普鲁兰多糖为主链的梳状两亲性聚合物、合成工艺及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明合成得到一系列普鲁兰多糖为主链聚酯类为支链的两亲性聚合物材料；并且通过采用新的合成方法使该系列两亲性聚合物材料的合成时间缩短至5min，具有较大的工业价值；该系列两亲性材料在药物传递领域具有多方面的应用价值，如微球和纳米粒制剂等及其它药物传递系统的修饰等。该系列两亲性材料制备成纳米粒、微球输送传递药物或修饰药物传递载体如纳米粒和微球等达到增加药物的溶解度、稳定性、提高药物的疗效和减少药物的毒副作用等目的；该系列材料作为药物传递载体或修饰药物传递载体可以达到肝靶向传递给药且同时能够实现温度敏感控制释放给药的目的。
【专利说明】普鲁兰多糖为主链的梳状两亲性聚合物、合成工艺及其应用
[0001]
【技术领域】
[0002]本发明属于高分子材料【技术领域】，具体涉及普鲁兰多糖为主链的梳状两亲性系列聚合物、合成方法及其应用。
【背景技术】
[0003]两亲性聚合物是由亲水段和疏水段两部分组成的聚合物，其对水相和油相均具有亲和力。在一定环境下两亲性聚合物能够自发组装形成胶束及其它自组装聚集体。与小分子表面活性剂类似，当两亲性聚合物在水中的浓度达到或超过其临界胶束浓度(CMC)或其临界聚集浓度(CAC)时，在分子间的氢键、静电相互作用和范德华力等推动下分子中的疏水段和亲水段就会发生微相分离，自发地形成疏水段向内，亲水段向外的具有典型核-壳结构的胶束或纳米粒。药物通过物理包埋、化学键和静电作用等方式进入胶束或纳米粒的内核，亲水性的外壳则可以增加胶束或纳米粒的稳定性。自组装形成的载药胶束或纳米粒是热力学、动力学稳定的体系，具有许多优良的性质，使得聚合物胶束或纳米粒成为药物理想的输送系统。聚合物胶束或纳米粒由于体积小和表面性质等的特殊性，其不易被网状内皮细胞吸收及肝排泄、肾排泄，从而延长药物在血液里的循环时间，提高药物的生物利用度。同时由于肿瘤部位的高通透性和滞留效应(EPR效应)，聚合物胶束或纳米粒作为抗癌药物的载体，由于其体积的特殊性可以达到被动靶向的效果，亦可以通过对亲水段目的性的选择或通过对亲水段进行修饰可以使聚合物胶束或纳米粒具有主动靶向的作用，进一步的提高药效减少毒副作用。因此聚合物胶束或纳米粒作为药物载体的应用前景非常广阔。
[0004]两亲性聚合物在其它方向亦具有重要的应用价值和潜力，如:两亲性材料可以用来制备亲水凝胶、纳米粒和微球等缓控释载体；而通过两亲性聚合物对纳米粒和微球等体系进行修饰，可以避免纳米粒和微球等体系表面的破坏导致的药物突释或不完全释放等问题；在组织工程支架材料领域两亲性聚合物同时也具有一席之地；很多研究也证明了两亲性聚合物在医疗诊断领域的应用价值。两亲性聚合物的发展潜力不容小觑。
[0005]作为药物载体的两亲性材料通常是由生物相容性好和可生物降解的材料构成。以天然多糖为骨架改性生成的两亲性聚合物作为药物载体的研究逐渐受到关注，主要是由于其来源广泛、价廉易得、具有良好的生物相容性及生物可降解性，并还具有修饰纳米粒载体表面的功能，能减少吞噬细胞的吞噬，明显延长药物在体内的保留时间，增加药物疗效。天然多糖主要包括壳聚糖、葡聚糖、普鲁兰多糖和纤维素衍生物等，均为水溶性多糖。其中普鲁兰多糖，是一种特殊的微生物多糖，具有良好的成膜、成纤维、阻气、粘接、易加工、无毒等特性，已广泛应用于医药、食品、轻工、化工和石油等领域。普鲁兰多糖能够与肝细胞表面的半乳糖受体结合，具有肝靶向性，可实现药物的肝靶向主动传递。
[0006]聚酯类作为合成聚合物中的一类亦受到了广泛的关注。如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯和聚丁内酯等。这些聚酯类生物相容性好、生物可降解及其降解产物无毒等良好的特性使其在生物医药领域得到了广泛的应用。
