被含有一个氮原子的五、六或七元杂环取代的咪唑基烷基的制作方法

专利名称：被含有一个氮原子的五、六或七元杂环取代的咪唑基烷基的制作方法
背景H3受体位点对于本领域技术人员来说是已知的，而且目前是他们所感兴趣的，例如参见West，Jr.等人“与鼠脑中H3组胺受体结合的(R)-α-[3H]甲基组胺的二次幂动力学”，《神经化学》(Journal ofNeuochemistry)，第55卷第5期第1612-1616页，1990；West，Jr.等人“两种H3-组胺受体亚型的鉴定”，《分子药物学》(MolecularPharmacology)，38610-613；和Korte等人“豚鼠中H3组胺受体的Na-甲基组胺的表征和组织分布”，《生物化学和生物物理学研究通讯》(Biochemical and Biophysical Research Communications)，第168卷第3期第979-986页。
Arrang等人在US4767778(1988年8月30日公开)中公开了一种含有下式组胺衍生物的药物组合物 其中R1、R2和R4各自代表氢或甲基，或者R1和R2一起代表亚甲基，而R3是氢、甲基或羧基，条件是R1、R2、R3和R4不同时为甲基。现已公开该衍生物相当于鼠脑中H3受体的完整激动剂，并且产生等同于组胺所诱导的释放最大抑制作用(约60％)。也公开了组胺衍生物通过选择性地刺激H3受体强烈地抑制组胺的释放和合成。因此根据Arrang等人的发现，该衍生物看来能够降低消化道和神经、心血管和免疫系统中组胺的传递。Arrang等人公开了该衍生物可以用作具有镇静效果的药、睡眠调节剂、抗惊厥剂、下丘垂体分泌调节剂、抗抑郁剂和脑部循环调节剂进行治疗。根据Arrang等人的发现，预期在各种变态反应症状(例如哮喘)下炎症信使释放的抑制是由于肺部H3受体的刺激而导致的。还公开了抑制胃部组胺的释放可能产生抑制分泌和抗溃疡的效果。根据Arrang等人的研究，免疫反应信使的释放改变可能调节免疫反应。
EP0197840的Derwent摘要86-273706/42公开了下式所示的咪唑衍生物 其中R1是H、甲基或乙基；R是H或R2；R2是1-6C烷基、胡椒基、3-(苯并咪唑酮-1-基)丙基、-CZ-NHR5或基团(ⅰ) 其中n是0-3；X是一条键、O、S、NH、CO、CH=CH或基团(ⅱ) R3是H、甲基、卤素、CN、CF3或COR4；R4是1-6C烷基、3-6C环烷基或苯基(可以被甲基或F任意取代)；Z是O、S、NH、N-甲基或N-CN；而R5是1-8C烷基、3-6C环烷基(可以被苯基任意取代)、3-6C环烷基(1-3C)烷基、苯基(可以被甲基、卤素或CF3任意取代)、苯基(1-3C)烷基、萘基、金钢烷基或对甲苯磺酰基。公开了这些化合物是治疗精神病的药。也公开了这些化合物能拮抗组胺H3受体并提高大脑组胺的更新速度。
US4925851的Derwent摘要90-184730/24中公开了2-或4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶化合物用作抑制淋巴瘤、肉瘤、骨髓瘤和白血病的抗肿瘤剂。该化合物具有如下通式 其中R是-CH2(CH2)m-Me、-CO-(CH2)m-Me或-CO-CMe2-R2；m是2-18；R2是H或甲基；R1是-(CH2)n-R3；n是0-13；R3是H、异丙基或叔丁基；不定基团是在2-或4-位；条件是(1)R1中碳原子总数不超过13；和(2)R和R1中碳原子总数不超过25。
1993年6月24日公开的WO93/12107公开了下式化合物 或其药物学上可接受的盐或溶剂化物，其中(A)m是选自1和2的整数；(B)n和p是整数，分别各自选自0、1、2、3和4，使得n和p之和是4，T是6元环；(C)R3和R4分别各自和T环中相同或不同的碳原子连接，要使得T环中只有一个R3基团和一个R4基团，而R1、R2、R3和R4分别各自选自(1)H；(2)C1-C6烷基；和(3)-(CH2)q-R6，其中q是1-7的整数，R6选自苯基、取代的苯基、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)R7、-O(C)OR7、-C(O)NR7R8、CN和-SR7，其中R7和R8定义如下，所述取代的苯基中的取代基分别选自-OH、-O-(C1-C6)烷基、卤素、C1-C6烷基、-CF3、-CN和-NO2，其中所述取代的苯基含有1-3个取代基；(D)R5选自(1)H；(2)C1-C20烷基；
(3)C3-C6环烷基；(4)-C(O)OR7；其中R7′与下面定义的R7相同，只是R7′不是H；(5)-C(O)R7；(6)-C(O)NR7R8；(7)烯丙基；(8)炔丙基；和(9)-(CH2)q-R6，其中q和R6定义同上，当q等于1时，R6不是OH或SH；(E)R7和R8分别各自选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；(F)虚线(---)表示当m是1，n不是0，p不是0时可以任意存在的双键，以及如果所述双键存在，则R2不存在；以及(G)当m是2时，对于每个m来说，各R1是相同或不同的取代基、各R2是相同或不同的取代基，R1和/或R2中的至少两个取代基是H。
后两篇文献的权利要求是该化合物治疗变态反应和其他紊乱的应用。
EP0428434A2以及WO96/29315和WO95/06037描述了许多化合物，且权利要求是它们用作H3受体(对抗剂)激动剂的应用。上述文献也包括了与该化学领域有关的综述。
1996年8月16日申请的美国申请08/689951和1997年8月14日申请的美国申请08/909319公开了使用至少一种组胺H1受体对抗剂和至少一种组胺H3受体对抗剂相结合治疗变应性鼻炎的组合物。
考虑到本领域对于影响H3受体的化合物的兴趣，对H3受体有对抗活性的新化合物将对本领域作出颇受欢迎的贡献。本发明正是通过提供具有H3对抗活性的新化合物而作出了这样的贡献。
发明概述本发明涉及式Ⅰ化合物 或其药物学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是含有1-7个碳原子的直链烷基或含有2-4个碳原子的烯基或炔基；其中所述的烷基或烯基可以被至多2个(即1或2)R7基团任意取代；n是0、1或2，m和p是0-4；当m是0-4时，Y表示-SO2-；-CS-；-CO-；-CONR5-；-CO(CH2)wO-(其中w是1-4)；-COO-；-CON(OR5)-；-C(NR5)NR5-；-SO2NR5-或-CSNR5-；当m是2-4时，Y表示上述所有的基团，此外，当m是0-4时，Y表示-CHOR5-；-O-；-NR5CONR5-；-NR5CO-；-MR5-；-OCONR5-；-NR5C(NR5)NR5-；-NR5CSNR5-；-NR5CS-或-NR5SO2-；-NR5C(O)O-；或-CSNR5-；每个R5独立表示氢、烷基或苄基；R6表示芳基、杂芳基或环中含有1-3个杂原子的3-7元杂环，其中杂原子选自N、S和O，其中所述的R6基团可以被1-3个如下定义的取代基任意取代；当Y是-SO2-，那么除了上述基团外R6还表示含有1-7个碳原子的烷基或-NR10R11，其中R10和R11分别选自H、烷基或三卤代甲基；每个R1独立为氢、烷基或三卤代甲基；每个R7独立选自氢、烷基、三卤代甲基、苯基或苄基，其中所述苯基和苄基可以被1-3个分别选自烷基、卤素、三卤代甲基、CN、NO2、OR10或NR10R11的取代基任意取代，其中R10和R11定义同上。
本发明还提供了包括药物学上可接受的栽体和有效量式Ⅰ化合物(或其盐或溶剂化物)的药物组合物。
本发明还提供了治疗变态反应(例如哮喘)、炎症、心血管病、低血压、眼压升高(例如青光眼，即降低眼内压力的方法)、睡眠失调(例如睡眠过度、嗜眠症、发作性睡眠和失眠，如失眠症)、胃肠道疾病、胃肠道能动性过强和能动性减弱以及酸性分泌过强的状态、中枢神经系统紊乱、中枢神经活动减退和活动过强(例如激动和抑郁)和其他CNS紊乱(例如阿耳茨海默氏病、精神分裂症、肥胖和偏头痛)的方法，包括给需要这种治疗的病人施用有效量的式Ⅰ化合物、其盐或溶剂化物。
本发明还提供了治疗上呼吸道变态反应的方法，包括施用有效量的式Ⅰ化合物或其盐或溶剂化物，并结合或混合合适的H1受体拮抗剂。
