用于抗体靶定p因子的组合物和方法

用于抗体靶定p因子的组合物和方法
【专利摘要】本发明涉及结合补体P因子的抗体或其抗原结合片段及其用途，以及抗P因子抗体与结合补体组分5(C5)的抗体或其抗原结合片段的组合。
【专利说明】用于抗体靶定P因子的组合物和方法
[0001] 发明背景
[0002] 年龄相关性黄斑变性（AMD)是进行性疾病并且是年龄为65及以上美国老年人中 视觉丧失和失明的主要原因。AMD主要影响黄斑；其为视网膜的一部分，负责阅读或开车所 需要的高视敏度。大多数AMD患者遭受疾病早期阶段，其特征在于存在称为脉络膜小疣的 细胞外视网膜沉积物。脉络膜小疣是细胞碎片、炎症介质和细胞外基质组分的细胞外视网 膜沉积物。AMD的晚期阶段表现为干涩形式或湿润形式，两者均与视觉丧失相关。干涩AMD， 也称为地图样萎缩，在眼底镜检上呈现为清晰划定的区域，其对应于视网膜色素上皮细胞 (RPE)损失的局部区域。湿润AMD与脉络膜的新血管化相关，引起Bruch' s膜完整性的丧 失和视网膜中脉管生长，在所述视网膜中可以经常出血。这种渗漏引起对视网膜细胞的永 久性损伤，它们相继死亡的,并在中央视觉区产生盲点。
[0003] 人先天性系统由补体途径组成。补体途径作用于防御化脓性细菌感染，桥接先天 性和适应性免疫；并去除免疫复合体的产物和炎性损伤。补体是在血浆和细胞表面参与级 联反应的多于30种蛋白质的系统。补体系统及其补体组分参与多种免疫过程。例如，补体 C5b-9复合体，也称为末端复合体或膜攻击复合体（MAC)，通过诱导膜通透性损伤而在细胞 死亡中起重要作用。
[0004] 存在三种已知的补体激活途径：经典途径、凝集素途径和备选途径。所有三种途径 导致C3被C3转化酶切割，随后C5被C5转化酶切割，释放C3a、C5a和C5b。P因子是补体 旁路途径的关键调节因子。提出其在体内具有两种主要的功能。首先，P因子通过结合转 化酶的C3b而稳定C3和C5转化酶并由此延长C3转化酶的半衰期。其次，P因子可以通过 附着到细胞表面并充当其上可以形成转化酶的模板来决定哪种细胞将被裂解，导致补体旁 路途径的激活和细胞的裂解。
[0005] 近期工作已经证明，补体组分C3和C5是AMD患者中脉络膜小疣的主要成分。 Mulling, R.F.等（2000)FASEB J 14,835-46。已经推测它们以及膜攻击复合体（MAC)C5b-9 和其它急性期反应蛋白在脉络膜小疣上RPF细胞中的存在涉及可激发补体激活和MAC形成 的过程。Johnson,L等（2001)Exp Eye Res 73,887-896。因此，越来越多的证据表明，补体 组分不仅仅是先天性免疫的介体。
[0006] 已经建议营养干预用于抑制干涩AMD发展成湿润AMD。目前，仅FDA批准的湿 润AMD的治疗包括光动力学疗法（PDT)、抗VEGF适体，如pegaptanib，和抗VEGF抗体 ranibizumab。这些药物或疗法通常向已患有重大视觉丧失的患者施用。
[0007] 仍然需要开发AMD，特别是干涩AMD的有效治疗，来替换或补充目前的治疗。尤其 是，需要可以提供早期检测、预防或恢复视觉丧失的治疗。
[0008] 发明概沭
[0009] 本发明涉及分离的抗体，或其抗原结合片段，其结合人或猕猴P因子，其中所述抗 体结合TSR5结构域（SEQ ID N0:406)。例如，本文所述的抗体或抗原结合片段结合包含 SEQ ID N0:407的序列的TSR5结构域的区域，更特别地所述抗体还结合包含氨基酸序列 KSISC(SEQ ID N0:408)的P因子TSR5结构域的区域。在某些实施方案中，所述分离的抗体 或其抗原结合片段结合包含SEQ ID N0:407的氨基酸序列的P因子表位。在其他实施方案 中，所述分离的抗体或其抗原结合片段结合包含SEQ ID N0:408的氨基酸序列的P因子表 位。
[0010] 本文所述的分离的抗体或抗原结合片段以小于或等于1. 2nM的KD结合P因子。 例如，本文所述的分离的抗体或抗原结合片段可以以小于或等于1. InM、小于或等于InM、 小于或等于600pM、小于或等于500pM、小于或等于400pM、小于或等于300pM、小于或等于 200pM、小于或等于ΙΟΟρΜ、小于或等于75pM、小于或等于50pM、小于或等于40pM、小于或等 于30pM、小于或等于20pM或小于或等于10pM的KD结合人或猕猴P因子。
[0011] 可以通过溶液平衡滴定（SET)确定本文所述的分离的抗体和抗原结合片段的结 合亲和力。用于SET的方法为本领域所知并在下文中进一步详细描述。或者，可以通过 Biacore测定确定本文所述的分离的抗体或片段的结合亲和力。用于Biacore动力学测定 的方法为本领域所知并在下文中进一步详细描述。
[0012] 本文所述的分离的抗体和抗原结合片段可以用于抑制补体旁路途径。例如，如通 过体外溶血测定所测定，分离的抗体或其抗原结合片段可以以小于或等于25nm、小于或等 于20nM、小于或等于16nM、小于或等于15nM、小于或等于14nM、小于或等于13nM、小于或等 于12nM、小于或等于llnM、小于或等于10nM、小于或等于9nM、小于或等于8nM、小于或等于 7nM的IC50抑制所述补体旁路途径。更特别地，如通过体外溶血测定所测定，本文所述的分 离的抗体或其抗原结合片段可以以小于或等于16nm或小于或等于9nM的IC50抑制所述补 体旁路途径。
[0013] 如通过体外C3b沉积测定所测定，本文所述的分离的抗体或其抗原结合片段可以 以小于或等于l〇nm、小于或等于7nM、小于或等于6nM、小于或等于5nM、小于或等于4nM、小 于或等于3nM、小于或等于2nM、小于或等于InM、小于或等于15nM、小于或等于InM、小于或 等于0. 5nM、或小于或等于0. InM的IC50抑制所述补体旁路途径。更特别地，如通过体外 C3b沉积测定所测定，本文所述的分离的抗体或其抗原结合片段可以以小于或等于3nm、或 小于或等于2nM的IC50抑制所述补体旁路途径。
[0014] 如通过补体膜攻击复合体的沉积测定，本文所述的分离的抗体或其抗原结合片段 可以以小于或等于25nm、小于或等于20nM、小于或等于15nM、小于或等于10nM、小于或等于 9nM、小于或等于8nM、小于或等于7nM、或小于或等于6nM的IC50抑制所述补体旁路途径。 更特别地，如通过补体膜攻击复合体的沉积测定，本文所述的分离的抗体或其片段可以以 小于或等于25nM、或小于或等于7. 5nM的IC50抑制所述补体旁路途径。
[0015] 如通过C3a的产生测定，本文所述的分离的抗体或其抗原结合片段可以以小于或 等于80nM、小于或等于50nM、小于或等于45nM、或小于或等于35nM的IC50抑制所述补体旁 路途径。
[0016] 如通过iC3b的产生测定，本文所述的分离的抗体或其抗原结合片段还可以以小 于或等于80nM、小于或等于50nM、小于或等于45nM、或小于或等于35nM的IC50抑制所述补 体旁路途径。
[0017] 如通过C5a的产生测定，本文所述的分离的抗体或其抗原结合片段还可以以小于 或等于80nM、小于或等于50nM、小于或等于45nM、或小于或等于35nM的IC50抑制所述补体 旁路途径。
[0018] 如通过C5b的产生测定，本文所述的分离的抗体或其抗原结合片段还可以以小于 或等于80nM、小于或等于50nM、小于或等于45nM、或小于或等于35nM的IC50抑制所述补体 旁路途径。
[0019] 如通过C3a、C3b、iC3b、C5a和/或C5b的产生的减少测定，本文所述的分离的抗 体或其抗原结合片段还可以通过去稳定和/或阻断C3和/或C5转化酶的活性来抑制所述 补体旁路途径。
[0020] 本文所述的分离的抗体或其抗原结合片段还可以以小于或等于80nM、小于或等于 50nM、小于或等于45nM、或小于或等于35nM的IC50抑制C5a的产生。
[0021] 所述分离的抗体或其抗原结合片段也可以阻断P因子结合C3a和/或防止P因子 结合细胞表面或DNA或寡核苷酸。
[0022] 本发明的另一方面包括分离的抗体或其抗原结合片段，其特异地结合人、猕猴、大 鼠和/或兔P因子。在其他方面，所述分离的抗体或抗原结合片段与表1中描述的抗体或 抗原结合片段竞争结合。
[0023] 本文所述的分离的抗体或其抗原结合片段可以是单克隆抗体、人或人源化抗体、 嵌合抗体、单链抗体、Fab片段、Fv片段、F(ab'）2片段、或ScFv片段和/或IgG同种型。
[0024] 本文所述的分离的抗体或其抗原结合片段还可以包括这样的构架，其中氨基酸已 经替换成来自各人VH或VL种系序列的抗体构架。
[0025] 本发明的另一方面包括具有表1中描述的Fabs的重链和轻链序列的分离的抗体 或其抗原结合片段。例如，分离的抗体或其抗原结合片段可以具有Fab NVS962、NVS963、 NVS964、NVS965、NVS966、NVS967、NVS962-G、NVS962-S、NVS962-T、NVS962-Q、NVS962-S31A、 NVS965-Q、NVS965-S、NVS965-T、NVS804、NVS805、NVS806、NVS807 或 NVS808 的重链和轻链 序列。
[0026] 本发明的其他方面包括具有表1中描述的Fabs的重链和轻链可变域序列的分 离的抗体或其抗原结合片段。例如，分离的抗体或其抗原结合片段可以具有Fab NVS962、 NVS963、NVS964、NVS965、NVS966、NVS967、NVS962-G、NVS962-S、NVS962-T、NVS962-Q、 NVS962-S31A、NVS965-Q、NVS965-S、NVS965-T、NVS804、NVS805、NVS806、NVS807 或 NVS808 的重链和轻链可变域序列。
[0027] 本发明还涉及分离的抗体或其抗原结合片段，其包括选自SEQ ID NOs 1、15、29、 43、57、71、85、99、113、127、141、155、169、183、197、211、225、239、253和267 的重链0?1;选 自 SEQ ID N0s:2、16、30、44、58、72、86、100、114、128、142、156、170、184、198、212、226、240、 254和268 的重链CDR2 ;和选自 SEQ ID N0s:3、17、31、45、59、73、87、101、115、129、143、157、 171、185、199、213、227、241、255和269的重链CDR3,其中所述分离的抗体或其抗原结合片 段结合人P因子。在另一方面，所述分离的抗体或其抗原结合片段进一步包括选自SEQ ID NOs 4、18、32、46、60、74、88、102、116、130、144、158、172、186、200、214、228、242、256 和 270 的轻链 CDR1;选自 SEQ ID NOs 5、19、33、47、61、75、89、103、117、131、145、159、173、187、 201、215、229、243、257和271的轻链CDR2;和选自SEQIDN0s6、20、34、48、62、76、90、104、 118、132、146、160、174、188、202、216、230、244、258 和 272 的轻链 CDR3。
[0028] 本发明还涉及分离的抗体或其抗原结合片段，其包括选自SEQ ID NOs 4、18、32、 46、60、74、88、102、116、130、144、158、172、186、200、214、228、242、256 和 270 的轻链 CDR1 ; 选自 SEQ ID NOs 5、19、33、47、61、75、89、103、117、131、145、159、173、187、201、215、229、 243、257和271 的轻链CDR2;和选自 SEQ ID NOs 6、20、34、48、62、76、90、104、118、132、146、 160、174、188、202、216、230、244、258和272的轻链CDR3,其中所述分离的抗体或其抗原结 合片段结合人P因子。
[0029] 本发明还涉及结合P因子的分离的抗体或其抗原结合片段，其具有HCDRUHCDR2、 HCDR3 和 LCDR1、LCDR2、LCDR3,其中 HCDR1、HCDR2、HCDR3 包含 SEQ ID NOs: 1、2、3,并且 LCDR1、LCDR2、LCDR3 包含 SEQ ID N0s:4、5、6 ;或 HCDR1、HCDR2、HCDR3 和 LCDR1、LCDR2、 LCDR3,其中 HCDR1、HCDR2、HCDR3 包含 SEQ ID NOs 15、16、17，并且1^0?1、1^0)1?2、1^0)1?3 包含 SEQ ID NOs: 18、19、20 ;或 HCDR1、HCDR2、HCDR3 和 LCDR1、LCDR2、LCDR3,其中 HCDR1、 HCDR2、HCDR3包含SEQIDN0s29、30、31，并且LCDRl、LCDR2、LCDR3包含SEQIDN0s:32、 33、34 ;或 HCDR1、HCDR2、HCDR3 和 LCDR1、LCDR2、LCDR3，其中 HCDR1、HCDR2、HCDR3 包含 SEQ ID NOs 43、44、45，并且LCDRl、LCDR2、LCDR3包含SEQIDN0s:46、47、48;或HCDRl、HCDR2、 HCDR3和LCDRl、LCDR2、LCDR3，其中HCDRl、HCDR2、HCDR3包含SEQIDN0s57、58、59，并且 LCDR1、LCDR2、LCDR3 包含 SEQ ID NOs: 60、61、62 ;或 HCDR1、HCDR2、HCDR3 和 LCDR1、LCDR2、 LCDR3,其中 HCDR1、HCDR2、HCDR3 包含 SEQ ID NOs 71、72、73，并且1^0?1、1^0)1?2、1^0)1?3包含 SEQ ID N0s:74、75、76 ;或 HCDR1、HCDR2、HCDR3 和 ^：01?1、^：01?2、^：01?3，其中！