[0007]因此预选用合成高分子聚合物聚酯类物质对天然的高分子聚合物普鲁兰多糖进行修饰，以期综合利用二者的生物可降解性、生物相容性好和无毒等的共同特性，及普鲁兰多糖的肝靶向性、粘着性强和成膜性好等，以期合成得到可生物降解的两亲性聚合物，通过对普鲁兰多糖分子量的选用、聚酯种类及共聚酯的比例等的选择与调整和反应条件的控制以期合成得到不同性质的两亲性聚合物系列，该系列两亲性聚合物有望在药物传递、组织工程支架材料、疾病诊断和食品包装材料等领域得到应用。
[0008]目前很多研究在普鲁兰多糖作为亲水段的基础上对其进行疏水性修饰制备两亲性材料，但以聚酯类作为疏水段对普鲁兰进行修饰的相关研究成果却非常有限。Donabedian等于1998年首次成功合成得到了聚己内酯和聚乳酸修饰的普鲁兰多糖，但是该合成方法耗时较长，且未有该材料应用方面的研究[Donabedian, D.H., &McCarthy, S.P.(1998).Acylat1n of Pullulan by Ring-Opening of Lactones.Macromolecules, 31 (4), 1032-1039.]。而Ohya等采用了两种不同的合成方案合成得到了聚乳酸修饰的普鲁兰多糖，并研究了该聚合物在水中的聚集特性，但这两种合成方案都为三步反应，较繁琐[Ohya, Y., Maruhashi, S.，& Ouchi, T.(1998).Graft polymerizat1n of L-1actide on pullulan through the trimethylsilylprotect1n method and degradat1n of the graft copolymers.Macromolecules,W (14)，4662-4665; Ouchij T.，Minarij T.，& Ohyaj Y.(2004).Synthesisof poly (L-1actide)-grafted pullulan through coupling react1n betweenamino group end-capped poly (L-1actide) and carboxymethyl pullulan and itsaggregat1n behav1r in water.Journal of Polymer Science Part A: PolymerChemistry，忍(21)，5482-5487.]。Cho等在Donabedian研究的基础上将催化剂辛酸亚锡用三乙胺替代，合成了聚乳酸修饰普鲁兰的两亲性聚合物，将反应时间从6天缩短至 12h [Cho, J.-K.，Park, I，& Na，K.(2009).Self-organized nanogels frompullulan-g-poly (L-1actide) synthesized by one-pot method: Physicochemicalcharacterizat1n and in vitro doxorubicin release.Journal of applied polymerscience，113(A), 2209-2216.]，接下来研究了该两亲性聚合物自组装的性质和作为阿霉素的传递载体及温度敏感控制其释放的性质[Seo，S.，Lee, C._S.，Jung, Y._S.，&Na，Κ.(2012).Thermo-sensitivity and triggered drug release of polysaccharidenanogels derived from pullulan-g-poly(L-1actide) copolymers.Carbohydratepolymers, 87{2), 1105-1111.]