专利名称：一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法
技术领域：
本发明涉及一种利用手性离子液体进行左西替利嗪手性中间体的拆分方法。
背景技术：
盐酸左西替利嗪为第三代抗组胺药，是第二代抗组胺药西替利嗪的单一光学异构体，为选择性Hl受体拮抗剂，由美国公司和比利时UCB公司联合开发的治疗季节性过敏性鼻炎，常年性鼻炎，成人及少年慢性特发性熏麻疹一种新的手性药物。抗过敏作用起效快、强而持久，药效强于现有的所有抗组胺药，无镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用，是新一代抗过敏药物。1982年，UCB公司报道的了由1-[ (4-氯苯基)苯甲基]哌嗪和氯乙氧基乙酸甲酯缩合，然后水解，成盐得到2-[2-[4-[(4_氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸盐酸盐。1990年Cossement E等人报道了由1_[ (4-氯苯基)苯甲基]哌嗪和氯乙氧基乙睛缩合，然后水解，成盐得到2-[2-[4-[(4_氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸盐酸盐。同时又报道了由1_[ (4-氯苯基)苯甲基]哌嗪和氯乙醇缩合，然后直接和氯乙酸钠反应，最后用盐酸酸化成盐得到2- [2- [4- [ (4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基] 乙氧基]-乙酸盐酸盐。然后通过用L 一(+)酒石酸拆分中间体1-[(4_氯苯基)苯甲基] 哌嗪，得到了左旋盐酸西替利嗪。但是拆分收率仅为14.9%，而且光学纯度较低。2002年， Derk1A.等人报道了用苯甲醛和异丁基磺酰胺在Ti (OEt)4作用下反应，然后再进行格氏反应，用用L-(+)酒石酸进行拆分，得到化合物(1)。然后在盐酸和甲醇作用下得到对氯二苯甲胺，环合，酸化得到左旋西替利嗪。2005年，王玉玲等人以苯甲酰氯为原料，经酰化，还原， 用L-(+)酒石酸进行拆分，然后环合，酸解等反应制得左旋西替利嗪。离子液体作为一种新型的绿色替代溶剂已经引起人们的重视，已经被广泛地应用于有机合成工业。离子液体是完全由离子组成的液体化合物，是低温小于100 °(下呈液态的盐也称为低温熔融盐，一般由有机阳离子和无机阴离子所组成。研究较多的离子液体通常是由双烷基咪唑或烷基吡啶季铵阳离子与四氟硼酸、六氟磷酸及氯铝酸等酸根负离子组成。离子液体与有机溶剂相比具有不挥发、不易燃易爆、不易氧化，具有较高的热稳定性，对有机物和无机物具有良好的溶解性，使反应可以在均相进行，反应完成后产物易分离，离子液体可循环使用。同时，离子液体又可以改变反应的机理，导致新的催化活性，提高转化率和反应的选择性。手性离子液体是利用手性阳离子或手性阴离子制得的离子液体，手性离子液体具有手性材料和液体材料的双重功能性。因此，利用手性离子液体进行左西替利嗪手性中间体的拆分具有广阔的应用前景，但目前国内外还没有类似的报道。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种利用手性离子液体进行左西替利嗪手性中间体的拆分，是一项节能减排、可持续发展、循环经济和环境友好的应用技术。所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于所述的拆分方法包括如下步骤
1)所述的左西替利嗪手性中间体，是(R)-l_[ (4-氯苯基)苯甲基]哌嗪，所述的左西替利嗪手性中间体和手性离子液体的结构式如式(I )、式(II)所示
权利要求
1.-种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于所述的拆分方法包括如下步1)所述的左西替利嗪手性中间体，是(R)-l-[ (4-氯苯基)苯甲基]哌嗪，所述的左西替利嗪手性中间体和手性离子液体的结构式如式(I )、式(II)所示 Cl
2.根据权利要求1所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于所述的手性离子液体中R为Cl-ClO的取代烷基，所述的阴离子L_羟基酸为R-乳酸，R-酒石酸或 R-扁桃酸中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2) 中所述的反应温度为30-60°C。
4.根据权利要求1所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2) 中所述的反应时间为3-6小时。
5.根据权利要求1所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2) 所述的消旋的1_[ (4-氯苯基)苯甲基]哌嗪与手性离子液体的投料摩尔比为1 :2-3。
6.根据权利要求1所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤3) 所述的后处理方法如下甲苯萃取后的甲苯层先干燥，再减压蒸干溶剂，得到粗品，用正己烷结晶得如式(I )所示的产品。
7.根据权利要求2所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于所述的手性离子液体其中R为C1-C6的取代烷基，羟基酸L—为R-扁桃酸。
8.根据权利要求3所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2) 中所述的反应温度为40-50°C。
9.根据权利要求4所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2) 中所述的反应时间为4-5小时。
10.根据权利要求5所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤 2)所述的消旋的1_[ (4-氯苯基)苯甲基]哌嗪与手性离子液体的投料摩尔比为1 :2。
全文摘要
一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，属于精细有机化工技术领域。该方法具体操作如下将消旋的1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪和手性离子液体加入到反应容器中，于10-100℃的温度条件下反应1-10小时，再用甲苯萃取分层，水相用质量百分比浓度为10%的氢氧化钠溶液调至pH到11-12，再用甲苯萃取，经后处理后浓缩结晶得到产品。本发明以手性离子液体作为溶剂和拆分剂，该技术易操作，效率好，三废少，收率大于34%，产品熔程短，熔点为94-96℃，比旋光度[α]D≤-21.5°(C1，甲苯)，光学纯度≥99.0%，含量≥99.0%。后处理方便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
文档编号C07B57/00GK102351810SQ20111023502
公开日2012年2月15日 申请日期2011年8月17日 优先权日2011年8月17日
发明者吴国忠, 张文成, 张正华, 裴文 申请人:浙江永合化工有限公司