10)1?1、!10)1?2、 HCDR3 包含 SEQ ID NOs 85、86、87，并且LCDRl、LCDR2、LCDR3包含SEQIDN0s:88、89、90; 或 HCDR1、HCDR2、HCDR3 和 LCDR1、LCDR2、LCDR3，其中 HCDR1、HCDR2、HCDR3 包含 SEQ ID NOs 99、100、101，并且LCDRl、LCDR2、LCDR3包含SEQIDN0s:102、103、104;或HCDRl、HCDR2、 HCDR3和LCDRl、LCDR2、LCDR3，其中HCDRl、HCDR2、HCDR3包含SEQIDN0sll3、114、115，并 且 LCDR1、LCDR2、LCDR3 包含 SEQ ID NOs: 116、117、118 ;或 HCDR1、HCDR2、HCDR3 和 LCDR1、 LCDR2、LCDR3,其中 HCDR1、HCDR2、HCDR3 包含 SEQ ID NOs 127、128、129，并且1^0?1、1^0)1?2、 LCDR3 包含 SEQ ID N0s:130、131、132 ;或 HCDR1、HCDR2、HCDR3 和 LCDR1、LCDR2、LCDR3,其中 HCDRl、HCDR2、HCDR3包含SEQIDN0sl41、142、143，并且LCDRl、LCDR2、LCDR3包含SEQID NOs: 144、145、146 ;或 HCDR1、HCDR2、HCDR3 和 LCDR1、LCDR2、LCDR3，其中 HCDR1、HCDR2、HCDR3 包含SEQIDN0sl55、156、157，并且LCDRl、LCDR2、LCDR3包含SEQIDN0s:158、159、160 ; 或 HCDR1、HCDR2、HCDR3 和 LCDR1、LCDR2、LCDR3，其中 HCDR1、HCDR2、HCDR3 包含 SEQ ID NOs 169、170、171，并且LCDRl、LCDR2、LCDR3包含SEQIDN0s:172、173、174;或HCDRl、HCDR2、 HCDR3 和 LCDRl、LCDR2、LCDR3，其中HCDRl、HCDR2、HCDR3包含SEQIDN0sl83、184、185，并 且 LCDR1、LCDR2、LCDR3 包含 SEQ ID NOs: 186、187、188 ;或 HCDR1、HCDR2、HCDR3 和 LCDR1、 LCDR2、LCDR3，其中HCDRl、HCDR2、HCDR3包含SEQIDN0sl97、198、199，并且LCDRl、LCDR2、 LCDR3 包含 SEQ ID NOs: 200、201、202 ;或 HCDR1、HCDR2、HCDR3 和 LCDR1、LCDR2、LCDR3，其 中 HCDR1、HCDR2、HCDR3 包含 SEQ ID NOs 211、212、213，并且LCDR1、LCDR2、LCDR3包含SEQ ID N0s:214、215、216 ;或 HCDR1、HCDR2、HCDR3 和 1^0)1?1、1^0)1?2、1^0)1?3，其中！《1?1、!《1?2、 HCDR3包含SEQIDN0s 225、226、227，并且LCDRl、LCDR2、LCDR3包含SEQIDN0s:228、229、 230 ;或 HCDR1、HCDR2、HCDR3 和 LCDR1、LCDR2、LCDR3,其中 HCDR1、HCDR2、HCDR3 包含 SEQ ID NOs 239、240、241，并且LCDRl、LCDR2、LCDR3包含SEQIDN0s:242、243、244;或HCDRl、 HCDR2、HCDR3 和 LCDRl、LCDR2、LCDR3，其中HCDRl、HCDR2、HCDR3包含SEQIDN0s 253、254、 255，并且 LCDR1、LCDR2、LCDR3 包含 SEQ ID NOs: 256、257、258 ;或 HCDR1、HCDR2、HCDR3 和 LCDR1、LCDR2、LCDR3,其中 HCDR1、HCDR2、HCDR3 包含 SEQ ID NOs 267、268、269，并且1^0?1、 LCDR2、LCDR3包含SEQIDN0s:270、271、272。
[0030] 在本发明的一个实施方案中，所述分离的抗体或其抗原结合片段包括选自SEQ ID N0s:7、21、35、49、63、77、91、105、119、133、147、161、175、189、203、217、231、245、259 和 273 的重链可变域序列。在另一实施方案中，所述分离的抗体或抗原结合片段进一步包含轻链 可变域序列，其中所述重链可变域序列和轻链可变域序列组合形成对P因子的抗原结合位 点。在其他实施方案中，所述分离的抗体或抗原结合片段进一步包括选自SEQ ID N0s:8、 22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176、190、204、218、232、246、260 和 274 的轻链 可变域序列，其中所述分离的抗体或其抗原结合片段结合P因子。
[0031] 本发明还涉及分离的抗体或其抗原结合片段，其包括选自SEQ ID N0s:8、22、36、 50、64、78、92、106、120、134、148、162、176、190、204、218、232、246、260 和 274 的轻链可变域 序列，其中所述分离的抗体或其抗原结合片段结合人P因子。在一个实施方案中，所述分离 的抗体或抗原结合片段进一步包含重链可变域序列，其中所述轻链可变域序列和重链可变 域序列组合形成对P因子的抗原结合位点。
[0032] 在本发明的另一实施方案中，结合P因子的所述分离的抗体或其抗原结合片段可 以具有这样的重链和轻链可变域，其分别包含SEQ ID N0s:7和8 ;21和22 ;35和36 ;49和 50 ;63 和 64 ;77 和 78 ;91 和 92 ;104 和 105 ;118 和 119 ;132 和 133 ;146 和 147 ;160 和 161 ; 174 和 175 ;188 和 189 ;202 和 203 ;216 和 217 ;230 和 231 ;244 和 245 ;258 和 259 ;或 272 和273的序列。
[0033] 本发明进一步涉及分离的抗体或其抗原结合片段，其包括与选自SEQ ID N0s:7、 21、35、49、63、77、91、105、119、133、147、161、175、189、203、217、231、245、259 和 273 的序列 具有至少90%序列同一性的重链可变域，其中所述抗体结合P因子。一方面，所述分离的抗 体或其抗原结合片段还包括与选自SEQ ID NOs 8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、 162、176、190、204、218、232、246、260和274的序列具有至少95%序列同一性的轻链可变 域。
[0034] 在另一实施方案中，所述分离的抗体或其抗原结合片段可以包括与选自SEQ ID NOs 8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176、190、204、218、232、246、260 和 274 的序列具有至少90%序列同一性的轻链可变域，其中所述抗体结合P因子。
[0035] 在另一实施方案中，结合P因子的分离的抗体或其抗原结合片段可以具有包含 SEQ ID N0:9、23、37、51、65、79、93、107、121、135、149、163、177、191、205、219、233、247、261 或275的序列的重链。在其他实施方案中，所述分离的抗体还包括可以这样的轻链，其与 重链组合以形成人P因子的抗原结合位点。在其他实施方案中，所述分离的抗体或其抗原 结合片段包括这样的轻链，其具有包含SEQ ID N0:10、24、38、52、66、80、94、108、122、136、 150、164、178、192、206、220、234、248、262 或 276 的序列。
[0036] 本发明仍然进一步涉及分离的抗体或其抗原结合片段，其包括与选自SEQ ID NOs 9、23、37、51、65、79、93、107、121、135、149、163、177、191、205、219、233、247、261 和 275 的序 列具有至少90%序列同一性的重链，其中所述抗体结合P因子。一方面，所述分离的抗体 或其抗原结合片段还包括与选自 SEQ ID NOs 10、24、38、52、66、80、94、108、122、136、150、 164、178、192、206、220、234、248、262和276的序列具有至少95%序列同一性的轻链。
[0037] 本发明仍然进一步涉及分离的抗体或其抗原结合片段，其包括与选自SEQ ID NOs 9、23、37、51、65、79、93、107、121、135、149、163、177、191、205、219、233、247、261 和 275 的序 列具有至少90%序列同一性的轻链，其中所述抗体结合P因子。
[0038] 本发明还涉及组合物，其包含本文所述的分离的抗体或其抗原结合片段。以及与 药学上可接受的载体组合的抗体组合物。特别地，本发明进一步包括药物组合物，其包含表 1的抗体或其抗原结合片段，如例如抗体NVS962、NVS963、NVS964、NVS965、NVS966、NVS967、 NVS962-G、NVS962-S、NVS962-T、NVS962-Q、NVS962-S31A、NVS965-Q、NVS965-S、NVS965-T、 NVS804、NVS805、NVS806、NVS807或NVS808。本发明还涉及药物组合物，其包含表1的两种 或更多种分离的抗体或其抗原结合片段的组合。
[0039] 本发明还涉及包含这样的序列的分离的核酸，所述序列编码包括与选自SEQ ID N0s:7、21、35、49、63、77、91、105、119、133、147、161、175、189、203、217、231、245、259 和 273 的序列具有至少90 %序列同一性的重链可变域的多肽。
[0040] 本发明还涉及包含这样的序列的分离的核酸，所述序列编码包括与选自SEQ ID NOs 8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176、190、204、218、232、246、260 和 274 的序列具有至少90%序列同一性的轻链可变域的多肽。
[0041] 本发明还涉及包括本文所述一个或多个核酸分子的载体。
[0042] 本发明还涉及分离的宿主细胞，其包括编码上述抗体的重链的重组DNA序列，和 编码上述抗体的轻链的第二个重组DNA序列，其中所述DNA序列有效连接启动子，并能够在 宿主细胞中表达。期望抗体可以是人单克隆抗体。还期望宿主细胞是非人哺乳动物细胞。 [0043] 本发明还涉及抑制补体介导的细胞死亡的方法，其中所述方法包括使所述细胞与 有效量的组合物接触的步骤，所述组合物包含本发明所述的分离的抗体或其抗原结合片 段。期望细胞是人细胞。进一步期望细胞位于受试者内。仍然进一步期望受试者是人。
[0044] 本发明仍然进一步涉及在细胞中抑制补体旁路途径的方法，其中所述方法包括使 所述细胞与有效量的组合物接触的步骤，所述组合物包含本发明所述的分离的抗体或其抗 原结合片段。一方面，期望细胞是人细胞。进一步期望细胞位于受试者内。仍然进一步期 望受试者是人。
[0045] 本发明还涉及在细胞中抑制膜攻击复合体形成的方法，其中所述方法包括使所述 细胞与有效量的组合物接触的步骤，所述组合物包含本发明所述的分离的抗体或其抗原结 合片段。期望细胞是人细胞。进一步期望细胞位于受试者内。仍然进一步期望受试者是人。
[0046] 上述分离的抗体或其抗原结合片段中的任一种可以是单克隆抗体或其抗原结合 片段。
[0047] -方面，本发明提供第一种抗体或其抗原结合片段，其结合P因子，和第二种抗体 或其抗原结合片段，其结合C5,其中所述组合抑制补体旁路途径。一方面，所述第一种和第 二种抗体可以组合为组合物。
[0048] 该组合可以用于抑制眼睛炎症。眼睛炎症可以通过测定视网膜中的嗜中性粒细胞 积累和/或巨噬细胞募集来确定。
[0049] 一方面，该组合可以用于抑制视网膜中的嗜中性粒细胞积累，或视网膜中的巨噬 细胞募集。
[0050] -方面，该组合中结合P因子的抗体结合包含SEQ ID N0:408的P因子的区域。备 选或组合地，该抗体结合包含SEQ ID NO:407的P因子的区域。
[0051] 在其他方面，结合P因子和C5的抗体或其结合片段包括选自表1的第一种抗体或 抗原结合片段和选自表2的第二种抗体或抗原结合片段。一方面，所述第一种抗体或其抗 原结合片段与表1所述的抗体结合相同的表位，并且所述第二种抗体或其抗原结合片段与 表2所述的抗体结合相同的表位。
[0052] -方面，本发明提供第一种抗体或其抗原结合片段，其包含重链⑶Rl、2、3和轻 链CDR1、2、3,其选自a)如SEQ ID N0s:l、2和3中分别阐明的重链可变区HCDRUHCDR2 和HCDR3,和如SEQ ID N0s:4、5和6中分别阐明的轻链可变区IXDR1、IXDR2和IXDR3 ;b) 如SEQ ID NOs: 15、16和17中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID N0s:18、19和20中分别阐明的轻链可变区LCDRl、LCDR2和LCDR3;c)如SEQIDN0s:29、30 和31中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID N0s:32、33和34中分 别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ;d)如SEQ ID N0s:43、44和45中分别阐明的 重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID N0s:46、47和48中分别阐明的轻链可变 区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ;e)如SEQ ID N0s:57、58和59中分别阐明的重链可变区HCDR1、 HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID N0s:60、61和62中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和 LCDR3 ;f)如SEQ ID N0s:71、72和73中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:74、75和76中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ;g)如SEQ ID N0s:85、86和87中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID N0s:88、89 