发明的详细描述除非另有说明，这里使用的术语定义如下烷基-表示含有1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃链；低级烷基(包括低级烷氧基的烷基部分)-表示含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃链；环烷基-表示含有3-6个碳原子的饱和碳环，可以被1-3个分别选自低级烷基、三卤代甲基和NR10R11的取代基任意取代，其中R10和R11定义同上；卤素-表示氟、氯、溴或碘；芳基-表示含有6-14个碳原子和至少一个类苯环的碳环基团，碳环基团上所有可取代的芳香碳原子均可能作为连接点，使所述的碳环基团可以被1-3个各自选自如下的基团任意取代卤素、烷基、羟基、苯氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基(例如NR10R11，其中R10和R11分别选自氢、低级烷基或三卤代甲基)、低级烷氧基、多卤代低级烷氧基(例如OR10，其中R10如上面定义的)、多卤代低级烷基(例如三卤代甲基)、CN或NO2；优选的芳基包括1-萘基、2-萘基和2，3-二氢化茚基，特别优选苯基和取代的苯基；杂环-表示有至少一个O、S和/或N原子隔断碳环结构的饱和和不饱和的非芳环有机基团，其中碳环结构由一个环或两个稠环组成，每个环是3-7元环(例如5、6或7元环)，其中环结构含有2-8、优选3-6个碳原子；例如2-或3-吡咯烷基，2-、3-或4-哌啶基，2-或3-哌嗪基，2-或3-吗啉基，或2-或3-硫代吗啉基；所述杂环基团可以被1-3个分别选自烷基、三卤代甲基和NR10R11基团任意取代，其中R10和R11分别选自氢、烷基或三卤代甲基，所述取代基与环上碳原子(可取代的碳原子)的连接要使得环上取代基总数为1-3；其中所述的杂环中含有氮原子，所述氮原子(即可取代的氮原子)可以被低级烷基(例如甲基)任意取代，例如N-甲基吡咯烷基；杂芳基-表示有至少一个O、S和/或N原子隔断碳环结构和具有足够数量的离域π电子以提供芳香特征的环状有机基团，其中芳香杂环含有2-14、优选4-5个碳原子，例如2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-、4-或5-噻唑基，2-或4-咪唑基，2-、4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基或3-或4-哒嗪基等；优选的杂芳基2-、3-或4-吡啶基；所述的杂芳基可以被1-3个基团任意取代，每个取代基分别选自烷基、卤素、三卤代甲基、CN、NO2、OR10或NR10R11，其中R10和R11分别选自氢、烷基或三卤代甲基，所述取代基与环上碳原子(可取代的碳原子)的连接要使得环上取代基总数为1-3；DMF-代表N，N-二甲基甲酰胺；SEM-代表2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；THF-代表四氢呋喃；DMAP-代表二甲基氨基吡啶；DIPA-代表二异丙基胺；DMSO-代表二甲亚砜；DBU-代表二氮杂二环十一碳烯；DBN-代表二氮杂二环壬烷；LAH-代表氢化铝锂；FAB-代表快速原子轰击；CI-代表化学离解；EI-代表电子碰撞；HOBT-代表1-羟基苯并三唑；EDCI-代表1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；LC／MS-代表液相色谱/质谱；TFA-代表三氟乙酸；Tr-代表三苯甲基；和LRMS-代表低分辨率质谱。
同样，除非另有说明，下文描述的不同实施方案中的取代基如式Ⅰ中所定义。
优选的化合物如式Ⅱ所示 其中q是1-7，m是0-4，n是0或1，p是0-4，Y选自-SO2-、-SO2NH-、-CONH-、-CO-、-C(NH)NH-或-CO(CH2)wO-，或者当m是2-4时，Y除了表示上述基团外，还表示-NHCONH-、-O-或-NHC(NH)NH-；以及w、R1、R6和R7定义同上。优选的R6是苯基或取代的苯基。
最优选的式Ⅱ化合物，其中(1)q是1-4；(2)n是0或1；(3)m是0-4(更优选0-3，再更优选0-2)；(4)p是0-2；(5)Y是-CONH-、-CO-、-SO2-、-CO(CH2)2O-或-O-(当m大于或等于2，即当m是2-4时Y也可以是-O-)；(6)R6是苯基，其中所述的苯基可以被一个、两个或三个分别选自卤素、优选氟或氯、CF3、C1-C4烷氧基、OCF3、NO2或NR10R11的基团任意取代，其中R10和R11定义同上。
对于式Ⅱ化合物，R1和R7优选是氢。
对于式Ⅱ化合物，优选当R6是单取代的苯基时，所述取代基在3-或4-位，且所述取代基选自氟、氯、甲氧基或三氟甲氧基；当R6是二取代的苯基时，所述取代基在3，5-位，所述取代基相同并选自氟、氯、甲氧基或三氟甲氧基。
本发明的化合物包括，但不局限于 本发明的化合物还包括，但不局限于 本发明的某些化合物可以以不同异构体形式(例如对映异构体和非对映异构体)存在。本发明包含所有这些以纯的或混合物形式的异构体，包括外消旋混合物。也包括烯醇形式。
式Ⅰ化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式，例如半水合物。通常，含有药物学上可接受的溶剂，如水、乙醇等，这些溶剂化形式等同于本发明的非溶剂化形式。
本发明的某些碱性化合物也能形成药物学上可接受的盐，例如酸加成盐。例如氮原子可以与酸形成盐。合适成盐的酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其他本领域技术人员熟知的无机酸和羧酸。按照传统的方法将游离碱与足够量的酸接触制备成盐。通过用合适的稀碱性水溶液，如稀氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢铵和碳酸氢钠水溶液处理盐再生成游离碱。
游离碱形式在某些物理特性方面多少不同于它们相应的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解性，但是不同的是酸和碱的盐则等同于本发明目的中相应的游离碱形式。
所有这样的酸和碱的盐可以作为本发明范围之内的药物学上可接受的盐，所有酸和碱的盐可以看作等同于本发明目的中相应化合物的游离形式。
大量化学物质已知具有组胺H1受体拮抗活性。许多有用的化合物可以分类为乙醇胺、乙二胺、烷基胺、吩噻嗪或哌啶。代表性的H1受体对抗剂包括，但不局限于阿司咪唑(astemizole)、阿扎他定、氮_斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏、西替利嗪(cetirizine)、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克利嗪、卡瑞斯汀(carebastine)、赛庚啶、卡比沙明、去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)(也称为SCH-34117)、苯海拉明、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、依氟三嗪(efletrizine)、非索非拉定(fexofenadine)、羟嗪、酮替芬、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀(noberastine)、美克洛嗪、诺拉斯咪唑(norastemizole)、哌香豆司特(picumast)、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀(temelastine)、阿利马嗪和曲普利啶。其他化合物能够很容易地通过已知的方法测定其在H1受体中的活性，包括对分离出的天竺鼠回肠组胺的收缩反应的特定阻断。例如参见1998年2月19日公开的WO98/06394。
例如，本发明的H3拮抗剂能够与选自下述的H1拮抗剂结合阿司咪唑(astemizole)、阿扎他定、氮_斯汀(azelastine)、溴苯那敏、西替利嗪(cetirizine)、氯苯那敏、氯马斯汀、卡瑞斯汀(carebastine)、去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)(也称为SCH-34117)、苯海拉明、多西拉敏、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、非索非拉定(fexofenadine)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、诺拉斯咪唑(norastemizole)或特非那定。
同样，例如本发明的H3拮抗剂能够与选自下述的H1拮抗剂结合阿扎他定、溴苯那敏、西替利嗪(cetirizine)、氯苯那敏、卡瑞斯汀(carebastine)、去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)(也称为SCH-34117)、苯海拉明、依巴斯汀(ebastine)、非索非拉定(fexofenadine)、氯雷他定(loratadine)或诺拉斯咪唑(norastemizole)。
代表性的结合包括本发明的H3拮抗剂与氯雷他定(loratadine)、本发明的H3拮抗剂与去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、本发明的H3拮抗剂与非索非拉定(fexofenadine)和本发明的H3对抗剂与西替利嗪(cetirizine)。
本领域技术人员将知道所谓“上呼吸道”是指上部呼吸系统-即鼻子、喉咙和相关结构。
