3‑芳基‑取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶及其用途的制造方法与工艺

文档序号:11490153阅读:来源:国知局

技术特征:
1.式(I)化合物及其盐其中A表示CH2、CD2或CH(CH3),R1表示(C3-C7)-环烷基、苯基或吡啶基,其中(C3-C7)-环烷基任选地被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代:氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基,其中苯基被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代:卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和二氟甲氧基,和其中吡啶基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代:卤素、氰基和(C1-C4)-烷基,R2表示(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3表示苯基或5-10元的杂芳基,其中苯基任选地被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代:卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基和(C3-C7)-环烷基,其中(C1-C6)-烷基任选地被1或2个选自下述的取代基取代:氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基,其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代:(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基和甲氧基-(C1-C4)-烷基,和其中(C3-C6)-环烷基任选地被氨基或羟基取代,其中R7和R8各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基,其中5-10元的杂芳基任选地被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代:氟、氯、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基和(C3-C7)-环烷基,其中(C1-C6)-烷基任选地被1-3个选自下述的取代基取代:卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元杂芳基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂环丁烷,其中5元杂芳基任选地被1-3个选自下述的取代基取代:卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基,其中哌啶基任选地被1-4个取代基氟取代,其中苯基任选地被1-3个选自下述的取代基取代:卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基,其中氮杂环丁烷任选地被羟基取代,和其中哌嗪基任选地被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代:(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和三氟甲基,其中(C3-C7)-烷基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代:卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基和羟基羰基,其中氨基任选地被(C1-C4)-烷基取代,其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑-5-基任选地被1或2个选自下述的取代基取代:甲基、乙基和氟,其中R7和R8各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基,和条件是,如果5-10元的杂芳基表示吡啶基,则吡啶基不能被氨基取代,R4表示氢,R5表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环烷基、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、4-7元杂环基或5-或6元杂芳基,R6表示氢或卤素。2.根据权利要求1的式(I)化合物及其盐,其中A表示CH2或CD2,R1表示环己基、苯基或吡啶基,其中苯基被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代:氟、溴、氯、氰基和甲基,和其中吡啶基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代:氟、氰基和甲基,R2表示(C1-C4)-烷基、环丙基或三氟甲基,R3表示苯基,其中苯基任选地被1-3个选自下述的取代基取代:卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基和(C3-C7)-环烷基,其中(C1-C6)-烷基任选地被1或2个选自下述的取代基取代:三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基,其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代:(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基和甲氧基-(C1-C4)-烷基,其中(C3-C6)-环烷基任选地被氨基或羟基取代,并且其中R7和R8各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-环烷基,或表示5元杂芳基,其中5元杂芳基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代:氯、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基或和(C3-C6)-环烷基,其中(C1-C6)-烷基任选地被1-3个选自下述的取代基取代:氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元杂芳基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、羟基、氨基、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂环丁烷,其中5元杂芳基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代,其中哌啶基任选地被1-4个取代基氟取代,其中苯基任选地被1或2个选自下述的取代基取代:氟、氯和甲基,其中氮杂环丁烷任选地被羟基取代,其中R7和R8各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基,和其中哌嗪基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代,其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑-5-基任选地被1或2个选自下述的取代基取代:甲基、乙基和氟,其中(C3-C6)-烷基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代:氟、甲基、乙基、(C1-C4)-烷氧基羰基和羟基羰基,并且其中R7和R8各自彼此独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基,R4表示氢,R5表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、甲氧基、乙氧基、(C3-C5)-环烷基或二氟甲基,R6表示氢或氟。3.根据权利要求1或2的式(I)化合物及其盐,其中A表示CH2,R1表示环己基或苯基,其中苯基被1-3个取代基氟取代,或者表示下式的吡啶基其中#表示与A的连接位点,且R10表示氟,R2表示甲基或乙基,R3表示苯基,其中苯基任选地被1或2个选自下述的取代基取代:氟、溴、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、-(C=O)NR7R8、氨基、羟基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和环丁基,其中甲基和乙基任选地被1或2个选自下述的取代基取代:三氟甲氧基、-(C=O)NR7R8、甲氧基、乙氧基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基,其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代:(C1-C4)-烷基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基和甲氧基乙基,其中环丁基任选地被氨基或羟基取代,其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代:甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基,并且其中R7和R8彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基,或者表示下式的基团其中*表示与咪唑并吡啶的连接位点,n表示数字1或2,R9a表示(C1-C6)-烷基、苯基、吡啶基或环丙基,其中(C1-C6)-烷基任选地被1或2个选自下述的取代基取代:氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基、苯基、吡啶基、1H-吡唑基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、羟基、氨基、(C3-C5)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂环丁烷,其中1H-吡唑基、1H-四唑基和1,2-噁唑基