和90中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ;h)如SEQ ID N0s:99、100和101中 分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID NOs: 102、103和104中分别阐 明的轻链可变区IXDR1、IXDR2和IXDR3 ;i)如SEQ ID N0s:113、114和115中分别阐明的 重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID NOs: 116、117和118中分别阐明的轻链可 变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ;j)如SEQ ID NOs: 127、128和129中分别阐明的重链可变区 HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID NOs: 130、131和132中分别阐明的轻链可变区LCDR1、 LCDR2和LCDR3 ;k)如SEQ ID N0s:141、142和143中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和 HCDR3,和如SEQ ID NOs: 144、145和146中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; 1)如SEQ ID NOs: 155、156和157中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如 SEQ ID NOs: 158、159 和 160 中分别阐明的轻链可变区 LCDR1、LCDR2 和 LCDR3 ;m)如 SEQ ID NOs: 169、170和171中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID NOs: 172、 173和174中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3;n)如SEQ ID N0s:183、184和 185中分别阐明的重链可变区HCDRl、HCDR2和HCDR3，和如SEQIDN0s:186、187和188中分 别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ;〇)如SEQ ID NOs: 197、198和199中分别阐明 的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID N0s:200、201和202中分别阐明的轻链 可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3;p)如SEQ ID N0s:211、212和213中分别阐明的重链可变区 HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID N0s:214、215和216中分别阐明的轻链可变区LCDR1、 LCDR2和LCDR3 ;q)如SEQ ID勵8:225、226和227中分别阐明的重链可变区此01?1、!《1?2和 HCDR3,和如SEQ ID N0s:228、229和230中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; r)如SEQ ID N0s:239、240和241中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如 SEQ ID N0s:242、243 和 244 中分别阐明的轻链可变区 LCDR1、LCDR2 和 LCDR3;s)如 SEQ ID N0s:253、254和255中分别阐明的重链可变区HCDRl、HCDR2和HCDR3，和如SEQIDN0s:256、 257和258中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ;和t)如SEQ ID N0s:267、268 和269中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID N0s:270、271和272 中分别阐明的轻链可变区IXDR1、IXDR2和IXDR3,并且其中所述第二种抗体或其抗原结合 片段包含重链CDR1、2、3和轻链CDR1、2、3,其选自a)如SEQ ID N0s:410、411和412中分别 阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID N0s:413、414和415中分别阐明的 轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ;b)如SEQ ID N0s:426、427和428中分别阐明的重链 可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID N0s:429、430和431中分别阐明的轻链可变区 LCDR1、LCDR2 和 LCDR3;c)如 SEQ ID N0s:442、443 和 444 中分别阐明的重链可变区 HCDR1、 HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID NOs: 445、446和447中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和 LCDR3 ;d)如 SEQ ID N0s:426、458 和 428 中分别阐明的重链可变区 HCDR1、HCDR2 和 HCDR3， 和如SEQ ID N0s:429、430和459中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ;和e) 如SEQ ID N0s:470、471和472中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ 10勵8:473、474和475中分别阐明的轻链可变区1^0)1?1、1^0)1?2和1^0)1?3。
[0053] -方面，本发明涉及第一种和第二种抗体或其抗原结合片段（其可以组合为组合 物），其中所述第一种抗体或其抗原结合片段包括这样的重链和轻链可变区，其具有分别 与 SEQ ID N0s:7 和 8 ;SEQ ID N0s:21和 22 ;SEQ ID N0s:35 和 36 ;SEQ ID N0s:49 和 50 ; SEQ ID NOs :63 和 64 ;SEQ ID NOs :77 和 78 ;SEQ ID NOs :91 和 92 ;SEQ ID NOs :105 和 106; SEQ ID NOs:119 和 120 ;SEQ ID NOs:133 和 134 ;SEQ ID NOs:147和 148 ;SEQ ID NOs:161 和162;SEQIDN0s:175和176;SEQIDN0s:189和190 ;SEQIDN0s:203 和 204;SEQID NOs:217 和 218 ;SEQ ID NOs:231 和 232 ;SEQ ID NOs:245 和 246 ;SEQ ID NOs:259 和 260; 或SEQ ID N0s:273和274具有至少90%同一性的氨基酸序列；并且其中所述第二种抗体或 其抗原结合片段包括这样的重链和轻链可变区，其具有分别与SEQID NOs:416和417 ;SEQ ID NOs :432 和 433 ;SEQ ID NOs :448 和 449 ;SEQ ID NOs :460 和 461 ;或 SEQ ID NOs :476 和 477具有至少90%同一性的氨基酸序列。
[0054] -方面，本发明涉及第一种和第二种抗体或其抗原结合片段（其可以组合为组合 物），其中所述第一种抗体或其抗原结合片段包括这样的重链和轻链可变区，其具有分别选 自 SEQ ID N0s:7 和 8 ;SEQ ID N0s:21 和 22 ;SEQ ID N0s:35 和 36 ;SEQ ID N0s:49 和 50 ; SEQ ID NOs :63 和 64 ;SEQ ID NOs :77 和 78 ;SEQ ID NOs :91 和 92 ;SEQ ID NOs :105 和 106; SEQ ID NOs:119和 120 ;SEQ ID NOs:133 和 134 ;SEQ ID NOs:147 和 148 ;SEQ ID NOs:161 和162;SEQIDN0s:175和176;SEQIDN0s:189和190 ;SEQIDN0s:203 和 204;SEQID NOs:217 和 218 ;SEQ ID NOs:231和 232 ;SEQ ID NOs:245 和 246 ;SEQ ID NOs:259 和 260; 或SEQ ID N0s:273和274的氨基酸序列；并且其中所述第二种抗体或其抗原结合片段包 括这样的重链和轻链可变区，其具有分别选自SEQ ID NOs:416和417 ;SEQ ID NOs:432和 433 ;SEQ ID NOs :448 和 449 ;SEQ ID NOs :460 和 461 ;或 SEQ ID NOs :476 和 477 的氨基酸 序列。
[0055] 在其他方面，本发明包括第一种和第二种抗体或其抗原结合片段（其可以组合 为组合物），其中（a)所述第一种抗体或其抗原结合片段包括这样的重链可变区，其包含 SEQ ID N0:7、21、35、49、63、77、91、105、119、133、147、161、175、189、203、217、231、245、259 或273,并进一步包括轻链可变区，其中所述重链可变区和所述轻链可变区组合形成对P因 子的抗原结合位点，并且（b)其中所述第二种抗体或其抗原结合片段包括这样的重链可变 区，其包含SEQ ID勵:416、432、448、460或476，并进一步包括轻链可变区，其中所述重链 可变区和所述轻链可变区组合形成对C5的抗原结合位点。在其他方面，所述第一种抗体或 其抗原结合片段包括 SEQ ID N0:8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176、190、 204、218、232、246、260或274的轻链可变区序列，并且所述第二种抗体或其抗原结合片段 包括SEQ ID勵:417、433、449、461或477的轻链可变区序列。
[0056] 在其他方面，本发明包括第一种和第二种抗体或其抗原结合片段（其可以组合 为组合物），其中（a)所述第一种抗体或其抗原结合片段包括这样的轻链可变域，其包含 SEQ ID N0:8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176、190、204、218、232、246、260 或274,并进一步包括重链可变域，其中所述轻链可变域和所述重链可变域组合形成对P因 子的抗原结合位点，并且（b)其中所述第二种抗体或其抗原结合片段包括这样的轻链可变 域，其包含SEQ ID N0:417、433、449、461或477,并进一步包括重链可变域，其中所述轻链可 变域和所述重链可变域组合形成对C5的抗原结合位点。
[0057] -方面，本发明包括第一种和第二种抗体或其抗原结合片段（其可以组合为组合 物），其中（a)所述第一种抗体或其抗原结合片段包括SEQ ID N0:9、23、37、51、65、79、93、 107、 121、135、149、163、177、191、205、219、233、247、261 或 275 的重链，并进一步包括轻链， 其中所述重链和所述轻链组合形成对P因子的抗原结合位点，并且（b)其中所述第二种抗 体或其抗原结合片段包括SEQ ID N0:418、434、450、462或478的重链，并进一步包括轻链， 其中所述重链和所述轻链组合形成对C5的抗原结合位点。其他方面，所述第一种抗体或 其抗原结合片段包括 SEQ ID N0:10、24、38、52、66、80、94、108、122、136、150、164、178、192、 206、220、234、248、262或276的轻链，并且其中所述第二种抗体或其抗原结合片段包括SEQ ID N0:419、435、451、463 或 479 的轻链。
[0058] -方面，本发明包括第一种和第二种抗体或其抗原结合片段（其可以组合为组合 物），其中（a)所述第一种抗体或其抗原结合片段包括SEQ ID N0:10、24、38、52、66、80、94、 108、 122、136、150、164、178、192、206、220、234、248、262 或 276 的轻链，并进一步包括重链， 其中所述轻链和所述重链组合形成对P因子的抗原结合位点，并且（b)其中所述第二种抗 体或其抗原结合片段包括SEQ ID勵:419、435、451、463或479的轻链，并进一步包括重链， 其中所述轻链和所述重链组合形成对C5的抗原结合位点。
[0059] -方面，本发明包括第一种和第二种抗体或其抗原结合片段（其可以组合为组合 物），其中所述第一种抗体或其抗原结合片段包括这样的重链，其具有与SEQ ID N0:9、23、 37、51、65、79、93、107、121、135、149、163、177、191、205、219、233、247、261 或 275 具有至少 90%序列同一性的氨基酸序列，并进一步包括这样的轻链，其具有与SEQ ID N0:10、24、38、 52、66、80、94、108、122、136、150、164、178、192、206、220、234、248、262或276具有至少90% 序列同一性的氨基酸序列，并且其中所述第二种抗体或其抗原结合片段包括这样的重链， 其具有与SEQ ID勵:418、434、450、462或478具有至少90%序列同一性的氨基酸序列，并 进一步包括这样的轻链，其具有与SEQ ID N0:419、435、451、463或479具有至少90%序列 同一性的氨基酸序列。