本发明的化合物可以按照制备类似化合物领域中已知的合适的方法进行制备，例如上述文献中所描述的方法。
可以采用下面的方法制备式Ⅰ化合物。除非另有说明，反应在合适的温度下进行使得反应以合理的速率完成。
一般制备路线通常按照如下方法制备本发明的化合物首先提供如下通式的起始化合物 然后在下一步中与如下通式化合物反应L-(CH2)m-Y-(CH2)p-R6随后脱去保护基团Z生成式Ⅰ化合物。
在上述通式中，R1、R6、R7、X、Y、m、n和p如上述式Ⅰ中所定义。L代表离去基团如Cl、Br、I和OH的活化形式如OSO2CF3，各自独立形成或原位形成。
下面反应路线描述了所用方法的各步骤。
哌啶(n=1)的制备反应路线1-X是-(CH2)1-7的化合物步骤1 将化合物1溶解于合适的溶剂，例如二氯甲烷中，并用格氏试剂，例如溴化乙基镁处理，化合物1中(1)D是卤素，优选碘，(2)Z代表保护基团，例如三苯基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基等，和(3)R1可以是氢、烷基或三卤代甲基。随后加入合适的醛2(M=(CH2)0-6)生成化合物3。
步骤2 在步骤2中将化合物3溶解于有机溶剂，如二氯甲烷中，用叔胺碱，如三乙胺和酰化催化剂，如二甲基氨基吡啶处理。随后用乙酐处理生成式4化合物。
步骤3 在步骤3中，将化合物4溶解于合适有机酸，如乙酸中，在合适的催剂，如氧化铂存在下、在16-60psi压力下加氢生成化合物5。
反应路线2-X是-(CH2)2-的化合物步骤1 在步骤1中，将化合物1溶解于合适的溶剂或选自醚类和二烷基胺溶剂的混合溶剂，优选四氢呋喃/二异丙基胺中，化合物1中(1)D=卤素，优选碘，(2)Z代表保护基团，例如三苯基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基等，和(3)R2代表苄基或取代的苯基。加入式6化合物，随后加入合适的催化剂，如二(三苯基膦)-二氯化钯和碘化亚铜，在21-60℃的温度下搅拌生成化合物7。
步骤2 在步骤2中，将化合物7溶解于合适的有机溶剂，或其混合物中(溶剂的例子包括二氯甲烷、甲醇和乙酸)并在16-60psi的压力下使用催化剂，如钯或氢氧化钯，进行氢化反应制得化合物8。
步骤3 在步骤3中，将化合物8溶解于合适的醇，如甲醇中，并用几滴盐酸(1M)处理，在16-60psi的压力下使用催化剂，如钯或氢氧化钯，进行氢化反应制得化合物5A。
反应路线3-化合物10的制备 (其中R为基团-(CH2)m-Y-(CH2)p-R6)。
本领域技术人员将意识到HCl分子数(r)取决于化合物10中存在的碱基团的数目。
将化合物5与L-(CH2)m-Y-(CH2)p-R6反应生成化合物9。L是离去基团，如Cl、Br、I和OH的活化形式，如单独或就地生成的OSO2CF3。当Y是-C(O)NH-、-OCO和-SO2-以及m是2时，化合物5与反应剂如(CH2=CH)C(O)O(CH2)pR6、(CH2=CH)C(O)NR5(CH2)pR6和(CH2=CH)SO2(CH2)pR6反应。
反应在-78-200℃的温度下、在合适的溶剂，如醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、水、二氯甲烷和甲苯中进行，其中含有或不含有合适的碱，如三乙胺、二异丙基氨基化锂或氢化钠。
当Z是三苯基甲基时，在约25-100℃的温度下，用酸，如HCl或HBr的稀溶液处理，将化合物9脱保护，生成化合物10。其它保护基团通过本领域熟知的方法除去。
含有7元杂环的化合物制备反应路线4-X是-CH2-的化合物步骤1 在步骤1中，在有机碱存在下、在0℃-约50℃的温度下，在合适的有机溶剂中，将化合物11(按照类似于European J.Med.Chem.1979，14，157-164和Tetrahedron Letts.1990，31，933-936中列出的方法制备)与ZCl化合物反应，生成化合物12。Z代表保护基团，优选为苄酯基。合适的溶剂包括THF、醚或二噁烷等。合适的碱包括三乙胺等。
步骤2 在步骤2中，在0-100℃的温度下、在合适的有机溶剂，如THF、醚或二噁烷等中，使用合适的还原剂，如BH3·SMe2等，将化合物12还原成醛13。
步骤3
在步骤3中，按照反应路线1步骤1中的同样方法，将化合物13与由碘代咪唑形成的格氏试剂反应得到醇14。
步骤4 在步骤4中，在25-75℃的温度下、在金属催化剂和微量酸存在下，用H2在合适的极性有机溶剂中，将化合物14还原至化合物15。合适的溶剂包括MeOH、EtOH和i-PrOH，优选EtOH，催化剂包括Pd/C或PtO2等。
步骤5 在步骤5中，在0-100℃、优选25℃的温度下，在合适的叔胺碱，如三乙胺存在下，并在合适的溶剂，如THF或醚等中，将化合物15与LR反应，生成化合物16。R是-(CH2)m-Y-(CH2)p-R6，L是如上面反应路线3中所定义的离去基团。
步骤6 按照类似于上面反应路线3脱保护步骤中的方法进行步骤6，制得化合物17。
反应路线5-X是-(CH2)2-步骤1 在步骤1中，在-25-80℃的温度下、在强碱存在下，将醛13与Wittig试剂在合适的醚溶剂中反应，制得化合物19。合适的溶剂包括THF、醚或二噁烷等。强碱包括二异丙基氨基化锂或钾、或二(三甲基甲硅烷基)-氨基化锂、钠或钾等。其它合适的碱包括在合适极性非质子传递溶剂，如DMSO中的NaH或KH。
步骤2 在步骤2中，在0-约80℃的温度下，通过用稀无机酸，如HCl或HBr处理，将烯醇醚水解至醛20。然后按照类似于反应路线4步骤3-6中所述的方法，可以将醛20转化为目标化合物。
反应路线6-X是-(CH2)3-至-(CH2)7- 醛20可以按照类似于反应路线5中所述的方法转化为醛21。然后按照类似于反应路线4步骤3-6中所述的方法，将化合物21转化为目标化合物。类似的反应顺序可以应用于化合物22和高级同系物中。
吡咯烷(n=0)的制备反应路线7步骤1 其中n是0-5，R14代表低级烷基(例如甲基或乙基)。
在步骤1中，在合适的醚溶剂，如THF、醚或二噁烷等中，用强碱，如NaH、KH或二异丙基氨基化锂等处理合适的Horner-Emmons试剂，如三甲基或三乙基膦酰基乙酸酯。然后在适合完成反应的温度下将膦酸酯负碳离子与醛23反应30分钟-24小时得到酯24。
步骤2
在步骤2中，在0-80℃、优选25℃的温度下，在胺碱，如DBU、DBN或三乙胺等、优选DBU存在下，在极性非质子传递溶剂，如乙腈或THF等中，将酯24与取代或未取代的硝基烷，如硝基甲烷或硝基乙烷反应24小时，生成硝基酯25。
步骤3 在步骤3中，在25-80℃的温度下，在合适的极性溶剂，如甲醇或乙醇等中，使用氢气和合适的金属催化剂，如Pd/C或Ra-Ni等，将硝基酯25中的硝基还原成胺。将得到的氨基酯在少量碱，如碳酸钾等存在下、在至多80℃的温度下和在合适的极性溶剂中加热成环，形成内酰胺，制得化合物26。
步骤4 在步骤4中，在0-80℃、优选60℃的温度下，将化合物26与合适的还原剂如LAH或BH3等、优选LAH，在合适的溶剂，如THF、醚或二噁烷等中反应30分钟-24小时、优选3小时，制得化合物27。
然后将化合物27与通式为L-(CH2)m-Y-(CH2)p-R6的化合物反应，随后按照类似于上面反应3中列出的方法进行脱保护处理。
起始化合物式23是已知的化合物，或者可以按照本领域熟知的方法获得，例如通过制备上面化合物13、20和22中的步骤进行制备。
本领域技术人员很容易发现上述方法可以有几种改变。例如，取代基R1和R7可以存在于原料中，或可以在该方法的任何方便的步骤中导入。
下面的实施例用于阐述、但不限制本发明。
实施例1步骤A 在-78℃下向含有草酰氯(13.8g，9.5ml，109mmols)的二氯甲烷(300ml)液烧瓶中滴加DMSO(19.9g，255mmols)。当气体停止放出后，将混合物搅拌8分钟，然后加入含有醇28(10.0g，27.2mmols)的二氯甲烷(50ml)溶液。反应在-78℃下保持50分钟，加入三乙胺(45ml，255mmol)，用45分钟将反应加热至室温。反应物用NH4Cl溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶(含有10-30％的二氯甲烷)色谱制得浅黄色油状产物29(7.7g，77％)LRMS(Cl，M+H)=367。
在氮气气氛下向含有NaH(95％，2.0g，79mmol)的烧瓶中加入无水THF(600ml)。通过注射器向该混合物中滴加三甲基膦酰基乙酸酯(14.0g，77.5mmols)。观察到气体放出，并得到粘稠的白色混合物。用30分钟将该混合物升温至35℃，然后再冷却至室温。通过注射器将含有醛29(14.5g，39.6mmols)的无水THF(200ml)加入到反应混合物中。TLC(40％EtOAc-Hex)显示室温下搅拌45分钟后反应完成。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取含水部分。合并的有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩得到固体，将该固体在Et2O-己烷(1∶2v/v)中重结晶得到5.9g纯物质。将母液通过硅胶(40％EtOAc-己烷---＞60％EtOAc)色谱又获得7.7g物质，产率共计81％。LRMS(Cl，M+H)=423.C28H26N2O2的CHN元素分析C，79.25；H，6.22；N，6.60实测值C，79.11；H，6.39；N，6.66。熔点=129-130.5℃。
