本发明属于原料药生产技术领域，涉及依维莫司原料药的后处理方法，具体涉及依维莫司原料药的干燥方法。
背景技术：
依维莫司是西罗莫司（sirolimus，西罗莫司又称雷帕霉素，即rapamycin）的衍生物，故依维莫司又称40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素，或40-O-（2-羟乙基）-西罗莫司。依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。
依维莫司结构如下：
WO2008065887公开了一种O-烷基化雷帕霉素的制备方法，其中在精制过程中，将制备得到的O-（2-乙氧基乙基）-雷帕霉素溶解于甲醇中，滴入去离子水中，过滤析出的固体用少量水清洗后，在减压下室温干燥15个小时。
WO2012103959和WO2012103960公开了依维莫司的制备方法，但没有公开依维莫司的后处理方法。
技术实现要素：
依维莫司性质较不稳定，依维莫司粗品经过制备HPLC精制后，虽然已不含杂质，但如果在后续的除水干燥过程中处理不当，则会产生降解杂质，这些降解杂质结构与依维莫司十分相近，通过常规的重结晶、硅胶色谱柱较难去除，而再次通过制备HPLC去除，则原料药损失较大，且耗费溶剂。
针对以上问题，本发明技术人员经过大量的试验，最终找到了更优的依维莫司原料药的后处理方法，更进一步的说，该方法是指后续的除水干燥方法。
本发明方法为将依维莫司粗品经过制备HPLC精制后，使用固体氮气干燥。
上述方法中，干燥温度为0℃。
上述方法中，干燥时间为12小时。
更进一步地说，本发明方法为依维莫司粗品经过制备HPLC精制（HPLC精制方法可参加CN200780037781.X）后，将纯品用乙醇溶解后，滴加入纯化水中，析出固体，过滤，固体经氮气0℃干燥12小时。
本发明研发人员在摸索依维莫司精制后后续的干燥方法时意外的发现，改变干燥方式在影响水分残留的情况下，还能够影响降解杂质的量。一开始研发人员使用的是最常规的干燥方法-真空干燥，效果不尽人意，后续又摸索了其他干燥方法，发现氮气干燥的效果最好，摸索过程如下：
以上试验的干燥样品为10g，干燥方式为真空干燥，干燥时间均为24小时。当干燥温度为25℃时，水分残留<2%，合格，但却有2.1‰的降解杂质产生。而干燥温度为15℃时，水分残留>2%，不合格，仍有0.9‰降解杂质产生。当干燥温度为0℃时，虽然无降解杂质产生，但水分残留>2%，不合格。且使用真空干燥方法时，在干燥过程中，固体需要碾磨。
以上试验结果证明，真空干燥不适合于依维莫司，温度较高时，水分残留虽然合格，但有明显的降解杂质产生，而温度降低时，虽然降解杂质减少，但水分残留不合格。
本发明研发人员继续摸索其他干燥方法，如表2：
以上试验的干燥样品为10g，干燥温度为25℃，干燥时间均为24小时。当干燥方式为真空干燥时，水分残留<2%，合格，但却有2.1‰降解杂质产生。当干燥方式轻为鼓风干燥时，水分残留<2%，合格，有高达4‰的降解杂质。当干燥方法为氮气干燥时，水分残留<2%，合格，有1‰降解杂质产生。以上三种干燥方式的水分残留都合格，但氮气干燥所产生的降解杂质最少，因此确定氮气干燥为本发明所使用的干燥方法。
在25℃干燥下干燥24h，氮气干燥仍有微量降解杂质产生，因此需要确定最佳干燥温度和干燥时间。
以上试验的干燥样品为10g，干燥方式为氮气干燥，干燥时间均为24小时。当干燥温度为25℃时，水分残留<2%，合格，但却有1‰降解杂质产生。而干燥温度为15℃时，水分残留<2%，合格，有0.6‰降解杂质产生。当干燥温度为0℃时，水分残留<2%，合格，无降解杂质产生。以上试验结果证明，氮气干燥选择0℃较为合适。
本着降低能耗的目的出发，进一步摸索在0℃下氮气干燥的合适的干燥时间，如下：
以上试验的干燥样品为10g，干燥方式为氮气干燥，干燥温度为0℃。干燥时间为8h时，无降解杂质产生，但水分残留>2%，不合格。干燥时间为12h时，无降解杂质产生，水分残留<2%，合格。干燥时间为24h时，无降解杂质产生，水分残留<2%，合格。综合考虑能源消耗等因素，选择12小时为最佳干燥时间。
以上干燥试验均为g级的小试试验，为了验证本发明也同样适合于kg级的中试放大试验，适合工业化生产，本发明研发人员进行了如下试验：
以上三批样品均为1kg，干燥方法为氮气干燥，干燥温度为0℃，干燥时间为12h。
本发明技术方案在干燥过程中，不仅能将水分残留量控制在2%以内，还能在干燥过程中保证无降解杂质的产生，不仅适用于g级的小试，也适用于kg级的中试放大试验，说明本方法适合工业化生产，为工业化生产符合中国药典标准的依维莫司带来了全新的方法。
具体实施例
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMBDMSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
EA 乙酸乙酯
DCM 二氯甲烷
(TfO)2O 三氟甲磺酸酐
DME 二甲醚
实施例1
步骤一：中间体1的制备
10L反应瓶搅拌加入4.67kg 乙二醇，3.70kg DIPEA，搅拌滴加1.69kg DMBDMSCl，室温反应4h。TLC反应完毕后EA萃取，饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，脱溶。
步骤二：中间体2的制备
30L反应釜，氮气保护，加入8.34kg DCM，搅拌加入1.94kg BP097b01，加入1.84kg DIPEA，降温至-20℃缓慢滴加3.17kg (TfO)2O，滴加完毕后反应1h。TLC反应完毕，反应液10℃脱溶后用石油醚刷硅胶垫，脱溶。
步骤三：BP097b03
30L反应釜氮气保护，加入8.35kg 甲苯，搅拌加入1.94kg BP097a03，加入1.35kg DME，搅拌升温至65℃，加入0.575kg DIPEA和1.2kg BP097b03，65℃反应2h后加入0.575kg DIPEA和1.2kg BP097b03，再反应2h后降温至室温，搅拌过夜。TLC产物：原料=7:3 反应完毕。EA萃取水洗两边，饱和食盐水洗一遍，干燥脱溶后，柱层析，得产物和回收原料。
30L反应釜加入20kg 庚烷，加入1.34kg EA搅拌加入1.37kg BP097b03粗品，升温至65℃溶解后降温析出过滤，固体晾干。
步骤三：BP097a
5L反应瓶，氮气保护加入0.82kg BP097b03，加入4.17kg 甲醇溶清后，降温至-10℃，搅拌滴加0.82kg 1N-HCl滴加完保温反应过夜。HPLC检测反应完毕。将反应液滴加入20kg水中，固体析出，过滤，滤饼用水淋洗，固体取出于-20℃保存。制备HPLC精制，处理后得到0.5kg纯品用0.835kg乙醇溶解后，滴加入5kg纯化水中，析出过滤，固体氮气0℃干燥12h。