[0060] 在其他方面，本发明包括第一种和第二种抗体或其抗原结合片段（其可以组合 为组合物），其中所述第一种抗体或其抗原结合片段包括这样的重链，其具有选自SEQ ID N0:9、23、37、51、65、79、93、107、121、135、149、163、177、191、205、219、233、247、261 或 275 的氨基酸序列，并进一步包括这样的轻链，其具有选自SEQ ID N0:10、24、38、52、66、80、94、 108、122、136、150、164、178、192、206、220、234、248、262 或 276 的氨基酸序列，并且其中所 述第二种抗体或其抗原结合片段包括这样的重链，其具有选自SEQ ID N0:418、434、450、 462或478的氨基酸序列，并进一步包括这样的轻链，其具有选自SEQ ID N0:419、435、451、 463或479的氨基酸序列。
[0061] 在其他方面，本发明包括第一种和第二种抗体或其抗原结合片段（其可以组合为 组合物），其中所述第一种抗体或其抗原结合片段包括这样的重链和轻链，其分别具有与 SEQ ID N0:9 和 10、23 和 24、37 和 38、51 和 52、65 和 66、79 和 80、93 和 94、107 和 108、121 和 122、135 和 136、149 和 150、163 和 164、177 和 178、191 和 192、205 和 206、219 和 220、 233和234、247和248、261和262或275和276具有至少90%序列同一性的氨基酸序列； 并且其中所述第二种抗体或其抗原结合片段包括这样的重链和轻链，其分别具有与SEQ ID 勵8:418和419、434和435;450和451;462和463;或478和479具有至少90%序列同一 性的氨基酸序列。
[0062] 在仍然其他方面，本发明包括第一种和第二种抗体或其抗原结合片段（其可以组 合为组合物），其中所述第一种抗体或其抗原结合片段包括这样的重链和轻链，其分别具 有选自 SEQ ID N0:9 和 10、23 和 24、37 和 38、51 和 52、65 和 66、79 和 80、93 和 94、107 和 108、121 和 122、135 和 136、149 和 150、163 和 164、177 和 178、191 和 192、205 和 206、219 和220、233和234、247和248、261和262或275和276的氨基酸序列；并且其中所述第二 种抗体或其抗原结合片段包括这样的重链和轻链，其分别具有选自SEQ ID N0s:418和419、 434和435 ;450和451 ;462和463 ;或478和479的氨基酸序列。
[0063] 本发明进一步涉及分离的核酸分子，其包含编码本文所述第一种和/或第二种抗 体或其抗原结合片段的核苷酸序列。该核酸序列可以包括在载体中，其可以依次包括在宿 主细胞中，一方面所述宿主细胞能够表达该核酸序列。
[0064] 本发明进一步涉及在受试者中治疗年龄相关性黄斑变性的方法，其包括向所述受 试者单独或组合为组合物施用有效量的第一种和第二种抗体或其抗原结合片段。所述受试 者可以是人。
[0065] 本发明进一步涉及在受试者中抑制补体旁路途径的方法，其包括向所述受试者单 独或组合为组合物施用有效量的第一种和第二种抗体或其抗原结合片段。所述受试者可以 是人。
[0066] 定义
[0067] 除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域中普通技术 人员通常理解的相同意思。
[0068] 如本文所用的术语"抗体"表示完整抗体及其任何抗原结合片段（即"抗原结合部 分"）或单链。完整抗体是包含通过二硫键相互连接的至少两条重（H)链和两条轻（L)链 的糖蛋白。每一重链包含重链可变区（本文缩写为VH)和重链恒定区。所述重链恒定区包 含三个结构域，CHI、CH2和CH3。每一轻链包含轻链可变区（本文缩写为VL)和轻链恒定 区。所述轻链恒定区包含一个结构域CL。VH和VL区可进一步细分成高变区，称为互补决 定区（CDR)，它们散布着称为构架区（FR)的更保守的区域。每一 VH和VL由以下面顺序从 氨基末端到羧基末端排列的三个CDR和四个FR组成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。 重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白与宿 主组织或因子，包括免疫系统的多种细胞（例如效应细胞）和经典补体系统的第一个组分 (Clq)的结合。
[0069] 如本文所用，术语抗体的"抗原结合部分"或"抗原结合片段"指完整抗体的一个或 多个片段，其保留与给定抗原（例如P因子）特异性结合的能力。可通过完整抗体的片段 进行抗体的抗原结合功能。术语抗体的抗原结合部分或抗原结合片段中包括的结合片段的 实例包括Fab片段，其为VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；F(ab) 2片段，其为包含 在铰链区通过二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；由VH和CH1结构域组成的Fd片段； 由抗体单条臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；单结构域抗体（dAb)片段（Ward等，1989 Nature 341:544-546)，其由VH结构域或VL结构域组成；和分离的互补决定区（CDR)。
[0070] 此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由单独的基因编码，但可使用重组方 法，通过人工肽接头将它们连接，所述人工肽接头使得它们能够制备成单条蛋白质链，其中 VL和VH区域配对形成单价分子（称为单链Fv(scFv);参见例如Bird等，1988 Science 242:423-426 ;和 Huston 等，1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883)。此类单链抗体包 括抗体的一个或多个抗原结合部分或片段。使用本领域技术人员已知的常规技术获得这些 抗体片段，并筛选所述片段，以与完整抗体相同的方式使用所述片段。
[0071] 抗原结合片段也可掺入到单结构域抗体、巨型抗体（maxibodies)、微型抗体 (minibodies)、胞内抗体、双抗体、三抗体、四抗体、v-NAR和bis-scFv (参见例如Hollinger 和 Hudson, 2005, Nature Biotechnology, 23, 9, 1126-1136)。抗体的抗原结合部分可移植到 基于多肽如III型纤连蛋白（Fn3)的支架中（参见美国专利号6, 703, 199,其描述了纤连蛋 白多肽单抗体体）。
[0072] 抗原结合片段可掺入到包含一对串联Fv区段（VH-CH1-VH-CH1)的单链分子中， 所述串联Fv区段与互补轻链多肽一起形成一对抗原结合区（Zapata等，1995 Protein Eng. 8 (10) : 1057-1062 ;和美国专利号 5, 641，870)。
[0073] 如本文所用，术语"亲和力"指抗体与抗原在单个抗原位点上相互作用的强度。在 每一抗原位点中，抗体"臂"的可变区与抗原在许多位点上通过弱的非共价力相互作用；相 互作用越多，亲和力越强。如本文所用，术语对IgG抗体或其片段（例如Fab片段）的"高 亲和力"指抗体对靶标抗原具有1(Γ 8Μ或更低、1(Γ9Μ或更低、或ΚΓ^Μ，或1(ΓηΜ或更低、或 1(Γ 12Μ或更低、或1(Γ13Μ或更低的KD。然而，高亲和力结合对其他抗体同种型可以变化。例 如，对IgM同种型的高亲和力结合指抗体具有loll或更低、1(Γ 8Μ或更低的KD。
[0074] 术语"氨基酸"指天然发生的和合成的氨基酸，以及与天然发生的氨基酸以相似方 式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然发生的氨基酸是由遗传密码编码的那些氨 基酸，以及稍后被例如羟脯氨酸、Υ -羧基谷氨酸和〇-磷酸丝氨酸修饰的那些氨基酸。氨基 酸类似物指这样的化合物，其与天然发生的氨基酸具有相同的基本化学结构，即与氢结合 的α碳、羧基、氨基和R基团，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲锍。此 类类似物具有修饰的R基团（例如，正亮氨酸）或修饰的肽骨架，但保留了与天然发生的氨 基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物指具有与氨基酸的一般化学结构不同结构的化合 物，但它以与天然发生的氨基酸类似的方式起作用。
[0075] 如本文所用，术语"结合特异性"指各抗体结合位点与仅一个抗原决定簇反应的能 力。
[0076] 短语"特异性（或选择性）结合"抗体（例如，P因子结合抗体）指决定近亲抗原 (例如人P因子或猕猴P因子）在蛋白质和其它生物产品的异质群体中的存在的结合反应。 短语"识别抗原的抗体"和"对抗原特异的抗体"在本文中可与术语"特异性结合抗原的抗 体"互换使用。
[0077] 术语"与黄斑变性相关的状况或病症"指许多状况中的任何一种，其中例如由于黄 斑细胞的降低生长、黄斑细胞（例如，RPE细胞）的增加死亡或重排、正常生物功能的丧失、 或这些事件的组合，视网膜黄斑变性或变得功能失调。黄斑变性导致细胞组织结构的完整 性和/或正常黄斑的细胞外基质丧失和/或黄斑细胞的功能丧失。黄斑变性相关病症的实 例包括AMD、北卡罗莱纳州的黄斑营养不良、Sorsby' S眼底营养不良、隐性黄斑营养不良、 模式营养不良、卵黄状黄斑变性、显性脉络膜小抚和malattia leventinese (放射型脉络膜 小疣）。所述术语还包括发生于黄斑功能失调和/或变性之前或之后的黄斑外改变。因此， 术语"黄斑变性相关的病症"还广泛地包括改变或损害黄斑完整性或功能的任何状况（例 如，对RPE或Bruch's膜的损害）。例如，该术语包括视网膜剥离、脉络膜视网膜变性、视网 膜变性、光感受器变性、RPE变性、粘多糖增多症、视杆一视椎营养不良、视椎一视杆营养不 良和视椎变性。
[0078] 术语"补体组分"、"补体蛋白质"或"补体组分蛋白质"指参与补体系统激活的分 子。经典途径组分包括例如，Clq、Clr、Cls、C4、C2、C3、C5、C6、C7、C8、C9和C5b-9复合体 (膜攻击复合体：MAC)。备选途径组分包括例如，B因子、D因子、Η因子、I因子和备解素。
[0079] 术语"受补体途径调节的细胞活性"包括由C5b_9攻击复合体、血管渗透性改变、 平滑肌细胞收缩和迁移、T细胞增殖、免疫粘附、树状突细胞、单核细胞、粒细胞和血小板凝 集、嗜中性粒细胞（PMN)和巨噬细胞的吞噬作用、迁移和激活引起的细胞损伤。
[0080] 此外，补体途径的激活导致补体途径内副产物引起的促炎症反应增加。与补体途 径激活相关的病症包括肾炎、哮喘、再灌注损伤、血液透析、类风湿性关节炎、全身性红斑狼 疮、牛皮癣、多发性硬化症、移植、阿尔茨海默氏病、aHUS、MPGN II或任何其他补体介导的 疾病。与黄斑变性相关的病症包括AMD、北卡罗莱纳州的黄斑营养不良、Sorsby' s眼底营 养不良、隐性黄斑营养不良、模式营养不良、卵黄状黄斑变性、显性脉络膜小抚和malattia leventinese (放射型脉络膜小疣）、黄斑功能失调和/或变性之前或之后的黄斑外改变、 视网膜剥离、脉络膜视网膜变性、视网膜变性、光感受器变性、RPE变性、粘多糖增多症、视 杆-视椎营养不良、视椎-视杆营养不良和视椎变性。
[0081] 术语"嵌合抗体"是这样的抗体分子，其中（a)恒定区或其部分被改变、替换或交 换，使得抗原结合位点（可变区）连接不同种类或改变种类、效应功能和/或物种的恒定 区，或赋予嵌合抗体新性质的完全不同的分子，例如酶、毒素、激素、生长因子、药物等；或 (b)可变区或其部分被具有不同或改变抗原特异性的可变区改变、替换或交换。例如，可通 过来自人免疫球蛋白的恒定区替换小鼠恒定区来修饰小鼠抗体。由于用人恒定区进行替 换，嵌合抗体在识别抗原中可保留其特异性，同时与最初的小鼠抗体相比，在人中具有降低 的抗原性。
[0082] 术语"P因子蛋白质"或"P因子抗原"或"P因子"可互换使用，并指不同物种中的 P因子蛋白质。例如，人P因子具有如表1 :SEQ ID N0:401中阐明的序列。可从Complement Tech，Tyler，TX获得人P因子。可从猕猴血清中纯化猕猴P因子（从Nakano等，（1986) J Immunol Meth〇ds90:77-83改编的方案）。来自其他物种的P因子蛋白质的实例提供于 表1、SEQ ID N0s:402、403、404或405以及P因子蛋白质结合结构域和片段（例如SEQ ID N0s:406、407或408)中。P因子在本领域中也称为"备解素"。
[0083] 术语"保守修饰的变体"应用到氨基酸和核酸序列。对于特定核酸序列，保守修饰 的变体指编码相同或基本相同氨基酸序列的那些核酸，或者其中所述核酸不编码氨基酸序 列，则指基本相同的序列。因为遗传密码的简并性，大量功能相同的核酸编码任何给定的蛋 白质。例如，密码子GCA、GCC、GCG和G⑶均编码氨基酸丙氨酸。因此，在每一位置上（其中 密码子确定丙氨酸），可将所述密码子改变成任何所述相应的密码子，而不改变所编码的多 肽。此类核酸变异是"沉默变异"，其为保守修饰变异的一种。本文编码多肽的每一核酸序 列也描述了所述核酸的每一种可能的沉默变异。本领域技术人员将认识到可修饰核酸中的 每一密码子（除了 AUG，其通常是甲硫氨酸的唯一密码子，和TGG，其通常是色氨酸的唯一密 码子），以产生功能上相同的分子。因此，在每一所述序列中暗含了编码多肽的核酸的每一 沉默变异。
[0084] 对于多肽序列，"保守修饰的变体"包括对多肽序列的各取代、缺失或添加，其导致 对氨基酸用化学上类似的氨基酸进行替换。提供功能上类似的氨基酸的保守替换表为本领 域所熟知。此类保守修饰变体除了并且不排斥本发明的多态性变体、种间同源物和等位基 因。以下8组含有彼此为保守替换的氨基酸：1)丙氨酸(A)、甘氨酸（G) ;2)天冬氨酸（D)，谷 氨酸（E) ;3)天冬酰胺（N)，谷氨酰胺（Q) ;4)精氨酸（R)，赖氨酸（K) ;5)异亮氨酸（I)，亮氨 酸（L)，甲硫氨酸（M)，缬氨酸（V) ;6)苯丙氨酸（F)，酪氨酸（Y)，色氨酸（W) ;7)丝氨酸（S)， 苏氨酸（T);和8)半胱氨酸（C)、甲硫氨酸（M)(参见例如，Creighton, Proteins (1984))。 在一些实施方案中，术语"保守序列修饰"用于指不显著影响或改变含有氨基酸序列的抗体 的结合特征的氨基酸修饰。