步骤B 含有化合物30(11.0g，26.1mmols)的CH3CN溶液(300ml)中加入CH3NO2(29.3g，26ml，480mmols)，随后加入DBU(5.1g，5.0ml，33.4mmols)。反应混合物在氮气气氛中搅拌18小时，其后通过TLC(40％EtOAc-Hex)未观察到原料。减压下蒸发溶剂，将残余物直接通过硅胶(50％EtOAc-Hex---＞70％EtOAc)色谱法得到13.1g(粗产率＞100％)无色油状产物。LRMS(Cl，M+H)=484。CHN元素分析(C29H29N3O4)C，72.03；H，6.04；N，8．69实测值C，72.06；H，6.34；N，8.66。熔点=97.5-99.5℃。
步骤C 将化合物31(2×5g，20.7mmols)溶解于无水EtOH-THF(60-20，v/v)溶液中。加入Ra-Ni(～2×5g)并用氢气将Parr容器加压至50psi。摇晃4-6小时后，TLC显示还原生成氨基酯的反应已经完成(10％MeOH-EtOAc)。通过硅藻土过滤除去催化剂。减压下蒸发得到氨基酯中间体，随后通过在含有少量K2CO3的MeOH中回流3小时成环生成内酰胺。过滤除去K2CO3并蒸发溶剂得到油状物，然后通过硅胶(10％MeOH-CH2Cl2---＞10％MeOH+2％NH4OH)色谱法得到8.1g(92％)产物，为灰白色无定形固体。LRMS(Cl，M+H)=422。CHN元素分析(C28H27N3O×1.5摩尔H2O)C，74.91；H，6.57；N，9.36实测值C，74.76；H，6.17；N，9.14。熔点=171-173.5℃。
步骤D 室温下向含有LAH(180mg，4.80mmols，10当量)的THF(12ml)溶液中加入含有化合物32的THF溶液。用3小时将混合物加热至60℃，然后冷却至室温。反应通过加入固体Na2SO4×10H2O骤冷。20分钟后加入5％NaOH(～1ml)使得粘稠的灰色混合物变为无色和均相。又过20分钟后，混合物通过硅藻土过滤，滤饼用THF和MeOH洗涤。减压下浓缩洗脱液，然后通过硅胶色谱法(10％MeOH-CH2Cl2---＞10％MeOH+2％NH4OH)得到168mg(73％)产物33，为湿润的泡沫状物。LRMS(Cl，M+H)=408。
步骤E 室温下向含有化合物(+/-)33(315mg，0.774mmols)的CH2Cl2溶液(6ml)中加入Et3N(2ml，14.4mmols)，随后加入对氯磺酰氯(215mg，1．09mmols)。混合物在氮气气氛中搅拌21小时，然后蒸发至1/2体积，并通过硅胶色谱(1％MeOH-CH2Cl2---＞3％MeOH)，得到无定形白色固体。用己烷-丙酮研制随后蒸发得到蓬松的白色泡沫状物。LRMS(Cl，M+H)=582状物。
步骤F 将化合物34进行标准HCl脱保护反应，得到化合物35的盐酸盐，为浅黄褐色固体。LRMS(Cl，M+H)=340。
实施例1A手性合成步骤A 在Parr震动器中，将含有36(2.0g)的乙醇(20ml)溶液和10％Pd/C(0.3g)在60psi下氢化24小时。然后过滤催化剂并减压下蒸发滤液。将残余的油溶解在二氯甲烷(20ml)中。向该溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(2g)，然后加入4-二甲基-氨基吡啶(0.05g)。反应混合物在70℃下搅拌1小时，然后减压蒸发。然后将产物通过快速硅胶(50ml)色谱。用8％甲醇-二氯甲烷洗脱，并减压蒸发得到无色油状标题化合物37(1.1g)，MS(Cl)m/e=146(M-56)。
步骤B 在冰浴中冷却含有化合物37(1.1g)和三乙胺(0.84ml)的二氯甲烷溶液，并在搅拌下滴加含有甲磺酰氯(0.47ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。反应混合物搅拌1小时然后用水洗涤，以硫酸钠干燥并通过硅胶塞过滤。蒸发滤液得到甲磺酸酯37a，然后将其溶解于含有碘化钠(1.6g)的丙酮(30ml)中。在油浴(70℃)中将反应混合物搅拌下加热24小时然后冷却。过滤除去不溶的盐并减压下蒸发滤液。将残留产物溶解在二氯甲烷中并用水洗涤，硫酸钠干燥并通过硅胶塞过滤。减压下蒸发滤液得到油状标题化合物38(1.53g)，MS(FAB)m/e 280(MH)+。
步骤C 在油浴(90℃)中将含有化合物38(1.53g)和三苯基膦(1.9g)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)加热24小时。然后减压下蒸发反应混合物并将残留产物通过快速硅胶(50ml)色谱。用10％甲醇-二氯甲烷洗脱并减压蒸发得到白色粉末状的标题化合物39(1.56g)，MS(FAB)m/e=446(M)+。
步骤D 在-78下将2.5M丁基锂的己烷溶液(0.9ml)加入到含有化合物39(1.0g)的四氢呋喃(10ml)溶液中。然后将该溶液在室温下搅拌30分钟，将形成的溶液再冷却至-78℃，然后加入含有醛(0.38g)的四氢呋喃(5ml)溶液。过滤反应混合物并减压下蒸发滤液。将得到的粗产物通过快速硅胶(50ml)色谱。用5％甲醇-二氯甲烷洗脱，减压蒸发后得到白色粉末状标题化合物40(0.34g)，MS(FAB)m／e=264(MH)+。
步骤E 将含有化合物40(0.32g)并含PtO(0.085g)的乙醇溶液(5ml)在大气压下氢化24小时。然后过滤去催化剂并减压下蒸发滤液。得到的粗产物通过快速硅胶(30ml)色谱。用10％甲醇-二氯甲烷洗脱并减压下蒸发，得到树脂树胶状的标题化合物41(0.23g)，MS(FAB)m/e=266(MH)+。
步骤F 将化合物41(0.1g)与4M HCl在二噁烷(2ml)中搅拌30分钟，然后减压下蒸发反应混合物。将残留产物溶解在甲醇(2ml)中，搅拌溶液同时加入Biorad AG 1-X8(OH-形式)离子交换树脂，直至溶液的pH值在8以上。过滤除去树脂，然后蒸发滤液得到树脂树胶状的标题化合物42(0.061g)，MS(Cl)m/e=165(MH)+。
按照类似的方法获得R-对映异构体。
实施例2步骤A 室温下向含有实施例1步骤D得到的化合物33(600mg，1.48mmols)的MeOH溶液中加入丙烯酸甲酯(0.300ml，3.33mmols)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加热至60℃过夜。蒸发溶剂并将残余物直接通过硅胶(5％MeOH-CH2Cl2---＞10％MeOH)色谱，制得574mg(78％)化合物43，为灰白色固体。LRMS(Cl，M+H)=494。
步骤B 在0℃下向含有对氯苯胺(0.160g，1.25mmols)的甲苯(5ml)溶液中加入三甲基铝(0.700ml，在甲苯中浓度为2M)。0℃下搅拌混合物15分钟并室温下搅拌40分钟。然后在0℃下向苯胺配合物中加入化合物43的甲苯-CH2Cl2溶液(10ml，1∶1，v/v)。30分钟后，用3小时将混合物加热至80℃，然后在室温下静置过夜。反应通过加入固体Na2SO4×10H2O、随后加入MeOH骤冷。搅拌20分钟后，混合物通过硅藻土过滤然后减压浓缩。以硅胶色谱法(10％MeOH-EtOAc---＞含有1％NH4OH的15％MeOH)得到白色泡沫状的624mg(97％)化合物44。Irms(Cl，M+H)=589。
步骤C 向含有前面步骤中化合物44的二噁烷(10ml)溶液中加入4M HCl-二噁烷(2×2ml)溶液，并用6小时将混合物加热至80℃。将该混合物冷却至室温，并减压下蒸发得到树胶状的泡沫。用乙醚(3×10ml)淋洗该残余物并滗析出上层清液。将该产物高真空下放置，得到黄褐色固体化合物45(400mg二盐酸盐)。MS(Cl)347(M+1)。
实施例3步骤A 将溴化乙基镁(23ml，69.1mmol，乙醚中浓度为3M)滴加到0℃、含有4-碘-三苯基甲基咪唑(25.1g，57.6mmol)的二氯甲烷(280ml)溶液中。混合物在0℃下搅拌30分钟，移去冷却浴并将得到的黄色溶液室温下搅拌60分钟。滴加4-吡啶-甲醛(6.1ml，63.4mmol)。反应物变得非常粘稠。将反应混合物的小等分样在乙酸乙酯和饱和氯化铵中分配。TLC(5％甲醇/二氯甲烷)显示原料已消耗。用饱和氯化铵骤冷反应。将得到的混合物溶解于二氯甲烷(需要～1.5L)中，并转移到分液漏斗中，用二氯甲烷萃取。合并萃取液并用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在足够的硅胶上浓缩，以致于得到自由流动粉末。将该粉末装入预先装有10％甲醇/二氯甲烷的色谱柱中。用同样的溶剂洗脱得到22.5g(93％)白色固体化合物47。
