衍生自毒蜥外泌肽‑4的GLP‑1/胰高血糖素受体双重激动剂的制作方法

技术特征：

1.具有式(I)的肽化合物或其盐或溶剂合物：

H₂N-His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-Glu-Glu-Ala-X19-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Aib-X28-X29-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R¹ (I)

X2代表选自D-Ser和Ser的氨基酸残基，

X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，

X14代表具有官能化的-NH₂侧链基团氨基酸残基，其选自下组：Lys、Orn、Dab、或Dap，其中所述-NH₂侧链基团由-Z-C(O)-R⁵官能化，其中

Z代表所有立体异构形式的接头且

R⁵是包含多至50个碳原子和选自N和O的杂原子的模块，

X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，

X19代表选自Ala和Val的氨基酸残基，

X28代表选自Ala、Lys和Ser的氨基酸残基，

X29代表选自Thr、D-Ala和Gly的氨基酸残基，

R¹是NH₂或OH。

2.权利要求1的化合物或其盐或溶剂合物，其中R¹是NH₂。

3.权利要求1-2任一项的化合物，其中所述肽化合物与天然胰高血糖素相比对于胰高血糖素受体具有至少0.1％的相对活性。

4.权利要求1-3任一项的化合物，其中所述肽化合物与GLP-1(7-36)-酰胺相比对于GLP-1受体表现出至少0.1％的相对活性。

5.权利要求1-4任一项的化合物，其中

X14代表Lys，其中所述-NH₂侧链基团由-Z-C(O)-R⁵官能化，其中

Z代表选自γE、γE-γE、AEEAc-AEEAc-γE和AEEAc-AEEAc-AEEAc的基团，且

R⁵代表选自十五酰基(pentadecanyl)，十七酰基(heptadecanyl)或16-羧基-十六酰基(hexadecanyl)的基团。

6.权利要求1-5任一项的化合物，其中

X14代表Lys，其中所述-NH₂侧链基团由-Z-C(O)-R⁵官能化，其中

Z代表选自γE、γE-γE、AEEAc-AEEAc-γE和AEEAc-AEEAc-AEEAc的基团，且

R⁵代表选自十五酰基或十七酰基的基团。

7.权利要求1-6任一项的化合物或其盐或溶剂合物，其中

X2代表D-Ser，

X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，

X14代表Lys，其中所述-NH₂侧链基团由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-，

X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，

X19代表选自Ala和Val的氨基酸残基，

X28代表选自Ala、Lys和Ser的氨基酸残基，

X29代表选自Thr、D-Ala和Gly的氨基酸残基，

R¹代表NH₂。

8.权利要求1-7任一项的化合物或其盐或溶剂合物，其中

X2代表D-Ser，

X3代表His，

X14代表Lys，其中所述-NH₂侧链基团由(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，

X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，

X19代表Ala，

X28代表选自Ala和Lys的氨基酸残基，

X29代表选自D-Ala和Gly的氨基酸残基，

R¹代表NH₂。

9.权利要求1-7任一项的化合物或其盐或溶剂合物，其中

X2代表选自D-Ser和Ser的氨基酸残基，

X3代表Gln，

X14代表Lys，其中所述-NH₂侧链基团由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-

X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，

X19代表选自Ala和Val的氨基酸残基，

X28代表选自Ala、Lys和Ser的氨基酸残基，

X29代表选自Thr、D-Ala和Gly的氨基酸残基，

R¹代表NH₂。

10.权利要求1-7任一项的化合物或其盐或溶剂合物，其中

X2代表D-Ser，

X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，

X14代表Lys，其中所述-NH₂侧链基团由(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，

X15代表Glu，

X19代表选自Ala和Val的氨基酸残基，

X28代表选自Ala和Lys的氨基酸残基，

X29代表选自D-Ala和Gly的氨基酸残基，

R¹代表NH₂。

11.权利要求1-7任一项的化合物或其盐或溶剂合物，其中

X2代表选自D-Ser和Ser的氨基酸残基，

X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，

X14代表Lys，其中所述-NH₂侧链基团由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-，

X15代表Asp，

X19代表选自Ala和Val的氨基酸残基，

X28代表选自Ala、Lys和Ser的氨基酸残基，

X29代表选自Thr、D-Ala和Gly的氨基酸残基，

R¹代表NH₂。

12.权利要求1-7任一项的化合物或其盐或溶剂合物，其中

X2代表选自D-Ser和Ser的氨基酸残基，

X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，

X14代表Lys，其中所述-NH₂侧链基团由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-，

X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，

X19代表Ala，

X28代表选自Ala、Lys和Ser的氨基酸残基，

X29代表选自Thr、D-Ala和Gly的氨基酸残基，

R¹代表NH₂。

13.权利要求1-7任一项的化合物或其盐或溶剂合物，其中

X2代表D-Ser，

X3代表Gln，

X14代表Lys，其中所述-NH₂侧链基团由(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，

X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，

X19代表Val，

X28代表Ala，

X29代表Gly，

R¹代表NH₂。

14.权利要求1-7任一项的化合物或其盐或溶剂合物，其中

X2代表选自D-Ser和Ser的氨基酸残基，

X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，

X14代表Lys，其中所述-NH₂侧链基团由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-，

X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，

X19代表选自Ala和Val的氨基酸残基，

X28代表Ala，

X29代表选自D-Ala和Gly的氨基酸残基，

R¹代表NH₂。

15.权利要求1-7任一项的化合物或其盐或溶剂合物，其中

X2代表D-Ser，

X3代表Gln，

X14代表Lys，其中所述-NH₂侧链基团由(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基官能化，