[0085] 术语"表位"表示能够特异性结合抗体的蛋白质决定簇。表位一般由分子的化学活 性表面基团，如氨基酸或糖侧链组成，并一般具有特定的三维结构特征，以及比电荷特征。 构象和非构象表位可以区分开，因为在变性溶剂的存在下失去与前者的结合，而不失去与 后者的结合。
[0086] 如本文所用，术语"人抗体"旨在包括具有可变区的抗体，在所述可变区中构架和 ⑶R区均来自人来源的序列。此外，如果抗体含有恒定区，所述恒定区也来自此类人序列，例 如人种系序列，或突变形式的人种系序列。本发明的人抗体可包括不由人序列编码的氨基 酸残基（例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变）。 [0087] 术语"人单克隆抗体"指具有可变区的显示单一结合特异性的抗体，在所述可变区 中构架和CDR区均来自人序列。在一个实施方案中，所述人单克隆抗体由杂交瘤产生，所述 杂交瘤包括从转基因非人动物，例如转基因小鼠中获得的B细胞，所述转基因非人动物具 有融合到无限增殖细胞中的包含人重链转基因和轻链转基因的基因组。
[0088] "人源化"抗体是保留非人抗体的反应性，而在人中具有更低免疫原性的抗 体。例如这可通过保留非人⑶R区并用它们的人类对应物替换抗体剩余部分（即，恒 定区以及可变区的构架部分）来实现。参见例如，Morrison等，？1"〇(：.似1:1.4〇3(1.3(3；[· USA, 81:6851-6855，1984 ;Morrison 和 Oi，Adv. Immunol. , 44:65-92, 1988 ；Verhoeyen 等，Science,239:1534-1536, 1988 ;Padlan,Molec. Immun. , 28:489-498, 1991 ;和 Padlan，Molec. Immun.，31:169-217, 1994。人工程化技术的其它实例包括，但不限于在US 5, 766, 886中公开的Xoma技术。
[0089] 在两条或更多核酸或多肽序列的上下文中，术语"相同的"或百分比"同一性"指 相同的两条或更多序列或子序列。当使用以下的序列比较算法或通过手工比对和视觉检查 测定，比较并比对在比较窗内或指定区域内用于最大对应时，如果两条序列具有特定百分 比（即，在特定区域上或当不指定时，在全长序列上60 %同一性，任选地65%、70%、75 %、 80 %、85 %、90 %、95 %或99 %同一性）的相同氨基酸残基或核苷酸，那么两条序列"基本相 同"。任选地，同一性存在于长度至少约50个核苷酸（或10个氨基酸）的区域，或更优选 地在长度至少100到500或1000或更多核苷酸（或20、50、200或更多氨基酸）的区域。
[0090] 对于序列比较，通常一条序列作为参考序列，测试序列与其进行比较。当使用序列 比较算法时，将测试和参考序列输入计算机，如果需要，指定子序列坐标，并指定序列算法 程序参数。可使用默认程序参数，或可指定可选参数。所述序列比较算法然后基于程序参 数计算测试序列相对于参考序列的百分比序列同一性。
[0091] 如本文所用，"比较窗口"包括参考选自20到600、一般约50到约200,更一般 约100到约150的任何一定数量相邻位置的区段，其中可在两条序列进行最佳比对后将 序列与相同数量相邻位置的参考序列进行比较。用于比较的序列比对方法为本领域所熟 知。例如通过Smith和Waterman(1970)Adv. Appl. Math. 2:482c的局部同源性算法，通过 Needleman 和 Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443, 1970 的同源性比对算法，通过搜索 Pearson 和 Lipman, Proc. Nat' 1. Acad. Sci. USA 85:2444, 1988的相似性方法，通过这些算法的计算机 化实现（Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr.，Madison, WI中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA)，或通过手工比对和视觉检查（参 见，例如 Brent 等，Current Protocols in Molecular Biology, John ffiley&Sons, Inc. (Ringbou编辑，2003))进行序列最佳比对用于比较。
[0092] 适合于测定百分比序列同一性和序列相似性的算法的两个实例是BLAST和BLAST 2.0 算法，其分别描述于 Altschul 等，Nuc. Acids Res. 25:3389-3402, 1977 ;和 Altschul 等，J. Mol. Biol. 215:403-410, 1990 中。用于进行 BLAST 分析的软件通过 National Center for Biotechnology Information公开获得。该算法包括首先通过鉴定查询序列中长度为W 的短字来鉴定高得分序列对（HSPs)，当在数据库序列中用相同长度的字比对时，所述短字 匹配或满足某一正值阈值得分T。T称为邻近字得分阈值（Altschul等，上文）。这些初始 邻近字命中作为起始搜索的种子，以发现含有它们的更长HSPs。只要可增加累积比对得分， 则沿每一序列的两个方向延伸字命中。对于核苷酸序列，使用参数M(对一对匹配残基的奖 赏得分；总>〇)和N(对错配残基的罚分；总〈0)计算累积得分。对于氨基酸序列，使用得分 矩阵来计算累积得分。当：所述累积比对得分从其最高达到值跌落X量；因一个或更多负得 分残基比对累积，所述累积比对得分到达零或以下；或到达任何一条序列的末端时，停止字 命中在每一方向上的延伸。BLAST算法参数W、T和X决定了比对的灵敏度和速度。BLASTN 程序（对于核苷酸序列）使用默认字长（W) 11、期望值（E) 10、M = 5、N = -4和两条链的比 较。对于氨基酸序列，BLASTP程序使用默认字长3,和期望值（E)10和BL0SUM62得分矩阵 (参见 Henikoff 和 Henikoff，Proc· Natl. Acad. Sci. USA 89:10915,1989)比对（B) 50、期望 值（E) 10、Μ = 5、N = -4和两条链的比较。
[0093] BLAST算法也进行两条序列之间相似性的统计学分析（参见例如，Karlin和 Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787, 1993)。BLAST 算法提供的一种相似性 测量是最小总和概率（P (N))，其提供两条核苷酸或氨基酸序列之间偶然发生匹配的概率的 指示。例如，如果测试核酸与参考核酸的比较中最小总和概率低于约〇. 2,更优选低于约 〇. 01，并最优选低于约〇. 001，那么认为核酸与参考序列相似。
[0094] 也可使用已经整合到ALIGN算法（版本2. 0)的E. Meyers和W. Miller (Comput. Appl.Bi〇Sci.，4:ll-17, 1988)的算法，使用PAM120加权残基表，空位长度罚分12和 空位罚分4测定两条氨基酸序列之间的百分比同一性。此外，可使用已经整合到GCG 软件包（可在万维网gcg. com上获得）中的GAP程序的Needleman和111118(311(工 Mol, Biol. 48:444-453, 1970)算法，使用Blossom 62矩阵或PAM250矩阵，以及空位加权 16、14、12、10、8、6或4和长度加权1、2、3、4、5或6来测定两条氨基酸序列之间的百分比同 一性。
[0095] 除了上文指出的序列同一性的百分比，两条核酸序列或多肽基本相同的另一指示 是第一条核酸编码的多肽与针对第二条核酸编码的多肽产生的抗体免疫交叉反应，如下文 描述。因此，多肽通常与第二条多肽基本相同，例如，其中两条肽仅因保守替换而不同。两 条核酸序列基本相同的另一指示是两个分子或其互补序列在严格条件下彼此杂交，如下文 描述。两条核酸序列基本相同的又一指示是可使用相同的引物来扩增所述序列。
[0096] 术语"抑制补体旁路途径"指P因子抗体干扰补体旁路途径激活的能力。特别地， "抑制"指如在细胞或受试者与本文所述的抗P因子抗体或其片段接触后通过本文所述的一 种或多种测定法（包括MAC形成、溶血测定法或C3b沉积测定法）所测定，备选补体激活相 对于对照在统计学上的显著降低（即，P〈〇. 05)。如本文所用，"抑制补体旁路途径"还可以 指在诊断患有下文所述年龄相关性黄斑变性的患者中利用本文所述的抗P因子抗体治疗 后视觉功能或视网膜解剖学上的临床相关改善。
[0097] 术语"分离的抗体"指抗体，其基本不含具有不同抗原特异性的其它抗体（例如， 特异性结合P因子的分离的抗体基本不含特异性结合除P因子外的抗原的抗体）。然而，特 异性结合P因子的分离的抗体可对其它抗原具有交叉反应性。此外，分离的抗体可基本不 含其它细胞物质和/或化学品。
[0098] 术语"同种型"指重链恒定区基因提供的抗体种类（例如，IgM、IgE、IgG如IgGl 或IgG4)。同种型也包括这些种类中一种的修饰形式，其中已经进行修饰以改变Fc功能，例 如来增强或减弱效应功能或与Fc受体的结合。
[0099] 如本文所用，术语"Kassoc"或"Ka"旨在指特定抗体-抗原相互作用的结合速率， 而如本文所用，术语"Kdis"或"Kd"旨在指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。如本文 所用，术语"KD"旨在指解离常数，其获得于Kd与Ka的比值（即Kd/Ka)并表达为摩尔浓度 (M)。可使用本领域熟知的方法测定抗体的K D值。用于测定抗体KD的方法包括使用生物传 感器系统如Biacore?系统测定表面等离振子共振，或通过溶液平衡滴定（set)测定溶液 中的亲和力。
[0100] 如本文所用，术语"单克隆抗体"或"单克隆抗体组合物"指单个分子组合物的抗 体分子的制剂。单克隆抗体组合物对特定表位显示单一结合特异性和亲和力。
[0101] 术语"核酸"本文与术语"多核苷酸"可互换使用，并指单链或双链形式的脱氧核 糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。所述术语包括含有已知核苷酸类似物或修饰的骨架残 基或键的核酸，其为合成的、天然发生的和非天然发生的，其与参考核酸具有相似的结合性 质，并且其以与参考核苷酸相似的方式进行代谢。此类类似物的实例包括，但不限于硫代磷 酸酯、氨基磷酸酯、甲基膦酸酯、手性-甲基膦酸酯、2-0-甲基核糖核苷酸、肽核酸（PNA)。
[0102] 除非另有指出，特定核酸序列也暗中包括其保守修饰的变体（例如简并密码子替 换）和互补序列，以及明确指出的序列。尤其是，如下文详细描述，可通过产生这样的序列 完成简并密码子替换，其中用混和碱基和/或脱氧肌苷残基替换一个或更多所选（或全部） 密码子的第三个位置（Batzer 等，Nucleic Acid Res. 19:5081，1991 ;0htsuka 等，J. Biol. Chem. 260:2605-2608, 1985 ;和 Rossolini 等，Mol. Cell. Probes 8:91-98, 1994)。
[0103] 术语"有效连接"指两个和更多多核苷酸（例如DNA)区段的功能关系。通常，所 述术语指转录调节序列与转录序列之间的功能关系。例如，如果启动子或增强子序列刺激 或调节编码序列在适当宿主细胞或其它表达系统中的转录，那么该启动子或增强子序列有 效连接编码序列。一般地，有效连接转录序列的启动子转录调节序列与转录序列在物理空 间上邻近，即它们是顺式作用。然而，一些转录调节序列，如增强子不需要与编码序列（增 强子增强其转录）在物理空间上邻近或位于其附近。
[0104] 如本文所用，术语"优化的"表示已经使用生产细胞或生物，一般是真核细胞，例如 毕赤酵母细胞、中国仓鼠卵巢细胞（CH0)或人细胞中优选的密码子改变核苷酸序列，以编 码氨基酸序列。将优化的核苷酸序列改造以完全或最大可能地保留起始核苷酸序列（其也 称为"亲本"序列）最初编码的氨基酸序列。已经改造了本文的优化序列以具有哺乳动物 细胞中优选的密码子。然而，本文也考虑其它真核细胞或原核细胞中这些序列的优化表达。 优化的核苷酸序列编码的氨基酸序列也称为优化的。
[0105] 术语"多肽"和"蛋白质"本文互换使用来指氨基酸残基的聚合物。所述术语应用 到氨基酸聚合物，其中一个或更多氨基酸残基是相应天然发生氨基酸的人工化学模拟物， 还应用到天然发生的氨基酸聚合物和非天然发生的氨基酸聚合物。除非另有指出，特定的 多肽序列也暗中包括其保守修饰的变体。
[0106] 如本文所用，术语"重组人抗体"包括通过重组方法制备、表达、产生或分离的所有 人抗体，如从对人免疫球蛋白基因转基因或转染色体的动物（例如小鼠）或从中制备的杂 交瘤中分离的抗体、从经转化以表达人抗体的宿主细胞，例如从转染瘤中分离的抗体、从重 组、组合人抗体库文中分离的抗体，和通过任何其它手段制备、表达、产生或分离的抗体，所 述手段包括将全部或部分人免疫球蛋白基因、序列剪切成其它DNA序列。此类重组人抗体 具有可变区，其中构架和CDR区均来自人种系免疫球蛋白序列。然而在某些实施方案中，此 类重组人抗体可进行体外诱变（或者，当使用人Ig序列转基因的动物时，进行体内体细胞 诱变），因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是当来自并与人种系VH和VL序列相关时 可能在体内人抗体种系所有组成成分中不天然存在的序列。
[0107] 术语"重组宿主细胞"（或简单地"宿主细胞"）指已经向其中引入重组表达载体 的细胞。应理解此类术语不仅旨在指特定受试者细胞，还指此细胞的后代。因为某些修饰 可能因突变或环境影响而在后代中出现，所以该后代实际上可能与亲本细胞不相同，但仍 然包括在本文所用术语"宿主细胞"的范围内。
[0108] 术语"受试者"包括人和非人动物。非人动物包括所有的脊椎动物（例如哺乳动物 和非哺乳动物），如非人灵长类（例如，猕猴）、绵羊、狗、奶牛、鸡、两栖动物和爬行动物。除 了指出时，术语"患者"或"受试者"本文可互换使用。如本文所用，术语" cyno "或"猕猴" 指称猴（Macaca fascicularis)。