NMR1H(400MHz，CDCl3)8.56(2H，d，J=6.0Hz)，7.47(1H，d，J=1.4Hz)，7.36(11H，m)，7.13(6H，s)，6.63(1H，s)，5.79(1H，s)，4.43(1H，s).MS(Cl)418(M+1，26)，243(100)，167(45)。
步骤B 将乙酐(9.7ml，51.4mmol)加入到含有化合物47(21.4g，51.1mmol)、三乙胺(35.6ML，255.7mmol)和二甲基氨基吡啶(0.13g，1.0mmol)的二氯甲烷(800mL)的室温悬浮液中。将该悬浮液搅拌过夜。最后所有固体均溶解。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)显示原料已消耗。将该混合物转移到分液漏斗中，用二氯甲烷稀释并用饱和氯化铵和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液并将得到的残余物与甲苯共沸(3×)(除去残余的乙酸和乙酐)得到22.8g(97％)白色固体化合物48。
NMR1H(400MHz，CDCl3)8.61(2H，d，J=6.1Hz)，7.46(1H，d，J=1.4Hz)，7.38(11H，m)，7.15(6H，s)，6.83(1H，s)，6.80(1H，s)，2.20(3H，s)。
步骤C 将化合物48溶解于温热的乙酸(100mL)中，并转移到Parr氢化瓶中，用氮气吹洗。加入氧化铂(1.13g，4.96mmol)。在60psi下将得到的混合物在Parr氢化装置中氢化过夜。将一小部分在1N NaOH和乙酸乙酯中骤冷。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)显示原料已消耗和低级Rf产物的形成。将该混合物再氢化一天。TLC显示原料消耗。混合物通过硅藻土过滤并浓缩。加入1N氢氧化钠和二氯甲烷使得该残余物在其中分层。加入固体氯化钠改进分离并用二氯甲烷萃取该混合物。合并萃取液并用盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥并在足够的硅胶上浓缩以致于得到自由流动粉末。将该粉末装入预先装有二氧化硅和10％甲醇/二氯甲烷的色谱柱中。用5％NH4OH(浓)/10％甲醇/85％二氯甲烷洗脱，得到15.9g(79)白色玻璃状的化合物49。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.33(10H，m)，7.14(6H，m)，6.51(1H，s)，3.04(2H，m)，2.57(2H，dd，J=2.4，12.1Hz)，2.44(2H，d，J=7.0Hz)，1.76(1H，m)，1.66(2H，d，J=12.5Hz)，1.10(2H，dd，J=3.7，12.4Hz)。MS(LC/MS)408(M+)步骤D (R是4-氯苯基)将4-氯苯磺酰氯(0.12g，0.56mmol)加入到含有49(0.21g，0.51mmol)和三乙胺(0.11ml，0.76mmol)的二氯甲烷(3ml)的室温溶液中。将得到的混合物搅拌过夜。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)显示原料消耗。将该溶液转移到分液漏斗中，用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥并过滤，在足够的硅胶上浓缩以致于得到自由流动粉。将该粉末装入预先装有二氧化硅和二氯甲烷的色谱柱中。用二氯甲烷、然后用10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.26g白色固体化合物50。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.68(2H，d，J=8.6Hz)，7.49(2H，d，J=8.5Hz)，7.32(10H，m)，7.12(6H，m)，6.49(1H，s)，3.74(2H，d，J=11.5Hz)，2.41(2H，d，J=7.0Hz)，2.24(2H，dd，J=2.36，11.8Hz)，1.69(2H，d，J=13.0Hz)，1.61(1H，m)，1.28(2H，dd，J=4.2，12.8Hz)。MS(LC/MS)582(M+)。
步骤E 将含有50(0.299g，0.56mmol)甲醇(6ml)和1N HCl(3ml)的混合物加热至80℃。3小时后，混合物以小等分样骤冷到1N氢氧化钠和乙酸乙酯中。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)显示原料消耗。将该混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于水和乙醚中并转移到分液漏斗中。水层用乙醚洗涤。浓缩水层得到0.154g(75％)玻璃状化合物51。
NMR1H(400 CD3OD)8.80(1H，d，J=1.4Hz)，7.75(2H，d，J=8.8Hz)，7.62(2H，d，J=8.8Hz)，7.32(1H，s)，3.77(d，J=11.8Hz)，2.66(2H，d，J=7.2Hz)，2.29(2H，DT，J=2.5，12.1Hz)，1.73(2H，d，J=11.7Hz)，1.60(1H，m)，1.32(2H，m)。MS(Cl)340(M+1)实施例4步骤A R是4-氯苯基。将1-3-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.20g，0.68mmol)加入到含有49(0.21g，0.52mmol)、4-氯苯甲酸(O.07g，0.57mmol)、N-甲基吗啉(O.17ml，1.56mmol)和羟基苯并三唑(0.08g，0.62mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)的溶液中。将得到的混合物搅拌过夜。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)显示原料消耗。将该混合物转移到分液漏斗中，用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并过滤，在足够的硅胶上浓缩以致于得到自由流动粉。将得到的粉末装入预先装有二氧化硅和10％甲醇/二氯甲烷的色谱柱中。用同样的溶剂洗脱得到0.26g清澈的油。NMR显示该产物中含有二甲基甲酰胺。将产物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到0.237g(83％)化合物52。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.34(14H，m)，7.13(6H)，6.52(1H，s)，4.65(1H，m)，3.68(1H，m)，2.98(1H，m)，2.74(1H，m)，2.47(2H，d，J=7Hz)，1.96(1H，m)，1.70(2H，m)，1.16(2H，m)。MS(LC/MS)546(M+)。
实施例5步骤A R1是H和R2是4-氯苯基。将含有化合物49(2.0g，4.9mmol)和N-(4-氯苯基)丙烯酰胺(0.98g，5.4mmol)的甲苯(50ml)混合物加热回流过夜。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)显示原料消耗。将混合物冷至室温，在足够的硅胶上浓缩，获得自由流动的粉末。所得粉末载于装填有硅石和10％甲醇/二氯甲烷色谱柱上，以10％甲醇/二氯甲烷洗脱，接着再以5％氨(浓液)/10％甲醇/85％二氯甲烷洗脱，得到1.17g有微量杂质的标题化合物，及1.50g纯的油状化合物53。合并产率2.67g(92％)。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.46(2H，d，J=11.8Hz)，7.34(1H，s)，7.32(10H，m)，7.23(2H，d，J=11.8Hz)，7.14(6H，m)，6.55(1H，s)3.04(2H，d，J=15.3)2.68(2H，m)，2.51(4H，d，J=8.3Hz)，2.07(2H，t，J=14.7Hz)，1.80(3H，m)，1.28(2H，m)。MS (LC/MS)589(M+)。