。但其只合成了聚乳酸接枝的普鲁兰多糖且仅作为阿霉素的纳米载体应用，没有进行其它聚酯类修饰的普鲁兰多糖的合成及其它多方面的应用。亦有学者通过酯化反应将PLGA直接连接到普鲁兰多糖的羟基上得到两亲性聚合物[Jeong，Y.1.，H.S.Na，J.S.0hj K.C.Choi, C.E.Song & H.C.Lee (2006) Adriamycinrelease from self-assembling nanospheres of poly (DL-lactide-co-glycolide)-grafted pullulan.1nternat1nal Journal of Pharmaceutics, 322， 154-160.]。但该合成方法成本高，且不适宜放大生产。目前未见有其它聚酯类物质修饰普鲁兰的研究成果及相关材料的应用。
【发明内容】
[0009]本发明的目的是:
1、提供由亲水段的普鲁兰多糖和疏水段的聚酯类物质组成的梳状两亲性系列聚合物。
[0010]2、提供该系列梳状两亲性聚合物的快速合成方法。
[0011]3、提供该系列梳状两亲性聚合物作为药物载体或其修饰的应用，可起到长循环、肝靶向、提高稳定性和温度敏感控制释药等作用。
[0012]普鲁兰多糖的分子量为2 - 2000000g/mol，优选分子量为5-200000g/mol。
[0013]作为疏水段的聚酯类可为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物和聚羟基乙醇酸-三亚甲基碳酸酯共聚物等。
[0014]两亲性聚合物其合成方法为:
(1)精密称取普鲁兰多糖至茄型瓶中，加入8mL有机溶剂至上述茄型瓶中，氮气保护条件下加热搅拌使多糖溶解；
(2)多糖溶解后，加入酯单体，氮气保护条件下加热搅拌使全部溶解；
(3)酯单体溶解且与普鲁兰多糖混合均匀后加入催化剂，于特定条件下进行反应；
(4)待反应结束后，采用适宜方法对反应液进行处理，得到两亲性聚合物。
[0015]该反应步骤(I)中所用的有机溶剂可以为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合溶剂。
[0016]该反应步骤(2)中普鲁兰的浓度为10%。
[0017]该反应中普鲁兰多糖的羟基:酯单体:催化剂=100:40 - 200:0.05 一 0.2。
[0018]该反应步骤(3)中催化剂可以为辛酸亚锡、三乙胺和乳酸锌等。
[0019]该反应步骤(3)中可通过传统加热或微波辅助进行材料的合成，优选微波辅助合成。
[0020]通过调整微波输出功率、酯单体与催化剂的比例、普鲁兰多糖羟基与酯单体的比例和反应溶剂等反应条件可以得到不同取代度的两亲性聚合物，其可用于修饰药物传递系统或自身作为药物的传递载体。
[0021]在微波输出功率为150W、酯单体与催化剂的比例为0.1:100、普鲁兰多糖羟基与酯单体的比例为60:100或100:100，反应溶剂为二甲基亚砜时，得到的两亲性聚合物能够修饰药物传递系统或自身作为药物的纳米传递载体。
[0022]在微波输出功率为150W、酯单体与催化剂的比例为0.1:100-0.2:100、普鲁兰多糖羟基与酯单体的比例为60:100-100:100，反应溶剂为二甲基亚砜时，两亲性聚合物的取代度 0.9 — 1.1。
[0023]本发明的优点在于合成得到一系列普鲁兰多糖为主链的两亲性聚合物材料；并且通过采用新的合成方法使该系列两亲性聚合物材料的合成时间缩短至5min。通过控制反应条件可以得到不同取代度的两亲性聚合物。