[0109] 如本文所用，术语任何疾病或病症（即AMD)的"治疗（treating)"或"治疗 (treatment) "在一个实施方案中指改善疾病或病症（即，减缓或缓解疾病或减少疾病 的发展或其临床症状中的至少一种）。在另一实施方案中，"治疗（treating)"或"治疗 (treatment) "指减轻或改善至少一种物理参数，包括患者可能无法辨别的那些。在又一实 施方案中，"治疗（treating)"或"治疗（treatment)"指物理上（例如，可辨别症状的稳 定）、生理学上（例如身体参数的稳定）或两者上调节疾病或病症。在又一实施方案中，"治 疗（treating)"或"治疗（treatment)"指预防或延迟疾病或病症的开始、发展或进展。与 AMD相关的"预防"表示如下所述在处于所述恶化危险中的患者中防止或减缓视觉功能、视 网膜解剖学和/或AMD疾病参数恶化的任何行动。更特别地，AMD的"治疗"表示导致视觉 功能和/或视网膜解剖学改善或预防的任何行动。用于评估疾病治疗和/或预防的方法为 本领域所知并描述于下文中。
[0110] 术语"载体"旨在指能够转运已经连接另一多核苷酸的多核苷酸分子。一种类型 的载体是"质粒"，其指已经连接额外DNA片段的环形双链DNA环。另一类型的载体是病毒 载体，如腺相关病毒载体（AAV或AAV2)，其中额外的DNA区段可连接到病毒基因组内。某 些载体能够在其中引入载体的宿主细胞中进行自主复制（例如，具有细菌复制起点的细菌 载体和游离型哺乳动物载体）。其它载体（例如非游离型哺乳动物载体）可在引入宿主细 胞后整合到宿主细胞的基因组中，并由此与所述宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够 指导它们有效连接的基因的表达。此类载体本文称为"重组表达载体"（或简单地，"表达 载体")。一般而言，在重组DNA技术中有用的表达载体经常是质粒的形式。在本说明书中， "质粒"和"载体"可互换使用，因为质粒是载体的最常用形式。然而，本发明旨在包括此类 其它形式的表达载体，如病毒载体（例如，复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺伴随病毒）， 其起等同的功能。
[0111] 附图简沭
[0112] 图1描述了 P因子结合位点。图1A阐明了 P因子的TSR5结构域与TSR5序列片 段的相对位置：A、B、C和D。图1B显示了与小鼠序列比对的人TSR5序列。括号表示TSR5 的序列片段。图1C阐明了抗体结合TSR5的B区域。
[0113] 图2显示了溶血测定法的结果，其证明在20%人血清中补体旁路途径的抑制。
[0114] 图3显示了使用图2中描述的溶血测定法的数据产生的等效线图解。
[0115] 图4显示了与抗P因子和抗C5抗体单独和组合抑制相比，小鼠聚-1C模型中巨噬 细胞浸润的％抑制。
[0116] 图5显示了使用图4中描述的聚-1C结果的数据产生的等效线图解。
[0117] 发明详沭
[0118] 本发明部分基于特异性结合人和猕猴P因子的抗体分子的发现。本发明涉及全 长IgG格式的抗体及其抗原结合片段，如Fab片段（例如参见抗体NVS965-S、NVS962-S、 NVS804 和 NVS807)。
[0119] 因此，本发明提供特异性结合P因子（例如，人P因子、猕猴P因子、大鼠 P因子、 兔P因子）的抗体、药物组合物、产生方法，以及使用此类抗体和组合物的方法。
[0120] P因子抗体&抗原结合片段
[0121] 本发明提供特异性结合P因子的抗体。在一些实施方案中，本发明提供特异性结 合人、猕猴、大鼠和/或兔P因子的抗体。本发明的抗体包括，但不限于如实施例所述分离 的人单克隆抗体和Fabs。
[0122] 本发明提供特异性结合P因子蛋白（例如，人和/或猕猴P因子）的抗体，其中所 述抗体包含具有 SEQ ID N0:7、21、35、49、63、77、91、105、119、133、147、161、175、189、203、 217、231、245、259或273的氨基酸序列的￥!1结构域。本发明还提供特异性结合？因子蛋白 质的抗体，其中所述抗体包含具有下文表1中列出的VH CDRs任何一个的氨基酸序列的VH CDR。具体而言，本发明提供特异性结合P因子蛋白质（例如，人和/或猕猴P因子）的抗 体，其中所述抗体包含（或者，由以下组成）具有下文表1中列出的任何VH CDRs的氨基酸 序列的一个、两个、三个或更多个VH CDRs。
[0123] 本发明提供特异性结合P因子蛋白质的抗体，所述抗体包含具有SEQ ID N0:8、22、 36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176、190、204、218、232、246、260 或 274 的氨基酸 序列的VL结构域。本发明还提供特异性结合P因子蛋白质（例如，人和/或猕猴P因子） 的抗体，所述抗体包含具有下文表1中列出的VL CDRs任何一个的氨基酸序列的VL CDR。 具体而言，本发明提供特异性结合P因子蛋白质（例如，人和/或猕猴P因子）的抗体，所 述抗体包含（或者，由以下组成）具有下文表1中列出的任何VL CDRs的氨基酸序列的一 个、两个、三个或更多个VL⑶Rs。
[0124] 本发明的其他抗体包括这样的氨基酸，其已经被突变，但⑶R区与表1中所述的序 列中描述的CDR区仍然具有至少60、70、80、85、90或95百分比同一性。在一些实施方案中， 其包括突变氨基酸序列，其中当与表1中所述的序列中描述的CDR区相比时，在CDR区中已 经突变了不多于1、2、3、4或5个氨基酸。
[0125] 本发明还提供编码抗体的VH、VL、全长重链和全长轻链的核酸序列，所述抗体特异 性地结合P因子蛋白质（例如人和/或猕猴P因子）。可以优化该核酸序列用于在哺乳动 物细胞中表达（例如，表1显示了本发明抗体重链和轻链的优化核酸序列）。
[0126] 表1 P因子抗体、Fabs和P因子蛋白质的实例
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【权利要求】
1. 抗体或其抗原结合片段，其结合包含SEQ ID N0:408的P因子的区域。
2. 抗体或其抗原结合片段，其结合包含SEQ ID N0:407的P因子的区域。
3. 任一前述权利要求的抗体或抗原结合片段，如通过溶液平衡滴定所测定，所述抗体 或抗原结合片段以小于或等于1. 2nM的KD结合P因子。
4. 任一前述权利要求的抗体或抗原结合片段，其以小于或等于500pM的KD结合P因 子。
5. 任一前述权利要求的抗体或抗原结合片段，其以小于或等于200pM的KD结合P因 子。
6. 任一前述权利要求的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体结合人P因子。
7. 任一前述权利要求的抗体或抗原结合片段，其还结合猕猴、兔或大鼠 P因子。
8. 任一前述权利要求的分离的抗体或抗原结合片段，如通过体外溶血测定法所测定， 所述抗体或抗原结合片段进一步以小于或等于25nM的IC50抑制补体旁路途径。
9. 任一前述权利要求的分离的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体结合人P因子并如 通过体外溶血测定法所测定，以小于或等于16nM的IC50抑制补体旁路途径。
10. 任一前述权利要求的分离的抗体或其抗原结合片段，如通过体外C3b沉积测定法 所测定，所述抗体或其抗原结合片段进一步以小于或等于ΙΟηΜ的IC50抑制补体旁路途径。
11. 权利要求10的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体结合人P因子并如通过体外 C3b沉积测定法所测定，以小于或等于3nM的IC50抑制补体旁路途径。
12. 任一前述权利要求的分离的抗体或抗原结合片段，如通过体外MAC沉积测定法所 测定，所述抗体或其抗原结合片段进一步以小于或等于25nM的IC50抑制补体旁路途径。
13. 任一前述权利要求的分离的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体结合人P因子并 如通过体外MAC沉积测定所测定，以小于或等于25nM的IC50抑制补体旁路途径。
14. 任一前述权利要求的分离的抗体或抗原结合片段，如通过体外溶血测定所测定，所 述抗体或其抗原结合片段进一步以小于或等于25nM的IC50,如通过体外C3b沉积测定法所 测定，以小于或等于1〇ηΜ的IC50,并且如通过MAC沉积测定法所测定，以小于或等于25nM 的IC50抑制所述补体旁路途径。
15. 分离的抗体或其抗原结合片段，其结合P因子并与表1中描述的抗体竞争。
16. 分离的抗体或抗原结合片段，其结合P因子，所述抗体或抗原结合片段包含： a) 如SEQ ID NOs: 1、2和3中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID N0s:4、5和6中分别阐明的轻链可变区IXDR1、IXDR2和IXDR3 ; b) 如SEQ ID NOs: 15、16和17中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如 SEQ ID NOs: 18、19和20中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; c) 如SEQ ID N0s:29、30和31中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如 SEQ ID N0s:32、33和34中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; d) 如SEQ ID N0s:43、44和45中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如 SEQ ID N0s:46、47和48中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; e) 如SEQ ID N0s:57、58和59中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如 SEQ ID N0s:60、61和62中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; f) 如SEQ ID N0s:71、72和73中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如 SEQ ID N0s:74、75和76中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; g) 如SEQ ID N0s:85、86和87中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如 SEQ ID N0s:88、89和90中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; h) 如SEQ ID N0s:99、100和101中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID NOs: 102、103和104中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; i) 如SEQ ID N0s:113、114和115中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:116、117和118中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3; j) 如SEQ ID N0s:127、128和129中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:130、131和132中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; k) 如SEQ ID N0s:141、142和143中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID NOs: 144、145和146中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; l) 如SEQ ID NOs: 155、156和157中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID NOs: 158、159和160中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; m) 如SEQ ID N0s:169、170和171中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID NOs: 172、173和174中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; η)如SEQ ID N0s:183、184和185中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID NOs: 186、187和188中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; 〇)如SEQ ID NOs: 197、198和199中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:200、201和202中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; P)如SEQ ID N0s:211、212和213中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:214、215和216中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; q) 如SEQ ID N0s:225、226和227中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:228、229和230中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; r) 如SEQ ID N0s:239、240和241中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:242、243和244中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; s) 如SEQ ID N0s:253、254和255中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:256、257和258中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ;或 t) 如SEQ ID N0s:267、268和269中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:270、271和272中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3。