实施例6 R是3，5-二氯苯基。将3，5-二氯苯基异氰酸酯(0.21g，11mmol)加入室温的化合物49(0.3g，0.74mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。所得混合物搅拌过夜。TLC(5％氨浓液/10％甲醇/85％二氯甲烷)显示原料消耗。混合物于足量硅胶上浓缩，得到自由流动粉末。得到粉末载于装填有硅石和20％丙酮/二氯甲烷的色谱柱上。以20％丙酮/二氯甲烷洗脱，随后再用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.37g(83％)化合物54，为白色固体。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.53(1H，m)，7.36(10H，m)，7.12(6H，m)，6.97(1H，m)，6.71(1H，m)，6.56(1H，s)，4.04(2H，d，J=17.3Hz)，2.86(2H，m)，2.52(2H，d，J=9.1Hz)，1.95(1H， m)，1.72(2H，d，J=17.1Hz)，1.16(2H，m)。MS(LC/MS)596(M+)。
实施例7步骤A 将三甲基铝(1.2ml，24mmol，2M甲苯液)加入3-氯苯胺(0.10g，0.8mmol)的甲苯(7.5ml)0℃溶液中。5分钟后撤去冷却浴，混合物于室温搅拌30分钟。由导管加入化合物55(0.48g，0.1mmol)的甲苯(10ml)液。该混合物回流过夜。TLC(10％甲醇/85％二氯甲烷)显示原料消耗。将混合物冷至室温，以乙酸乙酯稀释，以饱和硫酸钠溶液使之骤冷。所得混合物搅拌过夜，以1N NaOH(3ml)使混合物变成碱性，转移至分液漏斗，以乙酸乙酯提取。合并提取液，以水和盐分洗涤，以无水硫酸钠干燥，以足量硅胶浓缩，得到自由流动粉末。将所得粉末载于装填硅石和3％甲醇/二氯甲烷的色谱柱中，以3-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.31g(66％)化合物56，为白色泡沫状物。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.71(1H，m) 7.29(12H，m)，7.14(6H，m)，7.05(2H，m)，6.55(1H，s)，3.04(2H，m)，2.68(2H，m)，2.51(3H，m)，2.09(2H，m)，1.81(2H，m)，1.58(2H，m)，1.3(2H，m)。MS(LC/MS)589(M+)。步骤B 将甲醇(18ml)和1N HCl(6ml)中的化合物56温热至60℃。通过以1N氢氧化钠和乙酸乙酯将反应物一小份骤冷，而监测反应进展。以TCL(5％氨浓液/10％甲醇/85％二氯甲烷)显示原料消耗。将混合物冷却至室温并浓缩。残留物不全部溶于乙醚/水中，以1N NaOH将其调至碱性，以二氯甲烷稀释，将该混合物转移到分液漏斗中，用二氯甲烷提取，合并提取液，并用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，在足够的硅胶上浓缩得到自由流动粉末。将得到的粉末装入预先装有二氧化硅和10％甲醇/二氯甲烷的色谱柱中，以10％甲醇/二氯甲烷洗脱，再用5％氨浓液/10％甲醇/二氯甲烷洗脱。得到清澈油状标题化合物。将该物再溶于二氯甲烷并用过量HCl(4M二噁烷)处理，真空浓缩，得到0.205g(44％)透明玻璃状物的化合物57。
NMR1H(400 CD3OD)8.85(1H，s)，7.50(2H，d，J=11.4Hz)，7.40(1H，s)，7.05(2H，d，J=11.4Hz)，4.251(2H，s)，4.15(2H，t，J=7.5Hz)，3.46(2H，d，J=16.2Hz)，3.35(3H，m)，3.02(2H，t，J=16.2Hz)，2.95(6H，s)，2.74(2H，d，J=9.0Hz)，2.25(2H，m)，1.93(2H，d，)，1.60(2H，m)。MS(FAB)357(M+1)。
实施例8步骤A 将正丁基锂(30.4ml，48.6mmol，己烷中浓度为1.6M)加入到含有二异丙基胺(6.63ml，50.6mmol)的-78℃的四氢呋喃(75ml)溶液中。30分钟后，通过导管缓慢加入含有化合物58(7.5ml，40.5mmol的四氢呋喃(30ml)。反应在-78℃下搅拌1．5小时，然后通过导管加入含有N-苯基三氟甲磺酰胺(15.3g，44.5mmol)的四氢呋喃(50ml)。将混合物加热至室温过夜。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)显示原料消耗。加入三乙胺(以防止triflate在硅胶上酸水解)并将得到的混合物在足够的硅胶上浓缩得到自由流动粉。将该粉末装入预先装有二氧化硅和20％乙酸乙酯/己烷的色谱柱中。用同样的溶剂洗脱制得10.8g(83％)黄色油状的59。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.30(5H，m)，5.73(1H，m)，3.63(2H，s)，3.13(2H，dd，J=3.0，6.4Hz)，2.72(2H，t，J=5.7Hz)，2.45(2H，m)。步骤B 将三甲基甲硅烷基乙炔(5.9ml，42.1mmol)加入到含有59(10.8g，33.7mmol)的四氢呋喃和二异丙基胺的3∶1混合物(50ml)的室温溶液中。加入二氯二(三苯基膦)钯(Ⅱ)(1.42g，2.0mmol)和碘化亚铜(Ⅰ)(1.1g，5.7mmol)。反应物的颜色从红色至棕色再变为黑色。1小时后，TLC(5％乙酸乙酯/己烷)显示原料消耗。反应用乙醚稀释并转移到分液漏斗中，用水、3/1饱和氯化铵/氨水(浓)和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，在足够的硅胶上浓缩以致于得到自由流动粉末。将得到的粉末装入预先装有二氧化硅和10乙酸乙酯/己烷的色谱柱中。用同样的溶剂洗脱制得6.1g(67％)黄色固体物60。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.35(5H，m)，6.14(1H，m)，3.63(2H，s)，3.08(2H，m)，2.63(2H，t，J=5.7Hz)，2.33(2H，m)，0.23(9H，s)。步骤C 将氟化四丁基铵(27ml，27.0mmol，四氢呋喃中浓度为1M)加入到含有化合物60(6.1g，22.5mmol)的四氢呋喃(100ml)的室温溶液中。约2小时后，TLC(20％乙酸乙酯/己烷)显示原料消耗。反应混合物用乙酸乙酯稀释并转移到分液漏斗中，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在足够的硅胶上浓缩以致于得到自由流动粉。将得到的粉末装入预先装有二氧化硅和10乙酸乙酯/己烷的色谱柱中。用同样的溶剂洗脱制得3.4g(76％)黄色固体61。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.36(5H，m)，6.17(1H，m)，3.65(2H，s)，3.11(2H，m)，2.91(1H，s)，2.64(2H，t，J=5.6Hz)，2.35(2H，m)。步骤D 将61(3.42g，17.3mmol)和1-三苯基甲基-4-碘代咪唑(6.3g，14.4mmol)溶解于四氢呋喃(100ml)和二异丙基胺(40ml)中。加入二氯二(三苯基膦)钯(Ⅱ)(1.22g，1.7mmol)和碘化亚铜(Ⅰ)(0.4g，1.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC(5％甲醇/二氯甲烷)显示原料消耗。反应用二氯甲烷稀释并转移到分液漏斗中，用水、3/1饱和氯化铵/氨水(浓)和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物从乙酸乙酯中重结晶得到7.02g(98％)浅黄色固体62。
NMR1H(400MHz，CDCl3)7.44(1H，d，J=1.1Hz)，7，40(14H，m)，7.18(6H，m)，7.06(1H，d，J=1.5Hz)，6.12(1H，m)，3.64(2H，s)，3.12(2H，m)，2.64(2H，t，J=5.7Hz)，2.39(2H，m)。MS(FAB)505(M+)。步骤E 将化合物62(7.0g，14.1mmol)溶解于四氢呋喃(250ml)、甲醇(200ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中并用氮气吹洗。加入Pd/C(1.0g)并在60psi的压力下将得到的悬浮液在Parr装置中氢化过夜。TLC(5％甲醇/二氯甲烷)显示剩余相当量的原料。将混合物通过硅藻土过滤，加入新鲜的10％Pd/C并将混合物在60psi的压力下在Parr装置中再氢化两天。TLC(5％甲醇/二氯甲烷)显示剩余相当量的原料。加入20％Pd(OH)2/C(1．0g)和乙酸(60ml)，并将混合物在60psi的压力下在Parr装置中再氢化过夜。过滤混合物并浓缩。TLC(5％氨水(浓)/甲醇/二氯甲烷)显示许多新色谱斑。将残余物溶解于乙酸(75ml)中并加入20％Pd(OH)2/C(1.0g)，将混合物在50psi的压力下氢化两天。反应通过硅藻土过滤并将滤饼用甲醇洗涤。浓缩滤液并将残余物与甲苯(3×)共沸以除去残余的乙酸。将该残余物溶解于1N NaOH和二氯甲烷中，转移到分液漏斗中并用二氯甲烷萃取。合并萃取液，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，制得6.8g琥珀色油。以硅胶色谱法用4％氨浓液/10％甲醇/86％二氯甲烷洗脱，得到0.7g(10％)化合物63。