[0024]该系列两亲性材料在药物传递领域具有多方面的应用价值，如微球制剂、纳米粒及其它药物传递系统的修饰等；该系列两亲性材料制备成纳米粒、微球输送传递药物或修饰药物传递载体如纳米粒和微球等达到增加药物的溶解度、稳定性、提高药物的疗效和减少药物的毒副作用等目的；该系列材料作为药物传递载体或修饰药物传递载体可以达到肝靶向传递给药且同时能够实现温度敏感控制释放给药的目的。
[0025]【专利附图】
【附图说明】:
图1两亲性聚合物的合成原理示意图
图2普鲁兰多糖及两亲性聚合物的1H NMR图谱(a:普鲁兰多糖；b:实施例9 ;c:实施例10 ；d:实施例11)
图3普鲁兰多糖及两亲性聚合物的FT-1R图谱(a:普鲁兰多糖；b:实施例9 ;c:实施例10 ；d:实施例11)
图4两亲性聚合物的CAC Ca:实施例10 ；b:实施例11)
图5两亲性聚合物制备的载药纳米粒的粒度分布图(PL-8:实施例10合成得到材料制备的纳米粒；PL_9:实施例11合成得到材料制备的纳米粒)
图6两亲性聚合物制备的载药纳米粒及微球的透射电镜图(a:实施例10合成得到材料制备的纳米粒；b:实施例11合成得到材料制备的纳米粒；c:实施例15所得微球)
图7姜黄素纳米粒的不同温度下的释放曲线(实施例12)
图8姜黄素纳米粒制剂大鼠药动曲线(实施例17)。
[0026]
【具体实施方式】
[0027]实施例1:
精密称取普鲁兰多糖(Mw: 0.5 X 105g/mol) 1.600g至茄型瓶中，加入80mL DMSO至上述茄型瓶中，氮气保护条件下加热搅拌使多糖溶解，加入丙交酯1.710g，氮气保护条件下加热搅拌使全部溶解，加入催化剂辛酸亚锡6.0mg,反复抽真空充氮气，于80°C油浴中连续反应6天。待反应结束后，在不断搅拌下加入沉淀溶剂(二氯甲烷:乙酸乙酯=2:3，v/v)900mL,使两亲性聚合物沉淀析出，于40°C条件下真空干燥48h。
[0028]实施例2:
精密称取普鲁兰多糖(Mw: 0.5 X 105g/mol)4.0OOg至茄型瓶中，加入80mL DMF至上述茄型瓶中，氮气保护条件下加热搅拌使多糖溶解，加入乙交酯5.156，氮气保护条件下加热搅拌使全部溶解，加入催化剂三乙胺7.5mg，反复抽真空充氮气，于80°C油浴中连续反应12h。待反应结束后，对反应液进行透析除去反应溶剂和催化剂，于40°C条件下真空干燥48h。
[0029]实施例3:
精密称取普鲁兰多糖(Mw: 1.0X 105g/mol)8.0OOg至茄型瓶中，加入80mL DMAC至上述茄型瓶中，氮气保护条件下加热搅拌使多糖溶解，加入己内酯13.528g，氮气保护条件下加热搅拌使全部溶解，加入催化剂乳酸锌88.1mg,反复抽真空充氮气，于单模微波反应器中反应，反应条件为:功率200W ;温度:80°C ;时长:5min。待反应结束后，在不断搅拌下加入沉淀溶剂(二氯甲烧:丙酮=1:5, v/v) 1.5L,使两亲性聚合物沉淀析出，于40°C条件下真空干燥48h。
[0030]实施例4:
精密称取普鲁兰多糖(Mw: 1.5 X 105g/mol) 12.0OOg至茄型瓶中，加入80mL DMF至上述茄型瓶中，氮气保护条件下加热搅拌使多糖溶解，加入乙交酯25.778g和丙交酯32.029g,氮气保护条件下加热搅拌使全部溶解，加入催化剂辛酸亚锡45.0mg,反复抽真空充氮气，于单模微波反应器中反应，反应条件为:功率200W ;温度:80°C ;时长:5min。待反应结束后，对反应液进行透析除去反应溶剂和催化剂，于40°C条件下真空干燥48h。
[0031]实施例5:
精密称取普鲁兰多糖(Mw: 2.0 X 105g/mol) 16.0OOg至茄型瓶中，加入80mL DMSO至上述茄型瓶中，氮气保护条件下加热搅拌使多糖溶解，加入三亚甲基碳酸酯12.100g，氮气保护条件下加热搅拌使全部溶解，加入催化剂三乙胺59.9mg,反复抽真空充氮气，于80°C油浴中连续反应24h。待反应结束后，在不断搅拌下加入沉淀溶剂(四氢呋喃:乙酸乙酯=1:1，v/v) 1L,使两亲性聚合物沉淀析出，于40°C条件下真空干燥48h。