17. 任一前述权利要求的抗体或抗原结合片段，其包含这样的重链可变区和轻链可变 区，其具有分别与 SEQ ID N0s:7 和 8;SEQ ID N0s:21 和 22;SEQ ID N0s:35 和 36;SEQ ID N0s:49 和 50;SEQ ID N0s:63 和 64;SEQ ID N0s:77 和 78;SEQ ID N0s:91 和 92;SEQ ID NOs: 105 和 106 ;SEQ ID NOs: 119 和 120 ;SEQ ID NOs: 133 和 134 ;SEQ ID NOs: 147 和 148 ; SEQ ID N0s:161和 162;SEQ ID N0s:175和 176;SEQ ID N0s:189 和 190;SEQ ID N0s:203 和 204;SEQ ID N0s:217 和 218;SEQ ID N0s:231 和 232;SEQ ID N0s:245 和 246;SEQ ID NOs :259和260;或SEQ ID NOs :273和274具有至少90%同一性的氨基酸序列。
18. 分离的抗体或抗原结合片段，其包含重链可变区并进一步包含轻链可变区，所述 重链可变区包含 SEQ ID N0:7、21、35、49、63、77、91、105、119、133、147、161、175、189、203、 217、231、245、259或273，其中所述重链可变区和所述轻链可变区组合以形成对？因子的抗 原结合位点。
19. 分离的抗体或抗原结合片段，其包含轻链可变域并进一步包含重链可变域，所述 轻链可变域包含 SEQ ID N0:8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176、190、204、 218、232、246、260或274，其中所述轻链可变域和所述重链可变域组合以形成对P因子的抗 原结合位点。
20. 任一前述权利要求的分离的抗体或抗原结合片段，其中所述轻链可变域区包含SEQ ID N0:8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176、190、204、218、232、246、260 或 274。
21. 分离的抗体或抗原结合片段，其包含SEQ ID N0:9、23、37、51、65、79、93、107、121、 135、 149、163、177、191、205、219、233、247、261或275的重链，并进一步包含轻链，其中所述 重链和所述轻链组合形成对P因子的抗原结合位点。
22. 分离的抗体或抗原结合片段，其包含SEQ ID N0:10、24、38、52、66、80、94、108、122、 136、 150、164、178、192、206、220、234、248、262或276的轻链，并进一步包含重链，其中所述 轻链和所述重链组合形成对P因子的抗原结合位点。
23. 任一前述权利要求的分离的抗体或抗原结合片段，其中所述轻链包含SEQ ID NO:10、24、38、52、66、80、94、108、122、136、150、164、178、192、206、220、234、248、262 或 276。
24. 分离的抗体或抗原结合片段，其结合P因子，包含重链并进一步包含轻链，所述 重链具有与 SEQ ID N0:9、23、37、51、65、79、93、107、121、135、149、163、177、191、205、219、 233、247、261或275具有至少90 %序列同一性的氨基酸序列，所述轻链具有与SEQ ID N0:10、24、38、52、66、80、94、108、122、136、150、164、178、192、206、220、234、248、262 或 276 具有至少90 %序列同一性的氨基酸序列。
25. 分离的抗体或抗原结合片段，其结合P因子，包含这样的重链和轻链，其具有与SEQ ID N0:9 和 10、23 和 24、37 和 38、51 和 52、65 和 66、79 和 80、93 和 94、107 和 108、121 和 122、135 和 136、149 和 150、163 和 164、177 和 178、191 和 192、205 和 206、219 和 220、233 和234、247和248、261和262或275和276具有至少90 %序列同一性的氨基酸序列。
26. 任一前述权利要求的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体是人抗体、嵌合抗体、单 克隆抗体、单链抗体、Fab、Fab'、F(ab'） 2、Fv或scFv。
27. 任一前述权利要求的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体是IgG同种型。
28. 分离的核酸分子，其包含编码任一前述权利要求的抗体或片段的核苷酸。
29. 分离的核酸分子，其编码包含任一前述权利要求的重链可变区的多肽。
30. 任一前述权利要求的核酸分子，其中所述核酸与选自SEQ ID N0s:ll、25、39、53、 67、81、95、109、123、137、151、165、179、193、207、221、235、249、263 和 277 的序列具有至少 95 %的序列同一性。
31. 分离的核酸分子，其编码包含任一前述权利要求的轻链可变区的多肽。
32. 任一前述权利要求的核酸分子，其中所述核酸序列与SEQ ID N0:12、26、40、54、68、 82、96、110、124、138、152、166、180、194、208、222、236、250、264 和 278 具有95%序列同一 性。
33. 分离的核酸分子，其编码包含任一前述权利要求的重链的多肽。
34. 任一前述权利要求的核酸分子，其中所述核酸序列与SEQ ID N0:13、27、41、55、69、 83、 97、111、125、139、153、167、181、195、209、223、237、251、265 和 279 具有 95% 序列同一 性。
35. 分离的核酸分子，其编码包含任一前述权利要求的轻链的多肽。
36. 任一前述权利要求的核酸分子，其中所述核酸序列与SEQ ID N0:14、28、42、56、70、 84、 98、112、126、140、154、168、182、196、210、224、238、252、266 和 280 具有95%序列同一 性。
37. 载体，其包含权利要求28-36任何一项的核酸分子。
38. 分离的宿主细胞，其包含权利要求37的载体。
39. 组合物，其包含任一前述权利要求的抗体或抗原结合片段及药学上可接受的稀释 剂或载体。
40. 在受试者中治疗年龄相关性黄斑变性的方法，其包括向所述受试者施用有效量的 包含任一前述权利要求的抗体或抗原结合片段的组合物。
41. 权利要求40的方法，其中所述受试者是人。
42. 在受试者中抑制补体旁路途径的方法，其包括向所述受试者施用有效量的包含任 一前述权利要求的抗体或抗原结合片段的组合物。
43. 权利要求42的方法，其中所述受试者是人。
44. 抑制补体介导的细胞死亡的方法，其包括使细胞与包含任一前述权利要求的抗体 或抗原结合片段的组合物接触。
45. 在细胞中抑制C3b形成的方法，其包括使细胞与包含任一前述权利要求的抗体或 抗原结合片段的组合物接触。
46. 在细胞中抑制膜攻击复合体形成的方法，其包括使细胞与包含任一前述权利要求 的抗体或抗原结合片段的组合物接触。
47. 在细胞中抑制补体旁路途径的方法，其包括使细胞与包含任一前述权利要求的抗 体或抗原结合片段的组合物接触并且通过体外溶血测定、体外C3b沉积测定、或体外MAC沉 积测定来测定所述途径活性，其中途径活性的降低测定为溶血、C3b沉积和/或MAC沉积 10 %的降低。
48. 包含结合P因子的第一种抗体或其抗原结合片段和结合C5的第二种抗体或其抗原 结合片段的组合物，其中所述组合抑制补体旁路途径。
49. 权利要求48的组合物，其中所述组合抑制眼科炎症。
50. 权利要求48-49任一项的组合物，其中通过测定视网膜中的嗜中性粒细胞积累和/ 或巨噬细胞募集来确定所述眼科炎症。
51. 权利要求48-50任一项的组合，其中所述组合抑制视网膜中的嗜中性粒细胞积累。
52. 权利要求48-51任一项的组合，其中所述组合抑制视网膜中的巨噬细胞募集。
53. 权利要求48-52任一项的组合物，其中结合P因子的所述抗体结合包含SEQ ID NO:408的P因子的区域。
54. 权利要求48-52任一项的组合物，其中结合P因子的所述抗体结合包含SEQ ID NO:407的P因子的区域。
55. 权利要求48-54任一项的组合物，其中所述第一种抗体或其抗原结合片段是选自 表1的抗体并且所述第二种抗体或其抗原结合片段是选自表2的抗体或抗原结合片段。
56. 权利要求48-55任一项的组合物，其中所述第一种抗体或其抗原结合片段结合与 表1中所述的抗体相同的表位并且所述第二种抗体或其抗原结合片段结合与表2中所述的 抗体相同的表位。
57. 权利要求48-56任一项的组合物，其中所述第一种抗体或其抗原结合片段包含重 链CDR1、2、3和轻链CDR1、2、3,其选自： a) 如SEQ ID NOs: 1、2和3中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如SEQ ID N0s:4、5和6中分别阐明的轻链可变区IXDR1、IXDR2和IXDR3 ; b) 如SEQ ID NOs: 15、16和17中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如 SEQ ID NOs: 18、19和20中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; c) 如SEQ ID N0s:29、30和31中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如 SEQ ID N0s:32、33和34中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; d) 如SEQ ID N0s:43、44和45中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如 SEQ ID N0s:46、47和48中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; e) 如SEQ ID N0s:57、58和59中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如 SEQ ID N0s:60、61和62中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; f) 如SEQ ID N0s:71、72和73中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如 SEQ ID N0s:74、75和76中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; g) 如SEQ ID N0s:85、86和87中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和如 SEQ ID N0s:88、89和90中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; h) 如SEQ ID N0s:99、100和101中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID NOs: 102、103和104中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; i) 如SEQ ID N0s:113、114和115中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:116、117和118中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3; j) 如SEQ ID NOs: 127、128和129中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:130、131和132中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; k) 如SEQ ID N0s:141、142和143中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID NOs: 144、145和146中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; l) 如SEQ ID NOs: 155、156和157中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID NOs: 158、159和160中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; m) 如SEQ ID