NMR1H(400MHz，CD3Cl3)7.29(15H，m)，7.13(6H，m)，6.49(1H，s)，3.58(2H，m)，2.94(2H，m)，2.54(2H，t，J=8.0Hz)，1.98(2H)，1.66(2H，m)，1.54(3H，m)，1.29(2H)。步骤F 将化合物63(0.019g，0.054mol)溶解于甲醇(1ml)中，加入1MHCl(2滴)。用氮气吹洗得到的溶液，加入10％Pd/C(0.005g)并将混合物以氢气囊通H2搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤并浓缩得到0.0128g清澈的油。1HNMR分析显示没有发生反应。将该油再溶解于甲醇(1ml)中，加入HCl(1滴)。用氮气吹洗得到的溶液，加入20％Pd(OH)2/C(0.01g)并将混合物在氢气囊中搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤并浓缩得到0.0085g清澈的油状化合物64。
NMR1H(400MHz，CD3OD)8.87(1H，s)，7.41(1H，s)，3.45(2H，m)，3.04(2H，m)，2.85(2H，m)，2.05(2H，m)，1.75(3H，m)，1.53(3H，m)。
然后使用化合物(64)生成式Ⅰ化合物，例如按照上述实施例中的步骤。
实施例9 市售六氢异烟酸乙酯用二叔丁基二碳酸酯保护，该乙酯用氢化铝锂还原，按照A.Villalobos在“医学化学杂志”(Journal of MedicinalChemistry)1994，37，2721-2734中所述的方法，用碘将中间体醇转化为所需的碘化物69。
在500ml圆底烧瓶中装入碘化物69(10.0g，30.75mmol)、三苯基膦(16.9g，64.6mmol)和150mL乙腈。
将该溶液回流下加热16小时，冷却至室温然后真空浓缩成黄色油。将粗产物通过硅胶色谱法进一步纯化，使用4∶1己烷∶乙酸乙酯-100％乙酸乙酯进行梯度洗脱，最后用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱得到鏻盐70(7.13g)，产率为40％。
在500mL圆底烧瓶中装入鏻盐70(7.13g，12.14mmol)、n-三苯甲基咪唑-甲醛(4.5g，13.14mmol)和250mL干燥的四氢呋喃，将反应混合物冷却到4℃。滴加叔丁醇钾(14ml，在二噁烷中浓度为1M，14mmol)并将该溶液缓慢加热至室温，通过TLC监测醛消失。4小时后再加入叔丁醇钾(2.4mL，2.4mmol)并在室温下搅拌反应。共计16小时后，过滤反应并将滤液浓缩成油。在硅胶柱上用己烷∶乙酸乙酯洗脱得到纯烯烃72(3.2g)，产率为51％，为E/Z异构体的混合物。
在500mL圆底烧瓶中装入烯72(3.2g)、PtO2(0.75g)和150mL甲醇，并装有带有氢气囊的三路塞。在氢气中搅拌多相反应物2小时。过滤催化剂并浓缩该滤液至油状(3.2g)。将粗中间体再溶解于180mL二噁烷中并在室温下用含有1MTFA的二噁烷(20mL，20mmol)处理24小时。用氢氧化钠(1M)将反应混合物的pH调节至大于8，加入乙酸乙酯并分层。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩成半固体。将该粗产物通过色谱(二氯甲烷∶甲醇洗脱液)纯化得到纯的化合物73(1.8g，产率69％)。
实施例10 在氮气气氛下向含有鏻盐39(3.5g，6.11mmol)的烧瓶中加入无水THF(30mL)。该混合物冷却至0℃并通过注射器滴加t-BuOK(1.0M溶液，8g，8mmols)。将得到的黄色混合物搅拌20分钟，然后通过注射器加入含有3-碳醛(2.4g，6.55mmol)的8mLTHF溶液。反应混合物在25℃下搅拌24小时，然后加入NH4Cl溶液骤冷。含水部分用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱(40％EtOAc-己烷---＞60％EtOAc)得到2.6g(71％)化合物74。MS(electrosrpay，M+H)=534。
向溶解于甲醇的化合物74(2.3g，4.3mmol)中加入PtO2(0.4g)。氢气囊放置在反应混合物上方，在25℃下连续搅拌2-3小时。然后将反应混合物在SiO2上进行色谱处理(100％己烷递增到75％EtOAc-己烷)除去催化剂得到纯产物75，2.24g(97％)。MS(electrosrpay，M+H)=536。
在25℃下向含有化合物75(2.0g，3.7mmol)的二噁烷溶液中加入4MHCl-二噁烷(10mL)。混合物搅拌约6小时，然后冷却至0℃，加入5％NaOH使得pH为7。用EtOAc萃取混合物，合并的有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤浓缩得到1.14g(100％)化合物76。MS(electrosrpay，M+H)=436。
在80℃下再用4M HCl-二噁烷(5mL)处理76(200mg，0.46mmol)4小时，得到140mg化合物77。MS(Cl，M+H)=194。
按照类似于上述的步骤制备如下化合物。
质谱数据 本发明化合物可以作为组胺H3受体的激动剂或拮抗剂。本发明化合物与H3受体的结合力可以通过如下方法加以证明H3受体结合试验该实验中H3受体的来源是天竺鼠脑。所用的动物重量为400-600g。使用Polytron在50mM Tris、pH7.5的溶液中匀化该组织。匀化缓冲液中组织的最终浓度为10％w/v。匀浆以1000xg离心10分钟，除去组织的凝块和碎屑。然后将得到的上层清液以50000xg离心20分钟，为了沉积膜，随后在匀化缓冲液中将该膜洗涤3次(每次50000xg，20分钟)。冷冻该膜并在-70℃下保存直至使用。
将所有待试验的化合物溶解于DMSO中，然后在结合缓冲液(50mMTris，pH7.5)中稀释使得最终浓度为2μg／ml ，其中含有0.1％DMSO。然后将膜(400μg蛋白)加入到反应试管中。加入3nM[3H]R-α-甲基组胺(8.8Ci/mmol)或[3H]-N-甲基组胺(80Ci/mmol)开始温育，并在30℃下培养30分钟。过滤，从未结合的配体中分离出结合的配体，通过液体闪烁谱仪定量测定与膜结合的放射性配体的量。所有的培养均进行一式二份，所有实验中的标准误差低于10％。连续地稀释能够抑制70％以上放射性配体与受体特殊结合的化合物以测定Kj(nM)。
化合物45、78、79、81-97和113-118的Kj范围为0.1-220nM。化合物45、79、81、82、83、84、86、87、88、89、91、94、96和116的Kj范围为0.1-20nM。
本发明所述的化合物、惰性物、药物学上可接受的栽体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包括约5-70％活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以作为固体剂型适合于口服。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或椰子油的混合物，通过搅拌将活性成分均匀分散其中。然后将熔融的均匀混合物倒入适当尺寸的模子中，冷却然后固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳浊液。可提及的例子是用于非肠道注射的水或水-丙二醇溶液。
液体形式的制剂也可以包括用于鼻内施用的溶液。
适合吸入的气雾剂可以包括溶液和粉末形式的固体，它们可以结合药物学上可接受的载体，如惰性压缩气体。
还包括临使用前可转化为口服或肠胃外投药的液体形式制剂的固体制剂。液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳浊液。
本发明的化合物也可以经皮肤传送。经皮肤的组合物可以采用乳膏、洗剂、气雾剂和/或乳剂剂型，可以包括常用于该领域的基质或储藏型的透皮膏贴。
优选口服化合物。
优选药物制剂是单位剂量形式。在此形式中，制剂分为含有适当量活性组分、例如达到所需目的有效量的活性组分的单位剂量。
根据特殊使用，单位剂量制剂中活性化合物的含量将有所变化，或约0.1mg-1000mg，更优选约1mg-500mg。
