1.具有提高的稳定性的抗-因子D抗体变体,其包含在参比抗-因子D抗体的高变区(HVR)内的至少一个靶天冬氨酸(D或Asp)残基的置换,其中所述靶Asp残基被鉴定为倾向于异构化并且所述置换是Asp至谷氨酸(E或Glu),并且其中当与所述参比抗-因子D抗体相比时,所述抗-因子D抗体变体显示提高的稳定性而不显著丧失因子D结合亲和力。
2.根据权利要求1所述的抗体变体,其中所述Asp残基在Asp-Xaa基序内,其中Xaa是Asp、Gly、His、Ser或Thr。
3.根据权利要求2所述的抗体变体,其中所述靶Asp残基是Asp-Asp基序中的第一个Asp。
4.根据权利要求1所述的抗体变体,其中所述变体还包含丝氨酸(S或Ser)对参比抗-因子D抗体的HVR内的另外的至少一个Asp残基的置换,其中所得的变体与所述参比抗-因子D抗体相比时具有更低的负电荷和显示提高的溶解性。
5.根据权利要求1所述的抗体变体,其中所述变体还包含一个或多个对参比抗-因子D抗体的HVR内的有脱酰胺倾向的天冬酰胺(N或Asn)残基的Ser置换。
6.根据权利要求1所述的抗体变体,其中所述参比抗-因子D抗体包含SEQ ID NO:3的轻链可变结构域序列。
7.根据权利要求6所述的抗体变体,其还包含SEQ ID NO:4的重链可变结构域序列。
8.根据权利要求7所述的抗体变体,其中所述参比抗-因子D抗体包含SEQ ID NO:1的轻链序列和SEQ ID NO:2的重链序列。
9.根据权利要求8所述的抗体变体,其中所述变体包含SEQ ID NO:11的轻链HVR1(HVR-L1)序列和SEQ ID NO:12的重链HVR2(HVR-H2)序列。
10.根据权利要求9所述的抗体变体,其还包含SEQ ID NO:13的轻链HVR3(HVR-L3)序列。
11.根据权利要求8所述的抗体变体,其中所述变体包含SEQ ID NO:14的轻链HVR1(HVR-L1)序列和SEQ ID NO:12的重链HVR2(HVR-H2)序列。
12.根据权利要求11所述的抗体变体,其还包含SEQ ID NO:15的重链HVR3(HVR-H3)序列。
13.抗-因子D抗体变体,其包含在参比抗-因子D抗体的HVR内的一个或多个位置的置换,其中所述参比抗-因子D抗体包含以下:包含序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO:5)的轻链HVR-1,包含序列GGNTLRP(SEQ ID NO:6)的轻链HVR-2,包含序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO:7)的轻链HVR-3,包含序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO:8)的重链HVR-1,包含序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ ID NO:9)的重链HVR-2,和包含序列EGGVNN(SEQ ID NO:10)的重链HVR-3,并且其中所述置换是以下的一个或多个:(a)在SEQ ID NO:5的位置5处的氨基酸是S(SEQ ID NO:22中公开的a、b和c);(b)在SEQ ID NO:5的位置7处的氨基酸是E;(c)在SEQ ID NO:5的位置8处的氨基酸是S;(d)在SEQ ID NO:9的位置13处的氨基酸是E(SEQ ID NO:23);(e)在SEQ ID NO:7的位置4处的氨基酸是E(SEQ ID NO:24);或(f)在SEQ ID NO:10的位置5处的氨基酸是S(SEQ ID NO:25)。
14.根据权利要求13所述的抗体变体,其中所述抗体变体包含在其中的置换(b)-(d)。
15.根据权利要求13所述的抗体变体,其中所述抗体变体包含在其中的置换(b)-(e)。
16.根据权利要求13所述的抗体变体,其中所述抗体变体包含在其中的置换(a)-(d)。
17.根据权利要求13所述的抗体变体,其中所述抗体变体包含在其中的置换(a)-(d)和(f)。
18.抗-因子D抗体,其包含SEQ ID NO:16、18或19的轻链可变结构域氨基酸序列。
19.抗-因子D抗体,其包含SEQ ID NO:17或20的重链可变结构域氨基酸序列。
20.根据权利要求18所述的抗-因子D抗体,其还包含SEQ ID NO:17或20的重链可变结构域氨基酸序列。
21.根据权利要求20所述的抗-因子D抗体,其中所述轻链可变结构域氨基酸序列是根据SEQ ID NO:19并且所述重链可变结构域氨基酸序列是根据SEQ ID NO:17。
22.根据权利要求20所述的抗-因子D抗体,其中所述轻链可变结构域氨基酸序列是根据SEQ ID NO:19并且所述重链可变结构域氨基酸序列是根据SEQ ID NO:20。
23.抗-因子D抗体,其具有可变轻链和可变重链,所述可变轻链包含具有SEQ ID NO:11或14的序列的HVR-L1,具有SEQ ID NO:6的序列的HVR-L2,和具有SEQ ID NO:7或13的序列的HVR-L3;所述可变重链包含具有SEQ ID NO:8的序列的HVR-H1,具有SEQ ID NO:9或12的序列的HVR-H2,和具有SEQ ID NO:10或15的序列的HVR-H3。
24.根据权利要求23所述的抗-因子D抗体,其具有可变轻链和可变重链,所述可变轻链包含具有SEQ ID NO:14的序列的HVR-L1,具有SEQ ID NO:6的序列的HVR-L2,和具有SEQ IDNO:7的序列的HVR-L3;所述可变重链包含具有SEQ ID NO:8的序列的HVR-H1,具有SEQ ID NO:12的序列的HVR-H2,和具有SEQ ID NO:10的序列的HVR-H3。