[0032]实施例6:
精密称取普鲁兰多糖(Mw: 1.2 X 105g/mol) 10.0OOg至茄型瓶中，加入80mL DMAC至上述茄型瓶中，氮气保护条件下加热搅拌使多糖溶解，加入丙交酯26.691g，氮气保护条件下加热搅拌使全部溶解，加入催化剂辛酸亚锡75.0mg，反复抽真空充氮气，于单模微波反应器中反应，反应条件为:功率150W;温度:80°C ;时长:5min。待反应结束后，在不断搅拌下加入沉淀溶剂(二氯甲烷:乙酸乙酯=2:3，v/v) 900mL，使两亲性聚合物沉淀析出，于40°C条件下真空干燥48h。
[0033]实施例7:
精密称取普鲁兰多糖(Mw: 1.2 X 105g/mol) 10.0OOg至茄型瓶中，加入80mL DMAC至上述茄型瓶中，氮气保护条件下加热搅拌使多糖溶解，加入丁内酯12.754g，氮气保护条件下加热搅拌使全部溶解，加入催化剂乳酸锌55.lmg，反复抽真空充氮气，于单模微波反应器中反应，反应条件为:功率100W ;温度:80°C ;时长:5min。待反应结束后，在不断搅拌下加入沉淀溶剂(四氢呋喃:乙酸乙酯=1:1，v/v) 1L，使两亲性聚合物沉淀析出，于40°C条件下真空干燥48h。
[0034]实施例8:
精密称取普鲁兰多糖(Mw: 2.0 X 105g/mol) 12.0OOg至茄型瓶中，加入80mL DMF至上述茄型瓶中，氮气保护条件下加热搅拌使多糖溶解，加入1，4- 二氧六环-二噁烷22.687g，氮气保护条件下加热搅拌使全部溶解，加入催化剂三乙胺22.487mg，反复抽真空充氮气，于单模微波反应器中反应，反应条件为:功率200W ;温度:80°C ;时长:5min。待反应结束后，对反应液进行透析除去反应溶剂和催化剂，于40°C条件下真空干燥48h。
[0035]实施例9:
精密称取普鲁兰多糖(Mw: 1.2 X 105g/mol) 12.0OOg至茄型瓶中，加入80mL DMSO至上述茄型瓶中，氮气保护条件下加热搅拌使多糖溶解，加入丙交酯27.225g，氮气保护条件下加热搅拌使全部溶解，加入催化剂辛酸亚锡180.04mg，反复抽真空充氮气，于单模微波反应器中反应，反应条件为:功率150W;温度:80°C ;时长:5min。待反应结束后，在不断搅拌下加入沉淀溶剂(二氯甲烷:乙酸乙酯=2:3，v/v) 900mL，使两亲性聚合物沉淀析出，于40°C条件下真空干燥48h，所得聚合物取代度为1.1。
[0036]实施例10:
精密称取普鲁兰多糖(Mw: 1.2 X 105g/mol) 12.0OOg至茄型瓶中，加入80mL DMSO至上述茄型瓶中，氮气保护条件下加热搅拌使多糖溶解，加入丙交酯19.217g，氮气保护条件下加热搅拌使全部溶解，加入催化剂辛酸亚锡90.02mg,反复抽真空充氮气，于单模微波反应器中反应，反应条件为:功率150W;温度:80°C ;时长:5min。待反应结束后，在不断搅拌下加入沉淀溶剂(二氯甲烷:乙酸乙酯=2:3，v/v) 900mL,使两亲性聚合物沉淀析出，于40°C条件下真空干燥48h，所得聚合物取代度为0.9。
[0037]实施例11:
精密称取普鲁兰多糖(Mw: 1.2 X 105g/mol) 12.0OOg至茄型瓶中，加入80mL DMSO至上述茄型瓶中，氮气保护条件下加热搅拌使多糖溶解，加入丙交酯32.029g，氮气保护条件下加热搅拌使全部溶解，加入催化剂辛酸亚锡90.02mg,反复抽真空充氮气，于单模微波反应器中反应，反应条件为:功率150W;温度:80°C ;时长:5min。待反应结束后，在不断搅拌下加入沉淀溶剂(二氯甲烷:乙酸乙酯=2:3，v/v) 900mL，使两亲性聚合物沉淀析出，于40°C条件下真空干燥48h，所得聚合物取代度为1.0。
