂、肿瘤坏死因子受体、白介素-1受体、 T细胞受体、抗癌或抗肿瘤药物、紫杉烷类化合物、紫杉醇及其衍生物、多烯紫杉醇、多西他 赛、伊立替康、SN38、拓扑替康、盐酸拓扑替康、托泊替康、顺钼、奥沙利钼、喜树碱及其衍生 物、羟基喜树碱、长春新碱、吐根碱、盐酸吐根碱、秋水仙碱、表柔比星、吡柔比星、戊柔比星、 阿霉素或盐酸阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、道诺霉素、丝裂霉素、阿克拉霉素、伊达霉素、博 来霉素、培洛霉素、柔红霉素、光辉霉素、雷帕霉素、鬼白毒素、放线菌素 D、美登木素类、米托 蒽醌、全反式维A酸、长春地辛、长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、克拉曲滨、培美曲塞二钠、 替吉奥、来曲唑、阿那曲唑、氟维司群、戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、替莫唑胺、 环磷酰胺、异环磷酰胺、吉非替尼、舒尼替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、伊马替尼、达 沙替尼、尼洛替尼、西罗莫司、依维莫司、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪、羟基 脲、伏立诺他、伊沙匹隆、硼替佐米、阿糖胞苷、依托泊苷、氮杂胞苷、替尼泊苷、普萘洛尔、普 鲁卡因、丁卡因、利多卡因、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物、防御素、多粘菌素、卷曲霉素、杆 菌肽、短杆菌肽、两性霉素 B、庆大霉素、制霉菌素、棘白霉素类、羧苄青霉素、青霉素、青霉 烯、羟氨苄青霉素、草履虫素、妥布霉素、卡那霉素、新霉素、链霉素、万古霉素、达托霉素、蒽 环霉素、氣霉素、红霉素、地红霉素、黄霉素、竹桃霉素、醋竹桃霉素、罗红霉素、克拉霉素、 达发新、阿奇霉素、氣红霉素、受沙霉素、螺旋霉素、美地加霉素、白霉素、米欧卡霉素、罗他 霉素、多西环素 、swinolide A、替考拉宁、兰普拉宁、麦地拉宁、克利斯汀、多粘菌素 E甲磺 酸、氟代胞嘧啶、咪康唑、益康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、氟康唑、克霉唑、联 苯苄唑、奈替米星、阿米卡星、卡泊芬净、米卡芬净、特比萘芬、氟喹诺酮、洛美沙星、诺氟沙 星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、阿拉曲沙星、莫西沙星、诺氟沙 星、格帕沙星、加替沙星、司帕沙星、替马沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、托氟沙星、普 卢利沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星、西他沙星、伊达比星、妥舒沙星、伊洛沙星、蓝藻 菌病毒素、核苷抗病毒药、利巴韦林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、阿莫西林、 氨苄西林、海他西林、格拉皮西林、头孢菌素、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢丁烯、头孢唑肟、 头孢曲松、头孢噻吩、头孢匹林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西丁、头孢孟多、头孢唑啉、头孢 娄利定、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢来星、头孢呋辛、头孢雷特、头孢噻肟、头孢曲松、头孢 乙氰、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢替坦、头孢美唑、头孢他啶、氯碳头孢、 拉氧头孢、氨曲南、碳青霉烯、伊米配能、美洛培南、喷他脒爱瑟硫脲、沙丁胺醇硫酸盐、利多 卡因、间羟异丙肾上腺素硫酸盐、二丙酸倍气米松、去炎松乙酰胺、布地奈德丙酮化合物、氟 替卡松、异丙托溴化物、氟尼缩松、色甘酸钠、酒石酸麦角胺、白藜芦醇、细胞松弛素 B、阿米 福汀、胺碘酮、氨甲苯酸、对氨马尿酸钠、氨鲁米特、氨基酮戊酸、氨基水杨酸、安吖啶、阿那 格雷、阿纳托唑、必卡他胺、白消安、卡麦角林、卡钼、卡莫司汀、西司他丁钠、氯屈膦酸二钠、 去乙酰环丙氯地孕酮、甲地孕酮、睾酮、雌莫司汀、依西美坦、氟羟甲基睾丸素、己烯雌酚、达 卡巴嗪、去铁胺、双氯芬酸、非索非那定、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟他胺、吉西他 汀、L-多巴、羟基脲、甲酰四氢叶酸、左咪唑、赖诺普利、左甲状腺素钠、洛莫司汀、氮芥气、 安宫黄体素、美法仑、间羟基去甲麻黄碱二酒石酸盐、灭吐灵、美西律、米托坦、烟碱、尼鲁米 特、奥曲肽、帕米膦酸、喷司他丁、Pi 1 camycin、卟吩姆、泼尼松、丙卡巴肼、普鲁氯哌嗪、恩丹 西酮、雷替曲噻、西罗莫司、链脲佐菌素、他可莫司、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、四氢大 麻酚、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、多拉司琼、格拉司琼、福莫特罗、氟替卡松、柳菩林、、咪 达唑仑、阿普唑仑、podophylotoxins、舒马曲坦、阿司匹林、核苷、核苷酸、寡核苷酸、多核苷 酸、反义寡核苷酸、核酸、DNA、RNA、适配体、相关适体或配基、维生素、维生素 A、维生素 A酸、 异维A酸、视黄醛、3-去氢视黄醇、13-顺式-视黄酸、全反式视黄酸、α -胡罗卜素 、β -胡罗 