N0s:169、170和171中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID NOs: 172、173和174中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; η)如SEQ ID N0s:183、184和185中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID NOs: 186、187和188中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; 〇)如SEQ ID N0s:197、198和199中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:200、201和202中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; P)如SEQ ID N0s:211、212和213中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:214、215和216中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; q)如SEQ ID N0s:225、226和227中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:228、229和230中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; r) 如SEQ ID N0s:239、240和241中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID NOs:242、243和244中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; s) 如SEQ ID NOs:253、254和255中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID NOs:256、257和258中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ;和 t) 如SEQ ID NOs:267、268和269中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:270、271和272中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2,和LCDR3， 并且其中所述第二种抗体或其抗原结合片段包含重链⑶Rl、2、3和轻链⑶Rl、2、3,其 选自： a) 如SEQ ID N0s:410、411和412中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:413、414和415中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; b) 如SEQ ID NOs:426、427和428中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:429、430和431中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; c) 如SEQ ID NOs:442、443和444中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:445、446和447中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ; d) 如SEQ ID NOs:426、458和428中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID N0s:429、430和459中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3 ;和 e) 如SEQ ID N0s:470、471和472中分别阐明的重链可变区HCDR1、HCDR2和HCDR3,和 如SEQ ID NOs:473、474和475中分别阐明的轻链可变区LCDR1、LCDR2和LCDR3。
58. 权利要求48-57任一项的组合物，其中所述第一种抗体或其抗原结合片段包括这 样的重链可变区和轻链可变区，其具有分别与SEQ ID NOs:7和8;SEQ ID NOs:21和22;SEQ ID NOs :35 和 36; SEQ ID NOs :49 和 50; SEQ ID NOs :63 和 64; SEQ ID NOs :77 和 78; SEQ ID N0s:91 和 92 ;SEQ ID N0s:105 和 106 ;SEQ ID N0s:119 和 120 ;SEQ ID N0s:133 和 134 ; SEQ ID NOs:147和 148 ;SEQ ID NOs:161和 162 ;SEQ ID NOs:175 和 176 ;SEQ ID NOs:189 和190;SEQIDN0s:203 和 204;SEQIDN0s:217和218;SEQIDN0s:231和 232;SEQID NOs :245 和 246 ;SEQ ID NOs :259 和 260;或 SEQ ID NOs :273 和 274 具有至少 90% 同一性 的氨基酸序列；并且其中所述第二种抗体或其抗原结合片段包括这样的重链可变区和轻链 可变区，其具有分别与 SEQ ID N0s:416和 417;SEQ ID N0s:432和 433;SEQ ID N0s:448和 449 ;SEQ ID NOs :460和461;或SEQ ID NOs :476和477具有至少90%同一性的氨基酸序 列。
59. 权利要求48-58任一项的组合物，其中（a)所述第一种抗体或其抗原结合片段包含 这样的重链可变区，其包含 SEQ ID N0:7、21、35、49、63、77、91、105、119、133、147、161、175、 189、 203、217、231、245、259或273,并进一步包含轻链可变区，其中所述重链可变区和所述 轻链可变区组合形成对P因子的抗原结合位点，并且（b)所述第二种抗体或其抗原结合片 段包含这样的重链可变区，其包含SEQ ID N0:416、432、448、460或476,并进一步包含轻链 可变区，其中所述重链可变区和所述轻链可变区组合形成对C5的抗原结合位点。
60. 权利要求48-59任一项的组合物，其中所述第一种抗体或其抗原结合片段（a)包含 这样的轻链可变域,其包含 SEQ ID N0:8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176、 190、 204、218、232、246、260或274,并进一步包含重链可变域，其中所述轻链可变域和所述 重链可变域组合形成对P因子的抗原结合位点，并且（b)其中所述第二种抗体或其抗原结 合片段包含含有SEQ ID勵:417、433、449、461或477的轻链可变域，并进一步包含重链可 变域，其中所述轻链可变域和所述重链可变域组合形成对C5的抗原结合位点。
61. 权利要求59的组合物，其中所述第一种抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO: 8、 22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176、190、204、218、232、246、260 或 274 的轻链 可变区序列，并且其中所述第二种抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID N0:417、433、449、 461或477的轻链可变区序列。
62. 权利要求48-61任一项的组合物，其中（a)所述第一种抗体或其抗原结合片段包含 SEQ ID N0:9、23、37、51、65、79、93、107、121、135、149、163、177、191、205、219、233、247、261 或275的重链，并进一步包含轻链，其中所述重链和所述轻链组合形成对P因子的抗原结合 位点，并且（b)其中所述第二种抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID N0:418、434、450、462 或478的重链，并进一步包含轻链，其中所述重链和所述轻链组合形成对C5的抗原结合位 点。
63. 权利要求48-62任一项的组合物，其中（a)所述第一种抗体或其抗原结合片段包 含 SEQ ID N0:10、24、38、52、66、80、94、108、122、136、150、164、178、192、206、220、234、248、 262或276的轻链，并进一步包含重链，其中所述轻链和所述重链组合形成对P因子的抗原 结合位点，并且（b)其中所述第二种抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID N0:419、435、451、 463或479的轻链，并进一步包含重链，其中所述轻链和所述重链组合形成对C5的抗原结合 位点。
64. 权利要求62的组合物，其中所述第一种抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID N0:10、24、38、52、66、80、94、108、122、136、150、164、178、192、206、220、234、248、262 或 276 的轻链，并且其中所述第二种抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID N0:419、435、451、463或 479的轻链。
65. 权利要求48-64任一项的组合物，其中所述第一种抗体或其抗原结合片段包含这 样的重链，其具有与 SEQ ID N0:9、23、37、51、65、79、93、107、121、135、149、163、177、191、 205、 219、233、247、261或275具有至少90%序列同一性的氨基酸序列，并进一步包含这 样的轻链，其具有与 SEQ ID N0:10、24、38、52、66、80、94、108、122、136、150、164、178、192、 206、 220、234、248、262或276具有至少90%序列同一性的氨基酸序列，并且其中所述第 二种抗体或其抗原结合片段包含这样的重链，其具有与SEQ ID N0:418、434、450、462或 478具有至少90 %序列同一性的氨基酸序列，并进一步包含这样的轻链，其具有与SEQ ID NO :419、435、451、463或479具有至少90 %序列同一性的氨基酸序列。
66. 权利要求48-65任一项的组合物，其中所述第一种抗体或其抗原结合片段包含这 样的重链和轻链，其分别具有与SEQ ID N0:9和10、23和24、37和38、51和52、65和66、79 和 80、93 和 94、107 和 108、121 和 122、135 和 136、149 和 150、163 和 164、177 和 178、191 和 192、205 和 206、219 和 220、233 和 234、247 和 248、261 和 262 或 275 和 276 具有至少 90% 序列同一性的氨基酸序列；并且其中所述第二种抗体或其抗原结合片段包含这样的重链和 轻链，其分别具有与SEQ ID N0s:418和419、434和435 ;450和451 ;462和463 ;或478和 479具有至少90 %序列同一性的氨基酸序列。
67. 分离的核酸分子，其包含编码权利要求48-66任一项的第一种抗体或片段的核苷 酸序列。
68. 分离的核酸分子，其包含编码权利要求48-66任一项的第二种抗体或其抗原结合 片段的核苷酸序列。
69. 载体，其包含权利要求67或68的核酸分子。
70. 分离的宿主细胞，其包含权利要求69的载体。
71. 在受试者中治疗年龄相关性黄斑变性的方法，其包括向所述受试者施用有效量的 权利要求48-66任一项的组合物。
72. 权利要求71的方法，其中所述受试者是人。
73. 在受试者中抑制补体旁路途径的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要 求48-66任一项的组合物。
74. 权利要求73的方法，其中所述受试者是人。
75. 权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其用作药物。
76. 权利要求48的组合物，其用作药物。
77. 权利要求1-27任一项的抗体或其抗原结合片段，其用于治疗年龄相关性黄斑变 性。
78. 权利要求1-27任一项的抗体或其抗原结合片段，其用于抑制补体旁路途径。
79. 权利要求1-27任一项的抗体或其抗原结合片段，其用于抑制补体介导的细胞死 亡。
80. 权利要求1-27任一项的抗体或其抗原结合片段，其用于在细胞中抑制C3b的形成。
81. 权利要求1-27任一项的抗体或其抗原结合片段，其用于在细胞中抑制膜攻击复合 体的形成。
82. 权利要求48-66任一项的组合物，其用于治疗年龄相关性黄斑变性。
83. 权利要求48-66任一项的组合物，其用于在受试者中抑制补体旁路途径。
84. 在受试者中治疗年龄相关性黄斑变性的方法，其包括向所述受试者施用有效量的 权利要求48的组合物。
85. 权利要求84的方法，其中所述受试者是人。
86. 在受试者中抑制补体旁路途径的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要 求48的组合物。
87. 权利要求86的方法，其中所述受试者是人。
【文档编号】C07K16/18GK104114576SQ201280069461
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2012年12月17日 优先权日:2011年12月21日
【发明者】B·布拉尼迪, J·高希, U·杰格, L·约翰逊, Y-I·金, C·C·S·昆茨, M·罗古斯卡, I·斯普劳斯基, S-M·廖, M·斯特法尼达基斯 申请人:诺华股份有限公司