25.根据权利要求23所述的抗-因子D抗体,其具有可变轻链和可变重链,所述可变轻链包含具有SEQ ID NO:14的序列的SEQ ID NO:HVR-L1的HVR-L1序列,具有SEQ ID NO:6的序列的HVR-L2,和具有SEQ ID NO:7的序列的HVR-L3;所述可变重链包含具有SEQ ID NO:8的序列的HVR-H1,具有SEQ ID NO:12的序列的HVR-H2,和具有SEQ ID NO:15的序列的HVR-H3。
26.抗-因子D抗体,其具有轻链和重链,所述轻链具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列,所述重链具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列。
27.抗-因子D抗体,其具有轻链和重链,所述轻链具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列,所述重链具有SEQ ID NO:29的氨基酸序列。
28.抗-因子D抗体,其具有轻链和重链,所述轻链具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列,所述重链具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列。
29.抗-因子D抗体,其具有轻链和重链,所述轻链具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列,所述重链具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列。
30.抗-因子D抗体,其具有轻链和重链,所述轻链具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列,所述重链具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列。
31.抗-因子D抗体,其具有轻链和重链,所述轻链具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列,所述重链具有SEQ ID NO:33的氨基酸序列。
32.不具有可检测的Asp异构化的抗-因子D抗体变体,其通过包括以下的方法制备:(a)鉴定在参比抗-因子D抗体的HVR内的一个或多个倾向于Asp异构化的Asp残基;(b)用Glu置换步骤(a)中鉴定的Asp残基;(c)针对Asp异构化筛选所得的候选变体;和(d)选择不具有可检测的Asp异构化的那些变体。
33.根据权利要求32所述的抗体变体,其中所述方法还包含(e)鉴定在参比抗-因子D抗体的HVR内的一个或多个倾向于脱酰胺的Asn残基;(f)用Ser置换步骤(e)中鉴定的Asn残基;(g)针对脱酰胺筛选所得的候选变体;和(h)选择具有减少的或消除的脱酰胺的那些变体。
34.根据权利要求32所述的抗体变体,其中所述方法还包含(e)选择在参比抗-因子D抗体的HVR内的一个或多个带负电的氨基酸残基D或E;(f)用Ser置换步骤(e)中选择的残基;(g)针对溶解性筛选所得的候选变体;和(h)选择与所述参比抗-因子D抗体相比具有提高的溶解性的那些变体。
35.根据权利要求32所述的抗体变体,其中所述方法还包含在所述参比抗体的HVR内的另外的置换,由此所得的变体在保持结合亲和力的同时具有提高的稳定性。
36.药物制剂,其包含根据权利要求1-35中任一项所述的抗体或抗体变体。
37.根据权利要求36所述的药物制剂,其中所述抗体变体的浓度为至少100mg/ml。
38.根据权利要求36所述的药物制剂,其中所述抗体变体的浓度为至少200mg/ml。
39.根据权利要求36所述的药物制剂,其中所述抗体变体的浓度为至少300mg/ml。
40.根据权利要求36所述的药物制剂,其中所述抗体变体的浓度为至少500mg/ml。
41.用于眼部递送的长效递送设备,其包含权利要求36的药物制剂和用于将所述制剂以在玻璃体内的方式递送至患者的装置,由此所述制剂在延长的时间期间在位点保持有效。
42.权利要求36的制剂或权利要求41的设备用于制备药物的用途,所述药物用于治疗补体相关病症。
43.根据权利要求42所述的用途,其中所述补体相关病症是眼病。
44.根据权利要求43所述的用途,其中所述眼病选自由以下各项组成的组:年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病、脉络膜新血管形成(CNV)、葡萄膜炎、糖尿病黄斑水肿、病理性近视、希佩尔-林道病、眼的组织胞浆菌病、视网膜中央静脉闭塞(CRVO)、角膜新血管形成和视网膜新血管形成。
45.根据权利要求44所述的用途,其中所述眼病是中期干性形式AMD或地图样萎缩(GA)。
46.组合物,其包含因子D拮抗剂和HTRA1拮抗剂。
47.权利要求46的组合物,其中所述因子D拮抗剂是抗-因子D抗体。
48.权利要求46或47的组合物,其中所述HTRA1拮抗剂是抗-HTRA1抗体。
49.权利要求46-48中任一项的组合物,其中所述抗-因子D抗体是权利要求1-31中任一项的抗-因子D抗体。
50.包含因子D拮抗剂和HTRA1拮抗剂的组合物用于治疗补体相关病症的用途。
51.根据权利要求44所述的用途,其中所述补体相关病症是眼病。
52.治疗人受试者中补体相关病症的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的第一治疗化合物和有效量的第二治疗化合物。
53.权利要求46的方法,其中所述第一和第二治疗化合物被同时施用。
54.权利要求52的方法,其中所述第一和第二治疗化合物被作为单个组合物施用。
55.权利要求52的方法,其中所述第一和第二治疗化合物作为不同的组合物被施用。
56.权利要求52的方法,其中所述第一和第二化合物被相继施用。
57.权利要求52的方法,其中所述第一治疗化合物是因子D拮抗剂。
58.权利要求52或57的方法,其中所述第二治疗化合物是HTRA1拮抗剂。