卜素、胡罗卜素、δ-胡罗卜素、隐黄素、依曲替酯、eretin、维生素 Β、叶酸、维生素 C、维 生素 D、维生素 E、维生素 K、维生素 H、维生素 M、维生素 T、维生素 U、维生素 P、维生素 PP、糖 月旨、糖蛋白、糖原、神经酰胺，脑苷脂，鞘氨醇、神经节苷脂、甘油基糖脂、转铁蛋白、血铜蓝蛋 白、膜结合蛋白、组织相容性抗原、肝素、糖脂、磷脂、胆固醇酯、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、磷脂 酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、心磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、溶血甘油磷脂、合成的 磷脂化合物、留体化合物、类固醇、胆固醇、胆酸、性激素、维生素 D、醛固酮、去氧皮质酮、氯 倍他索、氟氢可的松、可的松、氢化可的松、强的松、甲羟松、甲泼尼松、阿氰米松、倍氯米松、 倍他米松、地塞米松、双氟拉松、双氟美松、去炎松、莫美他松、去轻米松、氟轻松、氟尼缩松、 帕拉米松、哈西奈德、安西奈德、地索奈德、强的松龙、甲基泼尼松龙、氯可托龙、丙酮缩氟氢 羟龙、神经递质、多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺、神经加压素、胆囊收缩素、血 管活性肠肽、血管加压素、内源性阿片肽、生长抑素、神经肽y、括核苷酸类神经递质、阿南德 酰胺、σ受体、苯海拉明、溴苯海拉明、多西拉敏、卡比沙明、氯马斯汀、茶苯海明、曲吡那敏、 比拉明、美沙吡林、松齐拉敏、非尼拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、溴非尼拉敏、右旋溴非尼拉 敏、批咯他敏、曲普利定、异丙嗪、阿利马嗪、甲地嗪、赛克利嗪、氯环利嗪、二苯拉林、苯讳 胺、二甲茚定、敏克静、布可立嗪、安他唑、赛庚啶、阿扎他定、特非那定、非索非那定、阿司咪 唑、西替利嗪、氮斯汀、阿扎他定、氯雷他定、地洛他定、胶原、透明质酸、糖蛋白、蛋白多糖、 层粘连蛋白、纤粘连蛋白、弹性蛋白、荧光蛋白、绿色荧光蛋白、红色荧光蛋白、罗丹明类染 料、鬼笔环肽及其衍生物、若丹明类、菁染料、吖啶类染料、藻红蛋白、藻蓝蛋白、甲基绿、茜 素红、苯胺蓝、派洛宁、、标准荧光素、异氰酸酯荧光素、二乙酸荧光素、FAM、TET、HEX、JOE、 苏木精、伊红、中性红、碱性品红、Alexa Fluor系列、Oregon green系列、B0DIPY系列、Cy3、 Cy3. 5、Cy5、Cy5. 5、Cy7、Cy7. 5、Hex、PerCP、DAPI、Hoechst 系列、Cascade blue、Astrazon 系 列、SYTO系列、二苯乙烯类、萘酰亚胺类、香豆素类、芘类染料、菲啶类染料、吓啉类染料、吲 哚衍生物、色霉素 A、溴化乙锭、R⑶肽及环肽、LPR肽、NGR肽、肿瘤血管靶向肽GX1、转铁蛋白 受体结合、肉毒碱、氨磷汀、硼替佐米、可被细胞表面受体识别的其它配体及配体变体、靶向 肿瘤细胞表面整合素 ανβ 3的磷光铱配合物、肿瘤靶向性肿瘤坏死因子相关凋亡配体变 体、肿瘤血管发生靶向配体、C0X-2、抗EGF、赫赛汀、血管他丁、沙利度胺、疾病细胞周期靶向 配体、腺苷、喷昔洛韦、FIAU、FIRU、IVFRU、GCV、PCV、FGCV、FPCV、PHPG、PHBG、鸟嘌呤、肿瘤细 胞凋亡靶向配体、TRAIL、半胱天冬酶-3靶向配体、疾病受体靶向配体、雌激素、雄激素、促 黄体生成激素、铁传递蛋白、黄体酮、激酶抑制剂或蛋白酶体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、帕 唑帕尼、凡德他尼、Fms样酪氨酸激酶抑制剂、Aurora抑制剂、Abelson激酶抑制剂、血管内 皮生长因子受体抑制剂、成纤维细胞生长因子受体抑制剂、血小板源性生长因子受体抑制 齐IJ、Ephrin抑制剂、受体、HER2受体、抗EGF受体、抗体、他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、坦西 莫司、罗米地辛、贝沙罗汀、阿利维甲酸、硼替佐米、普拉曲沙、易普利姆玛、地尼白介素2、基 因靶向分子、核酸适配体、病毒、溶瘤性抗癌重组腺病毒、肿瘤靶向重组DNA疫苗、生物素中 任一种及上述任一种生物相关物质的二聚体或多聚体、亚基或片段、前体、激活态、衍生物、 异构体、突变体、类似物、模拟物、多晶型物、融合蛋白、药物学上可接受的盐、化学改性物质 或生物相关物质的激动剂、激活剂、抑制剂、拮抗剂、调节剂、受体、配体或配基、抗体及其片 段或作用酶。
37. -种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述单一官能化聚 乙二醇的通式如下：


其中，化、％各自独立地为2?2000的整数，n3为1?2000的整数，且在同一分子中， 可以彼此相同或不同；ηι、η2优选20?500的整数；n3优选50?500的整数。
38. -种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述单一官能化聚 乙二醇的通式如下：


其中，化、％各自独立地为2?2000的整数，n3为1?2000的整数，且在同一分子中， 可以彼此相同或不同；ηι、η2优选20?500的整数；n3优选50?500的整数。
【文档编号】C08G65/334GK104109235SQ201410238134
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2014年5月30日 优先权日:2014年5月30日
【发明者】翁文桂, 刘超, 廖金城, 闫策, 周纯, 袁金春 申请人:厦门赛诺邦格生物科技有限公司