[0038]实施例12:
采用芘荧光探针法对实施例10和实施例11合成得到的材料进行其临界聚集浓度(CAC)的测定，实施例10和11合成所得到的材料的CAC分别为7.9和5.8mg/L。
[0039]实施例13:
分别精密称取实施例10和实施例1合成得到的两亲性聚合物材料1.0OOg至茄型瓶中，量取100 mL甲醇至上述茄型瓶中，待材料溶解后，精密称取姜黄素100 mg至上述材料的溶液中，待姜黄素全部溶解且与材料溶液混合均匀后，于45°C的水浴条件下旋转蒸发除去甲醇，待得到含有姜黄素的两亲性聚合物材料薄膜后，加入50 mL的5%的葡萄糖溶液至上述茄型瓶中，水化30 min,得到的溶液过0.22 μ m无菌滤膜，即得到姜黄素纳米粒溶液。并通过动态光散射方法测定纳米粒的粒径，采用透射电镜观察纳米粒的形态特征。结果表明采用实施例10和11制备得到的纳米粒的平均径分别为215.8和173.6nm，其多分散系数分别为0.391和0.294表明二者的粒径分布较窄。透射电镜结果表明所制备的纳米粒成类似圆球形。
[0040]实施例14:
精密称取实施例1合成得到的两亲性聚合物材料1.0OOg至茄型瓶中，量取100 mL混合溶液(甲醇:二氯甲烷=1:l,v/v)至上述茄型瓶中，待材料溶解后，精密称取紫杉醇100 mg至上述材料的溶液中，待紫杉醇全部溶解且与材料溶液混合均匀后，于45°C的水浴条件下旋转蒸发除去有机溶剂，待得到含有紫杉醇的两亲性聚合物材料薄膜后，加入50 mL的5%的葡萄糖溶液至上述茄型瓶中，水化30 min，得到的溶液过0.22 μ m无菌滤膜，即得到紫杉醇纳米粒溶液。使紫杉醇的溶解度增加至2.04mg/mL。
[0041]实施例15:
精密称取实施例9合成得到的两亲性聚合物材料500 mg至茄型瓶中，量取100 mL甲醇至上述茄型瓶中，待材料溶解后，精密称取姜黄素50 mg至上述材料的溶液中，待姜黄素全部溶解且与材料溶液混合均匀后，将该混合溶液滴加至500 mL蒸馏水中。将上述溶液于45°C的水浴条件下旋转蒸发除去甲醇，1000rm离心10 min,弃去上清,加入一定体积的丙酮，润旋3min, 1000rm离心10 min,弃去上清,再加入一定体积的蒸懼水,润旋3min,最后弃去上清即得到姜黄素微球。并通过透射电镜观察微球的形态特征。结果表明所制备的微球其粒径小于2 μ m，成类球形。
[0042]实施例16:
将实施例9制备得到的姜黄素纳米粒采用生理盐水稀释10倍后，分装至若干数量2 mL的EP管中，将装有姜黄素纳米粒溶液的EP管，分为三组，分别置于25、37和42°C的恒温水浴震荡器中，分别于 0,0.25,0.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48、60、72、96、120、144、168、192 和216h取出3个EP管，8000rpm离心10 min,取上清溶液，采用DMSO稀释适当倍数后进行姜黄素含量测定，并计算姜黄素的累积释放量。结果表明该纳米粒具有温敏控释效应。
[0043]实施例17:
取健康雄性Wistar大鼠(体质量20(T230g)。给药前禁食12 h，自由饮水。分别灌胃给予含姜黄素纳米粒(实施例9)⑶R-PLG和姜黄素混悬剂⑶R-HX，给药剂量分别为20和100mg.kg-1，两组分别于给药后 0.08，0.25，0.5，1,2,4,8,12，24 h 和 0.08，0.16，0.25，0.5，1，2，4，8，12，2处经眼眶后静脉丛取血0.6 mL，置涂有肝素的离心试管中，3500 prm离心10min，分离血浆，于-20 °C冰箱中保存，直至分析。采用U-HPLC/Q-TOF MS法测定其血药浓度。
