本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种组胺二盐酸盐的合成方法。
背景技术：
组胺二盐酸盐用于持续缓解和防止急性髓细胞样白血病(AML)成人患者首次缓解治疗后的复发。该药能够减少自吞噬细胞产生的氧基，抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶和防止白介素-2激活NK细胞和T细胞。组胺二盐酸盐注射剂获准上市是基于其与白介素-2联合用药完全缓解显著降低了AML患者的复发。接受Ceplene/白介素-2联合用药治疗的患者长期无白血病的比例大于50％，而且患者对本品耐受性好。组胺二盐酸盐合成一般采用L-组氨酸为原料，经过脱羧、成盐步骤得到目的物。目前文献报道的合成方法大体如此。《Afacilemethodofdecarboxylationbytheuseof2-cyclohexen-1-oneasacatalyst》(Chemistryletters,1986,893-896)以2-环己烯-1-酮为催化剂，160℃脱羧。该方法需要高温160℃，并且最终产物未知杂质多，无法满足药用。此外，申请号为JP05255204的专利申请提到以苯乙酮为催化剂，二甘醇为溶剂进行反应；公开号为GB1008594A的专利申请使用2,4-二羟基苯甲酮为催化剂进行脱羧；《Efficientsynthesisoftryptamine》(Heterochles1977,Vol6,No8:1167)报道以戊-3-酮为催化剂进行制备。试验表明，均含有较多未知杂质，不适合药用级的工业生产。申请号为98814906的中国专利也因溶剂等诸多因素不适合工业规模化生产。申请号为201010576353.8的中国专利申请中用对甲基苯乙酮为催化剂，甲基环己醇为溶剂进行反应制备组胺，温度要求为170～175℃。通过滴加氯化氢的甲基环己醇溶液形成二盐酸盐，较高的脱羧温度对设备提出了较高要求，生产上存在一定难度以及风险性，同时增加能耗。另外该路线需要配制氯化氢的甲基环己醇溶液，工艺上较繁琐。由此，在上述文献报道的方法中，产品含未知单杂较多且不易除去，脱羧温度高(160～175℃)，增加能耗和生产成本，不适合工业化生产。需要进行改进以满足规模化生产的需要。
技术实现要素：
本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种组胺二盐酸盐的合成方法。通过催化剂溴化亚铜的加入，降低了脱羧的温度，减少了未知杂质的种类和含量，提高了原料的转化率，提升了最终产品的纯度，并且降低能耗、易于工业化。通过通入氯化氢气体制备盐酸盐的步骤，省去了制备氯化氢溶液的步骤，简化操作。本发明的一种组胺二盐酸盐的合成方法技术方案为，包括下述步骤：①用L-组氨酸、对甲基苯乙酮、4-甲基环己醇、亚铜催化剂加热脱羧合成组胺，其中4-甲基环己醇为反应溶剂，对甲基苯乙酮、溴化亚铜为脱羧催化剂；②向步骤①反应后的溶液中通入氯化氢气体，得到组胺一盐酸盐固体，过滤后得到滤饼，真空干燥后得到组胺一盐酸盐；③将组胺一盐酸盐溶于甲醇溶液中，通入氯化氢气体，然后活性炭脱色精制，过滤、冷却析晶后得到组胺二盐酸盐精品。步骤①中所述的亚铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、氯化亚汞、溴化亚汞。优选的，步骤①中所述的亚铜催化剂为溴化亚铜。步骤①中，溴化亚铜的用量为组氨酸重量的5～10％。步骤①中所述加热脱羧温度为100～110℃。步骤③中甲醇溶液体积浓度为80％～90％。优选的，步骤③中甲醇溶液体积浓度为85％。步骤③中活性炭为767针剂活性炭、白鹭A活性炭、白鹭Z活性炭中的一种。优选的，步骤③中活性炭为白鹭Z活性炭。与现有技术相比本发明具有如下显著的进步：(1)通过催化剂溴化亚铜的加入，令脱羧的温度由160～175℃降低为100～110℃，减少了未知杂质的种类和含量，提高了原料的转化率，提升了最终产品的纯度，并且降低能耗、易于工业化。(2)通过通入氯化氢气体制备盐酸盐的步骤，省去了制备氯化氢溶液的步骤，简化操作。(3)本发明提供的方法得到的药用级组胺二盐酸盐产品质量提高，有关物质<0.3％，单杂<0.07％，简化了操作、降低了工艺难度，利于规模化生产。具体实施方式：为了更好地理解本发明，下面用具体实例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。实施例1一种组胺二盐酸盐的合成方法，具体步骤如下：向装有机械搅拌、温度计的200ml烧瓶中加入15gL-组氨酸、1.5g溴化亚铜、4ml对甲基苯乙酮以及120ml甲基环己醇，抽真空后充氮气保护，避光。加热至100～110℃反应10小时。降温至30℃以下，通入氯化氢气体，采用冰浴控制温度在30℃以下，通入气体时间为2～3小时。将固体过滤并用二氯甲烷洗涤，滤饼真空干燥4小时得到类白色固体。将固体溶于85％的甲醇溶液，搅拌下二次通入氯化氢气体，采用冰浴控制温度在30℃以下。反应结束后加入白鹭Z活性炭脱色，过滤后滤液降温析晶。将固体抽滤后真空干燥，得到白色固体4.11g，收率23％。有关物质<0.2，单一杂质<0.07％。实施例2一种组胺二盐酸盐的合成方法，具体步骤如下：向装有机械搅拌、温度计的200ml烧瓶中加入15gL-组氨酸、1.0g溴化亚铜、4ml对甲基苯乙酮以及120ml甲基环己醇，抽真空后充氮气保护，避光。加热至100～110℃反应10小时。降温至30℃以下，通入氯化氢气体，采用冰浴控制温度在30℃以下，通入气体时间为2～3小时。将固体过滤并用二氯甲烷洗涤，滤饼真空干燥4小时得到类白色固体。将固体溶于85％的甲醇溶液，搅拌下二次通入氯化氢气体，采用冰浴控制温度在30℃以下。反应结束后加入白鹭Z活性炭脱色，过滤后滤液降温析晶。将固体抽滤后真空干燥，得到白色固体4.01g，收率22.5％。有关物质<0.3，单一杂质<0.08％。实施例3一种组胺二盐酸盐的合成方法，具体步骤如下：向装有机械搅拌、温度计的200ml烧瓶中加入15gL-组氨酸、0.75g溴化亚铜、4ml对甲基苯乙酮以及120ml甲基环己醇，抽真空后充氮气保护，避光。加热至100～110℃反应10小时。降温至30℃以下，通入氯化氢气体，采用冰浴控制温度在30℃以下，通入气体时间为2～3小时。将固体过滤并用二氯甲烷洗涤，滤饼真空干燥4小时得到类白色固体。将固体溶于85％的甲醇溶液，搅拌下二次通入氯化氢气体，采用冰浴控制温度在30℃以下。反应结束后加入白鹭Z活性炭脱色，过滤后滤液降温析晶。将固体抽滤后真空干燥，得到白色固体4.01g，收率22.5％。有关物质<0.39，单一杂质<0.1％。