X15代表Asp，

X19代表Ala，

X28代表Ser，

X29代表选自Thr和Gly的氨基酸残基，

R¹代表NH₂。

16.权利要求1-7任一项的化合物或其盐或溶剂合物，其中

X2代表D-Ser，

X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，

X14代表Lys，其中所述-NH₂侧链基团由(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，

X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，

X19代表Ala，

X28代表Lys，

X29代表选自D-Ala和Gly的氨基酸残基，

R¹代表NH₂。

17.权利要求1-7任一项的化合物或其盐或溶剂合物，其中

X2代表选自D-Ser和Ser的氨基酸残基，

X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，

X14代表Lys，其中所述-NH₂侧链基团由如下官能化：(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-，

X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，

X19代表选自Ala和Val的氨基酸残基，

X28代表选自Ala、Lys和Ser的氨基酸残基，

X29代表Gly，

R¹代表NH₂。

18.权利要求1-7任一项的化合物或其盐或溶剂合物，其中

X2代表D-Ser，

X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，

X14代表Lys，其中所述-NH₂侧链基团由(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，

X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，

X19代表Ala，

X28代表选自Ala和Lys的氨基酸残基，

X29代表D-Ala，

R¹代表NH₂。

19.权利要求1-7任一项的化合物或其盐或溶剂合物，其中

X2代表D-Ser，

X3代表Gln，

X14代表Lys，其中所述-NH₂侧链基团由(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，

X15代表Asp，

X19代表Ala，

X28代表选自Ala和Ser的氨基酸残基，

X29代表选自Gly和D-Ala的氨基酸残基，

R¹代表NH₂。

20.权利要求1-19任一项的化合物，其选自SEQ ID NO:6-27的化合物，及其盐或溶剂合物。

21.权利要求1-19任一项的化合物，其选自SEQ ID NO:6-22和24-27的化合物，及其盐或溶剂合物。

22.权利要求1-21任一项的化合物，其用于在医药中，特别是人医药中使用。

23.根据权利要求22使用的化合物，其作为活性剂连同至少一种药学上可接受的载剂存在于药物组合物中。

24.根据权利要求22或23使用的化合物，其与至少一种额外的治疗活性剂一起使用，其中所述额外的治疗活性剂选自如下系列：胰岛素和胰岛素衍生物、GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂、聚合物结合的GLP-1和GLP-1类似物、GLP1/胰高血糖素双重激动剂、GLP1/GIP双重激动剂、PYY3-36或其类似物、胰多肽或其类似物、胰高血糖素受体激动剂、GIP受体激动剂或拮抗剂、葛瑞林(ghrelin)拮抗剂或反向激动剂、Xenin及其类似物、DDP4抑制剂、SGLT2抑制剂、SGLT2/SGLT1双重抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类、PPAR双重激动剂、磺酰脲、氯茴苯酸类、α-葡糖苷酶抑制剂、胰淀素和胰淀素类似物、GPR119激动剂、GPR40激动剂、GPR120激动剂、GPR142激动剂、系统性或低吸收性TGR5激动剂、Cycloset、11-β-HSD抑制剂、葡糖激酶活化剂、DGAT抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α2-拮抗剂、CCR-2拮抗剂、葡萄糖转运蛋白-4调节剂、生长激素抑制素受体3激动剂、HMG-辅酶A-还原酶抑制剂、贝特类(Fibrates)、烟酸及其衍生物、烟酸受体1激动剂、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂、PPAR-δ激动剂、ACAT抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸结合物、IBAT抑制剂、MTP抑制剂、PCSK9调节剂、通过肝选择性甲状腺激素受体β激动剂的LDL受体上调剂、升HDL化合物、脂质代谢调节剂、PLA2抑制剂、ApoA-I增强剂、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇合成抑制剂、ω-3脂肪酸及其衍生物、用于治疗肥胖症的活性物质如西布曲明(Sibutramine)、特索芬辛(Tesofensine)、奥利司他(Orlistat)、CB-1受体拮抗剂、MCH-1拮抗剂、MC4受体激动剂和部分激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂、NPY4激动剂、β-3激动剂、瘦素或瘦素模拟物、5HT2c受体激动剂、或安非他酮(bupropione)/纳曲酮(CONTRAVE)、安非他酮/唑尼沙胺(EMPATIC)、安非他酮/芬特明(phentermine)或普兰林肽/美曲普汀、QNEXA(芬特明+托吡酯)的组合、脂肪酶抑制剂、血管生成抑制剂、H3拮抗剂、AgRP抑制剂、三重单胺摄取抑制剂(去甲肾上腺素和乙酰胆碱)、MetAP2抑制剂、钙通道阻断剂地尔硫鼻制剂、抗成纤维细胞生长因子受体4产生的反义物(antisense)、靶向肽-1的抑制素(prohibitin)、用于影响高血压、慢性心力衰竭或动脉粥样硬化的药物如血管紧张素II受体拮抗剂、ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、钙拮抗剂、中枢作用的高压药、α-2肾上腺素能受体拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、凝血细胞聚集抑制剂。

25.根据权利要求22-24任一项使用的化合物，其用于治疗葡萄糖不耐受、胰岛素抗性、前驱糖尿病、空腹葡萄糖升高、高血糖症、2型糖尿病、高血压、血脂异常、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、中风或这些单个疾病组分的任何组合。

26.根据权利要求22-24任一项使用的化合物，其用于控制食欲、进食和卡路里摄入、增加能量消耗、防止增重、促进减重、减少多余体重以及整体治疗肥胖症，包括病态性肥胖症。

27.根据权利要求22-26任一项使用的化合物，其用于治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、肥胖症。

28.根据权利要求22-27任一项使用的化合物，其用于同时治疗糖尿病和肥胖症。

29.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1-21任一项所述的化合物或它们任何的生理学上可接受的盐或溶剂合物。