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代,其中哌啶基任选地被1-2个取代基氟取代,其中氮杂环丁烷任选地被羟基取代,和其中哌嗪基任选地被甲基取代,其中环丙基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代:甲基、乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和羟基羰基,其中苯基和吡啶基任选地被1或2个氟取代基取代,并且其中R7和R8彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基,R9b表示氢或(C1-C4)-烷基,R9c表示氢或(C1-C4)-烷基,R9d表示氢、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物或环丙基,其中(C1-C6)-烷基任选地被1或2个选自下述的取代基取代:三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、2-氧代吡咯烷-1-基、苯基、吡啶基、嘧啶基、1H-1,2,4-三唑基、羟基和氨基,其中1H-1,2,4-三唑基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代,且其中氨基任选地被(C1-C4)-烷基取代,其中氨基任选地被(C1-C4)-烷基取代,其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑基任选地各自被1或2个甲基或乙基取代基取代,并且其中R7和R8各自彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基,R4表示氢,R5表示氢、氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基或环丙基,R6表示氢。4.根据权利要求1、2或3的式(I)化合物及其盐,其中A表示CH2,R1表示环己基,或者表示下式的苯基其中##表示与A的连接位点,和R11、R12和R13彼此独立地表示氢或氟,条件是,基团R11、R12、R13中至少两个不是氢,或者表示下式的吡啶基其中#表示与A的连接位点,和R10表示氟,R2表示甲基或乙基,R3表示苯基,其中苯基任选地被1或2个选自下述的取代基取代:氟、氯、氰基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、甲基、-(C=O)NR7R8、甲氧基、哌啶基和环丁基,其中甲基任选地被1或2个选自下述的取代基取代:-(C=O)NR7R8、甲氧基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基,其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代:甲基、乙基和甲氧基乙基,其中氨基任选地被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代:甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基,其中环丁基被氨基取代,并且其中R7和R8各自彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基,或者表示下式的基团其中*表示与咪唑并吡啶的连接位点,R9a表示(C1-C6)-烷基、苯基、吡啶基或环丙基,其中(C1-C6)-烷基任选地被下述基团取代:氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、吡啶基、1H-吡唑基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、羟基、氨基、环丙基、环丁基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基-1,1-二氧化物或氮杂环丁烷,其中1H-吡唑基、1H-四唑基和1,2-噁唑基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代,其中哌啶基任选地被1-2个取代基氟取代,其中氮杂环丁烷任选地被羟基取代,和其中哌嗪基任选地被甲基取代,其中环丙基任选地被甲氧基羰基、乙氧基羰基或羟基羰基取代,其中苯基和吡啶基任选地被1或2个氟取代基取代,并且其中R7和R8彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基,R9b表示氢或甲基,R9c表示氢或甲基,R9d表示氢、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物或环丙基,其中(C1-C6)-烷基任选地被1或2个选自下述的取代基取代:三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、2-氧代吡咯烷-1-基、苯基、吡啶基、嘧啶基、1H-1,2,4-三唑基、羟基和氨基,其中1H-1,2,4-三唑基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代,和其中氨基任选地被(C1-C4)-烷基取代,其中氨基任选地被(C1-C4)-烷基取代,其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑基任选地各自被1或2个甲基或乙基取代基取代,并且其中R7和R8各自彼此独立地表示氢、甲基、乙基或环丙基,R4表示氢,R5表示氢、氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基或环丙基,R6表示氢。5.用于制备如权利要求1-4中任一项定义的式(I)化合物的方法,其特征在于,[A]使式(II)的化合物其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义,且T1代表(C1-C4)-烷基或苄基,在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下反应,得到式(III)的羧酸其中A,R1,R2,R4,R5和R6各自具有上面给出的含义,[A]并且其随后在合适的酸存在下转化成式(IV)的咪唑并[1,2-a]-吡啶其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义,然后,用卤素等价物将其转化成式(V)的化合物其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义,并且X1表示氯、溴或碘,随后,其在惰性溶剂中在合适的过渡金属催化剂存在下与式(VI)的化合物反应其中R3A具有上面给出的R3的含义,并且T2表示氢或(C1-C4)-烷基,或者两个T2基团一起形成一个-C(CH3)2-C(CH3)2-桥,生成式(I-A)的化合物随后,在R3A表示下式的情况中上述化合物在惰性溶剂中,在合适的碱存在下,与式(VIII)的化合物反应其中X1代表合适的离去基团,尤其是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根,和R14表示(C1-C6)-烷基,其中(C1-C6)-烷基任选地被1-3个选自下述的取代基取代:氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、1H-吡唑基、1H-1,2,4-三唑基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、羟基、氨基、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂环丁烷,其中1H-吡唑基、1H-1,2,4-三唑基、1H-四唑基和1,2-噁唑基任选地被1或2个甲基或乙基取代基取代,其中哌啶基任选地被1或2个氟取代基取代,其中苯基任选地被1或2个氟取代基取代,其中哌嗪基任选地被甲基取代,并且其中R7和R8各自彼此独立地表示氢、甲基或环丙基,或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-5元碳环,生成式(I-B)的化合物其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R14各自具有上面给出的含义,且随后除去任选存在的保护基,并将得到的式(I)的化合物任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物,或者[B]使式(II)的化合物在水合肼的存在下转化成式(IX)的化合物其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面给出的含义,随后,其惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(X)的羧酸反应其中R15表示(C1-C6)-烷基,其中(C1-C6)-烷基任选地被1-3个选自下述的取代基取代:三氟甲基、二氟甲基、羟基和氨基,生成式(XI)的化合物其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R15各自具有上面给出的含义,然后用2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫醚[Lawesson试剂]将该化合物转化成式(I-C)的化合物其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R15各自具有上面给出的含义,随后除去任选存在的保护基,并将得到的式(I)的化合物任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。6.如权利要求1-4中任一项定义的式(I)化合物,其用于治疗和/或预防疾病。7.如在权利要求1-4中的任一项中定义的式(I)的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗和/或预防血管疾病。8.如权利要求7中定义的用途,其中所述血管疾病是心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、肾功能衰竭、血栓栓塞性疾病和动脉硬化。9.药物,其包含与惰性的、无毒的、药学上合适的辅料组合的如在权利要求1-4中的任一项中定义的式(I)的化合物。
当前第2页1 2 3 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1