使用的实际剂量根据病人的需要和待治疗病症的严重程度会有所变化。用于具体情形的正确剂量的确定，属于本领域技术范围之内。通常，开始用低于化合物最佳剂量的较小剂量治疗。其后逐步少量增加剂量直至在此情形下达到最佳效果。为了方便，如果需要，将每天总的剂量分成几份，并在一天中分批服用。
本发明化合物和其药物学上可接受盐的服用量和频率将根据临床医师的判断有所调整，需要考虑如年龄、病人症状和体重以及待治疗症状的严重程度等因素。通常推荐的剂量是每天口服1mg-2000mg、优选10-1000mg，分成1-4份服用以减轻病症。当在剂量范围内服用时，化合物是没有毒性的。
下面药物剂型的例子含有本发明的化合物。这里使用的术语“活性化合物”是用来指式Ⅰ化合物或其盐之一。在其药物组合物，本发明的范围不受所提供的实施例限制。药物剂型实施例实施例A片剂
制备方法将第1和2项在合适的混合器中混合10-15分钟。使该混合物与第3项一起造粒。如果需要，通过粗筛网(例如1/4”，0.63cm)碾磨潮湿的颗粒。干燥潮湿的颗粒。如需要，筛选干燥的颗粒并与第4项混合10-15分钟。加入第5项并混合1-3分钟。在一合适的压片机上将混合物压缩至合适的尺寸和重量。
实施例B胶囊剂
制备方法在一合适的混合器中将第1、2和3项混合10-15分钟。加入第4项并混合1-3分钟。在一合适的囊封机上将该混合物装入合适的上下两片的硬明胶胶囊中。
尽管本发明结合上述具体实施例已加以描述，但其许多替代、改变和变化对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。所有这些替代、改变和变化均落在本发明的精神和范围之内。
权利要求
1．式Ⅰ化合物 或其药物学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是含有1-7个碳原子的直链烷基或含有2-4个碳原子的烯基或炔基；其中所述的烷基或烯基可以被至多2个R7基团任意取代；n是0、1或2，m是0-4；p是0-4；当m是0-4时，Y表示-SO2-；-CS-；-CO-；-CONR5-；-CO(CH2)wO-(其中w是1-4)；-COO-；-CON(OR5)-；-C(NR5)NR5-；-SO2NR5-或-CSNR5-；当m是2-4时，Y表示上述所有的基团，此外当m是0-4时，Y表示-CHOR5-；-O-；-NR5CONR5-；-NR5CO-；-NR5-；-OCONR5-；-NR5C(NR5)NR5-；-NR5CSNR5-；-NR5CS-或-NR5SO2-；-NR5C(O)O-；或-CSNR2-；每个R5独立表示氢、烷基或苄基；R6选自(1)芳基，(2)杂芳基，(3)3-7元杂环基团，(4)含有1-3个分别选自烷基、卤素、三卤代甲基、CN、NO2、OR10或NR10R11取代基的取代芳基，其中R10和R11独立选自H、烷基或三卤代甲基，(5)含有1-3个分别选自烷基、卤素、三卤代甲基、CN、NO2、OR10或NR10R11取代基的取代杂芳基，其中R10和R11定义同上；或(6)含有1-3个分别选自烷基三卤代甲基或NR10R11取代基的取代杂环基，其中R10和R11定义同上，所述取代基与环上碳原子连接，使得环上取代基的总数为1-3；其中杂环含有可取代的氮原子，所述氮原子可以被低级烷基任意取代；当Y是-SO2-，那么除了上述基团外R6还表示含有1-7个碳原子的烷基或基团-NR10R11，其中R10和R11定义同上；每个R1独立选自氢、烷基或三卤代甲基；每个R7独立选自氢、烷基、三卤代甲基、苯基或苄基，其中所述苯基和苄基可以被1-3个分别各自选自烷基、卤素、三卤代甲基、CN、NO2、OR10或NR10R11的取代基任意取代，其中R10和R11定义同上。
2．根据权利要求1的下式化合物 其中q是1-7；m是0-4；n是0或1；p是0-4；当m是0-4时，Y选自-SO2-，-SO2NH-，-CONH-，-CO-，-C(NH)NH-或-CO(CH2)wO-；以及当m是2-4时，Y代表上述所有基团，此外当m是0-4时，Y代表-NHCONH-、-O-或-NHC(NH)NH-；而w、R1、R6和R7定义同上。
3．根据权利要求2的化合物，其中q是1-4；m是0-3；p是0、1或2；Y是-CONH-、-SO2-或-CO-；R6是苯基或取代的苯基；每个R1分别各自选自H或烷基；每个R7分别各自选自H或烷基。
4．根据权利要求3的化合物，其中(1)n是0；(2)Y是-CONH-或-SO2-；(3)R6是(a)单取代的苯基，其中所述取代基在3-或4-位，所述取代基选自氟、氯、甲氧基或三氟甲氧基，或(b)二取代苯基，其中所述取代基在3，5-位，所述取代基相同并选自氟、氯、甲氧基或三氟甲氧基；以及(4)R1和R7是H。
5．根据权利要求4的化合物，其中q是2。
6．根据权利要求1的化合物选自
7．根据权利要求2的化合物，其中n是1；Y选自-SO2-、-CONH-、-CO-或-CO(CH2)wO-；而当m是2-4时，Y除了上述基团外还选自-CHCONH-或-O-。
8．根据权利要求7的化合物，其中(1)q是1或2；(2)n是1；(3)m是0-3；(4)p是0、1或2；(5)Y是-CONH-或-SO2-；(6)R6是(a)单取代的苯基，其中所述取代基在3-或4-位，所述取代基选自氟、氯、甲氧基或三氟甲氧基，或(b)二取代苯基，其中所述取代基在3，5-位，所述取代基相同并选自氟、氯、甲氧基或三氟甲氧基；而R1和R7是H。
9．根据权利要求8的化合物，其中q是2。
10．一种包括药物学上可接受的栽体和有效量的权利要求1化合物或其盐或溶剂化物的药物组合物。
11．治疗变应性反应、炎症、心血管疾病、低血压、青光眼、睡眠失调、胃肠道疾病、胃肠道能动性过强和能动性减弱的状态、中枢神经系统紊乱、中枢神经活动减退和活动过强、阿耳茨海默氏病、精神分裂症、肥胖和偏头痛的方法，包括给需要这种治疗的病人施用有效量的权利要求1的化合物或其盐或溶剂化物。
12．治疗上呼吸道变态反应的方法，包括施用权利要求1化合物或其盐或溶剂化物并与组胺H1受体拮抗剂相结合。
13．根据权利要求12的方法，其中所述H1拮抗剂选自氯雷他定(loratadine)、去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、非索非拉定(fexofenadine)和西替利嗪(cetirizine)。
14．根据权利要求13的方法，其中所述H1拮抗剂选自氯雷他定(loratadine)或去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)。
15．权利要求1的化合物或其盐或溶剂化物在制备药物中的应用，该药物用于治疗变应性反应、炎症、心血管疾病、低血压、青光眼、睡眠失调、胃肠道疾病、胃肠道能动性过强和能动性减弱的状态、中枢神经系统紊乱、中枢神经活动减退和活动过强、阿耳茨海默氏病、精神分裂症、肥胖和偏头痛。
16．权利要求1化合物或其盐或溶剂化物在制备药物中的应用，该药物与已制得的用作组胺H1受体拮抗剂的药物结合使用，所述结合用于治疗上呼吸道变态反应。
17．根据权利要求16的应用，其中所述H1拮抗剂选自氯雷他定(loratadine)、去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、非索非拉定(fexofenadine)和西替利嗪(cetirizine)。
18．根据权利要求16的应用，其中所述H1拮抗剂选自氯雷他定(loratadine)或去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)。
19．权利要求1的化合物或其盐或溶剂化物用于治疗变应性反应、炎症、心血管疾病、低血压、青光眼、睡眠失调、胃肠道疾病、胃肠道能动性过强和能动性减弱的状态、中枢神经系统紊乱、中枢神经活动减退和活动过强、阿耳茨海默氏病、精神分裂症、肥胖和偏头痛的应用。
20．权利要求1化合物或其盐或溶剂化物与组胺H1受体拮抗剂相结合用于治疗上呼吸道变态反应的应用。
全文摘要
本发明公开了式(Ⅰ)化合物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物。也公开了包括药物学上可接受的载体和有效量的式(Ⅰ)化合物的药物组合物。还公开了治疗变应性反应(例如哮喘)、炎症、低血压、眼内压力升高(例如青光眼),即降低眼内压力的方法、睡眼失调、胃肠道能动性过强和能动性减弱以及酸性分泌的状态、中枢神经活动减退和活动过强(例如激动和抑郁)和其他CNS紊乱(例如阿耳茨海默氏病、精神分裂症、肥胖和偏头痛)的方法,包括给需要这种治疗的病人施用有效量的式(Ⅰ)化合物。还公开了治疗上呼吸道变态反应的方法,包括施用式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物并与H
文档编号A61K31/454GK1285828SQ98812984
公开日2001年2月28日 申请日期1998年11月5日 优先权日1997年11月7日
发明者W·D·瓦卡罗, R·L·沃林, D·M·索洛蒙, R·G·阿斯兰尼亚, J·J·皮温斯基, S·B·罗森布鲁姆 申请人:先灵公司