[0044]灌胃给予姜黄素纳米粒和混悬剂的大鼠血药浓度-时间曲线见图8，结果表明姜黄素纳米粒能够显著的提高姜黄素的大鼠口服生物利用度。以姜黄素混悬剂为对照姜黄素纳米粒使姜黄素的口服相对生物利用度提高到了 3547%。从Tmax可见Cur的吸收较快，这可能是由于姜黄素纳米粒的粒径较小从而提高了姜黄素的吸收速率和吸收的程度。且从药动曲线可以看出CUR-PLG出现了双峰，第一个峰可能是由于药物在胃和十二指肠的吸收产生的，第二个峰可能是通过淋巴在空肠和回肠的吸收产生的可见姜黄素纳米粒够大幅度提姜黄素的生物利用度。
【权利要求】
1.一种梳状两亲性聚合物，由亲水段的普鲁兰多糖和疏水段的聚酯类物质组成。
2.根据权利要求1所述的聚合物，其特征在于普鲁兰多糖的分子量在20000-2000000g/molο
3.根据权利要求2所述的普鲁兰多糖，其分子量在50000- 200000g/molo
4.根据权利要求1所述的聚合物，其特征是:疏水段的聚酯类物质可为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物和聚羟基乙醇酸-三亚甲基碳酸酯共聚物或其混合共聚物。
5.根据权利要求1所述的两亲性聚合物的合成方法: (1)精密称取普鲁兰多糖至茄型瓶中，加入8mL有机溶剂至上述茄型瓶中，氮气保护条件下加热搅拌使多糖溶解； (2)多糖溶解后，加入酯单体，氮气保护条件下加热搅拌使全部溶解； (3)酯单体溶解且与普鲁兰多糖混合均匀后加入催化剂，于特定条件下进行反应； (4)待反应结束后，采用适宜方法对反应液进行处理，得到两亲性聚合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(I)中所用的有机溶剂可以为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合溶剂。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(2)中普鲁兰的浓度为10%。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于普鲁兰多糖的羟基:酯单体:催化剂=100:40 - 200:0.05 一 0.2。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(3)中催化剂可以为辛酸亚锡、三乙胺和乳酸锌等。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(3)中通过微波辅助合成。
11.根据权利要求5所述的方法，其特征是通过调整微波输出功率、酯单体与催化剂的比例、普鲁兰多糖羟基与酯单体的比例和反应溶剂等反应条件可以得到不同取代度的两亲性聚合物。
12.根据权利要求11所述的反应条件，在微波输出功率为150W、酯单体与催化剂的比例为0.1:100 -0.2:100、普鲁兰多糖羟基与酯单体的比例为60:100-100:100，反应溶剂为二甲基亚砜时，取代度09 — 1.1。
13.根据权利要求1所述的两亲性聚合物，可起到长循环、肝靶向、提高稳定性和温度敏感控制释药等作用。
14.根据权利要求12制得的两亲性聚合物能够修饰药物传递系统或自身作为药物的传递载体。
【文档编号】C08G64/30GK104231246SQ201410269117
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年6月17日 优先权日:2014年6月17日
【发明者】杨丽, 唐晓娇 申请人:沈阳药科大学